專利名稱：治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，特別是一種純中藥制作而成的治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑。
背景技術(shù)：
類風濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性、炎性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，在自身免疫性結(jié)締組織病中患病率居首位。本病致殘率高，臨床主要表現(xiàn)為對稱性、進行性的多關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續(xù)、反復發(fā)作過程。病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，最終導致骨侵蝕和關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。目前現(xiàn)代醫(yī)學對該病的病因病機研究尚不清楚，治療上以非甾體抗炎藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等為主，但這些藥物副作用大，患者多難以堅持治療。中醫(yī)從整體出發(fā)，辨證施治，在阻止病變發(fā)展，提高生存質(zhì)量方面取得一定成效。但從近年臨床文獻來看，對本病的認識，多偏重于風寒濕瘀，對活動期濕熱毒瘀的病機認識不足，治療效果不甚理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑。主要功效為清熱解毒利濕消腫化瘀。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑，其特征在于是由下述重量配比的組份制作而成青風藤15-30、紅藤10-15、金銀花15-20、赤芍15-20、白芍15-30、秦艽10-15、土茯苓20-30、薏苡仁20-30、威靈仙10-15、干姜6-10和畢澄茄6-10。
本發(fā)明采用上述配方后，具有如下臨床效果1.有效治療類風濕關(guān)節(jié)炎，臨床治愈率為6.06％，顯效率為36.36％，有效率為51.52％。臨床總有效率93.94％。
2.能有效地改善關(guān)節(jié)癥狀，達到止痛消腫的目的，進而改善關(guān)節(jié)功能，有效地改善患者免疫功能。
3.純中藥制劑，服用方便，無毒副作用。
類風濕關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病。其發(fā)生與病原體感染所引起的自身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究證明清熱解毒藥物有抑制病原微生物作用，對多種細菌、病毒、真菌等病原微生物具有抑制或殺滅作用，且能對抗內(nèi)毒素，對內(nèi)毒素致宿主的過敏反應具有保護作用。另外，清熱解毒藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)節(jié)細胞免疫、抑制亢進的體液免疫，從而起到阻遏活動期類風濕關(guān)節(jié)炎免疫病理變化的作用。
類風濕關(guān)節(jié)炎的病理特征早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的炎癥反應，隨之出現(xiàn)血管增殖并侵蝕軟骨形成肉芽組織，最后導致關(guān)節(jié)腔狹窄、畸形。清熱利濕藥物可抑制炎癥的滲出、壞死，對慢性肉芽腫增生也有效，有利于減少纖維粘連，從而起到抑制軟骨破壞、纖維化的作用。
本發(fā)明中1、金銀花，味甘性寒，能清熱解毒，疏風清熱。《本草正義》中載“善于化毒，故治癰疽、腫毒、瘡癬、楊梅、風濕諸毒，誠為要藥?！奔瓤尚古K腑之蘊熱毒邪，又可清解經(jīng)絡之郁熱，最適用于熱痹。
2、青風藤，《中藥大辭典》記載“青風藤性味苦、平。功能祛風濕，利小便。治風濕痹痛，鶴膝風，水腫，腳氣。”金銀花與青風藤配伍，金銀花得青風藤加強了通經(jīng)達絡、除熱痹疼痛的作用；青風藤得金銀花加強了清熱解毒、透達風熱之功效。
3、紅藤別名大活血、血藤、大血藤等。具有清熱解毒、活血化瘀、祛風濕等功能，紅藤入血分走經(jīng)絡，既能行氣活血，又能泄?jié)窠舛?，不失為治療風濕痹證之良藥。
上述三藥共為君藥。
4、赤芍、白芍，均具有味酸苦、性涼，入肝脾經(jīng)的特點。白芍養(yǎng)血柔肝，柔筋斂陰止痛；赤芍能行瘀止痛，涼血消腫，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》認為其“專入肝家血分”，散血活血，對陰虛血熱兼瘀熱者效佳。
4、土茯苓，甘淡平，長于解毒除濕利關(guān)節(jié)，以“利濕祛熱，能入絡，搜剔濕熱之蘊毒”為特點，且可健脾胃、強筋骨、祛風濕、利關(guān)節(jié)。
5、薏苡仁，甘淡而涼，主治筋急拘攣、不可屈伸之風濕痹，對于陰虛兼有濕熱之痹證，用之甚為適合，而不致?lián)p耗真陰之氣。
土茯苓、薏苡仁二藥均具健脾胃之功效，脾胃健則氣血旺，以榮四肢，脾氣健運，則濕無所生。故二藥在此方中應用，兼有扶正治本之意。
6、秦艽，苦辛平，祛風除濕，和血舒筋，通絡止痛，為治風濕痹痛、筋脈拘攣、筋骨不利之常用之品，且長于養(yǎng)血，故能退熱舒筋；其質(zhì)偏潤而不燥，稱為“風中之潤劑”。
秦艽、薏苡仁合用，對濕熱兼證有良好的治療作用。
土茯苓苦寒清熱之品，具有清熱燥濕作用，但清熱藥物畢竟為苦寒、甘寒之品，有寒涼敗胃之弊。易傷陽敗胃，配伍干姜、畢澄茄一可制約寒涼藥物之偏性，達到祛邪不傷正的目的。二可消減藥物的毒性。三可顧護胃氣。二者為佐藥。
7、威靈仙，辛咸溫，祛風除濕，通絡止痛，辛散善走，通達經(jīng)絡?！端幤坊x》言“其性猛急、善走不守，宣通十二經(jīng)絡”，引諸藥達于全身經(jīng)絡關(guān)節(jié)，發(fā)揮藥力，為使藥。
本發(fā)明的治療機理藥理學資料表明金銀花具有抗炎作用，其水煎液對小鼠耳殼二甲苯致腫脹及大鼠蛋清性足跖腫脹均有明顯抑制作用。另外還能明顯提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬巨紅細胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，并顯著提高血清凝集毒物的抗體積數(shù)水平，從而證明其臨床做為清熱解毒劑治療感染性疾病主要是通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能而實現(xiàn)的。紅藤含三萜皂甙、葡萄糖苷，三萜皂甙展現(xiàn)出溶血和抗病毒活性，葡萄糖苷能顯著抑制羊精囊中前列腺素合成酶，表明其有抗炎作用。
青藤堿是青風藤的主要有效成分，藥理研究表明，其不但具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，且具有免疫調(diào)節(jié)功能，抑制類風濕關(guān)節(jié)炎患者全身及關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)的異常免疫反應和抑制關(guān)節(jié)內(nèi)肉芽增生，為治療類風濕關(guān)節(jié)炎的有效良藥。
實驗研究表明白芍能明顯降低小鼠毛細血管通透性，減少炎性滲出。白芍煎劑對多種常見致病菌均有不同程度的抑制作用.藥理實驗證實，白芍醇提取物對大鼠蛋清性、甲醛性急性炎癥水腫及棉球肉芽腫慢性炎癥模型均有顯著抑制作用。白芍的主要成分芍藥甙，對角叉菜膠、右旋糖酐及愛蘭苔膠引起的大白鼠足腫脹有顯著抑制作用。
土茯苓對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌等細菌有一定抑制作用。研究表明土茯苓能明顯地抑制二甲苯所致的耳殼及蛋清所致的小鼠足炎癥反應。土茯苓中落新婦甙能明顯提高小鼠的熱板痛閾值，對冰乙酸引起的內(nèi)臟軀體疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。它還可選擇性地抑制細胞免疫反應。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細說明。
實施例1。取青風藤30g、紅藤15g、金銀花20g、赤芍20g、白芍30g、秦艽10g、土茯苓20g、薏苡仁30g、威靈仙10g、干姜6g和畢澄茄10g，水煎服用，每日一劑，2個月為一療程?？捎行е委燁愶L濕關(guān)節(jié)炎。
實施例2。取青風藤15g、紅藤10g、金銀花15g、赤芍15g、白芍15g、秦艽10g、土茯苓30g、薏苡仁20g、威靈仙15g、干姜10g和畢澄茄6g，水煎服用，每日一劑，2個月為一療程。可有效治療類風濕關(guān)節(jié)炎。
臨床試驗為驗證本發(fā)明的治療效果，于2002-2005年在山東省聊城市人民醫(yī)院對本發(fā)明進行了如下臨床試驗1.資料和方法1.1診斷標準1.1.1西醫(yī)診斷標準參照1987年美國風濕病學會(the American RheurnatologyAssociation，ARA)修訂的診斷標準①晨僵至少1小時(＞6周)；②3個或3個以上關(guān)節(jié)腫(＞6周)；③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指尖關(guān)節(jié)腫(＞6周)；④對稱性關(guān)節(jié)炎(＞6周)；⑤皮下結(jié)節(jié)；⑥手X線改變；⑦類風濕因子陽性(滴度＞1∶32)。有上述七項中四項者即可確診為類風濕關(guān)節(jié)炎。
1.1.2中醫(yī)診斷標準參照1999年國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》。
①初起多以小關(guān)節(jié)呈對稱性疼痛腫脹，多發(fā)于指關(guān)節(jié)或背脊，晨僵，活動不利。
②起病緩慢，反復遷延不愈，逐漸形體消瘦。常因感受風寒濕邪而反復發(fā)作。
③病久受累關(guān)節(jié)呈梭形腫脹，壓痛拒按，活動時疼痛。后期關(guān)節(jié)變形僵直，表面光滑，周圍肌肉萎縮。少數(shù)病例有皮下結(jié)節(jié)。
④類風濕因子陽性，發(fā)作期血沉可增快。X線攝片可見骨質(zhì)疏松改變，或關(guān)節(jié)骨面侵蝕呈半脫位或脫位，以及骨性強直，關(guān)節(jié)面融合。
1.1.3.中醫(yī)證候診斷標準參照1999年國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》，具備下屬條件者可辨證為風濕熱郁證(多見于急性發(fā)作期)關(guān)節(jié)紅腫疼痛如燎，晨僵，活動受限。兼有惡風發(fā)熱，有汗不解，心煩口渴，便于尿赤。舌紅，苔黃或燥，脈滑數(shù)。
1.1.4納入標準1、符合上述中、西醫(yī)疾病診斷和中醫(yī)證候診斷標準的關(guān)節(jié)炎進展為I、II、III期的類風濕關(guān)節(jié)炎患者。2、年齡在18～70歲。
1.1.5病例排除標準①不符合上述納入標準者。
②晚期患者，關(guān)節(jié)嚴重畸形，關(guān)節(jié)功能IV級，X線分期在IV期者。
③重疊其他風濕病如系統(tǒng)紅斑狼瘡、干燥綜合癥、嚴重的膝骨關(guān)節(jié)炎等者。
④合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病者。
⑤妊娠或哺乳期婦女、未成年兒童及精神病患者。
⑥合并有心血管、肝、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病及精神病患者。
1.2一般資料53例類風濕關(guān)節(jié)炎病例均來自山東省聊城市人民醫(yī)院。其中男14例，女39例；年齡18～68歲，平均42.4歲；病程45天至21年，平均4.7年。將53例患者隨機分為治療組(33例)和對照組(20例)，其年齡、性別、病情等無顯著差異(P＞0.05)。具有可比性。
方法治療組33例，給予本藥物。每日一劑，早晚分付，2個月為1療程，部分病例觀察2～3個療程。對照組給予甲氨喋呤7.5mg，每周服用一次，雙氯芬酸鈉50mg，每日兩次口服。
1.3觀察項目1.3.1安全性觀測項目(1)一般檢測項目心率、血壓、呼吸、、脈搏。(2)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)。(3)心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN，Cr)。
1.3.2療效性觀察項目(1)關(guān)節(jié)癥狀及體征包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、畸形等。(2)全身癥狀及體征。(3)舌象、脈象。(4)實驗室檢查項目①相關(guān)生化檢查包括ESR，RF，CRP。②相關(guān)免疫檢查包括IgA，IgG，IgM。
1.3.3.主要療效指標分級與評分(1)關(guān)節(jié)壓痛分4級。
0＝無壓痛1＝輕度壓痛，重壓時有壓痛，被動活動不受限2＝中度壓痛，重壓時有壓痛，被動活動輕度受限3＝重度壓痛，重壓時有壓痛，且退縮逃避，被動活動嚴重受限(2)關(guān)節(jié)腫脹分3級。
0＝無腫脹1＝軟組織腫脹2＝在1級基礎(chǔ)上伴關(guān)節(jié)積液(3)晨僵按分鐘衡量。
(4)雙手平均握力用血壓計測量(前臂懸空不能支托)，按mmHg衡量，先將袖帶卷后充氣至20mmHg，讀數(shù)時再減去之，每手測量2-3次，取最高次的值，雙手測得值相加除2。
(5)20米步行時間步行20米的最大速度(最少時間)，以秒計算。
(6)關(guān)節(jié)功能分級I級為功能狀態(tài)完好，日?；顒硬皇芟拗?；II級為能從事正?；顒?，但有一個或多個關(guān)節(jié)活動受限或不適；III級為關(guān)節(jié)有明顯的活動受限，只能勝任一小部分或完全不能勝任一般職業(yè)性任務，或不能很好的照料自己IV級為大部分或完全喪失活動能力，患者被迫臥床或只能坐在輪椅上很少或不能自理生活。
1.4療效評定標準參照中藥新藥治療痹病的臨床研究指導原則1.4.1疾病療效①臨床治愈癥狀全部消除，功能活動恢復正常，主要理化檢查指標正常；②顯效全部癥狀消除或主要癥狀消除，關(guān)節(jié)功能基本恢復，能參加正常工作和勞動，理化檢查指標基本正常；③有效主要癥狀基本消除，主要關(guān)節(jié)功能基本恢復或有明顯進步，生活由不能自理轉(zhuǎn)為能自理，或者失去工作和勞動能力轉(zhuǎn)為勞動和工作能力有所恢復，主要理化檢查指標有所改善；④無效和治療前相比，各方面均無進步。
1.4.2中醫(yī)證候療效判定標準臨床痊愈中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95％。
顯效中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少＞70％。
有效中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少＞30％。
無效中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30％。
注計算公式(尼莫地平法)有效率＝(治療前分值-治療后分值)/治療前分值×100％3.統(tǒng)計學處理計量資料以x±S表示，計量資料均數(shù)比較采用t檢驗計數(shù)資料及率的比較采用X2檢驗，等級資料(臨床療效)的比較采用秩和檢驗，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。
2.治療結(jié)果2.1對類風濕關(guān)節(jié)炎主要癥狀與體征的療效比較及分析治療組患者臨床癥狀及體征治療前后比較有明顯改善(P＜0.01)；對照組各項臨床指標治療后也有明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.01)。但兩組比較，治療組的好轉(zhuǎn)程度比對照組明顯(P＜0.05)。
表1主要癥狀體征的分析(x±s)

治療組治療前后有顯著差異(P＜0.01)，對照組治療前后有差異(P＜0.05)。
治療后治療組各項指標明顯改善，顯著優(yōu)于對照組。
表2單項癥狀體征療效分析

從表1、表2可以看出，治療組與對照組各項比較，P＜0.05，有顯著差異，說明中藥配方能夠明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、縮短晨僵時間，從而改善關(guān)節(jié)整體功能，其療效優(yōu)于甲氨喋呤、雙氯芬酸鈉聯(lián)合用藥。
2.2對實驗室檢查指標的療效分析治療組患者治療后，ESR、免疫球蛋白、類風濕因子滴度等均獲改善，與治療前相比有顯著差異(P＜0.01)。對照組除IgM外(P＞0.05)，對其它指標也有改善作用(P＜0.05)，但療效不如治療組(P＜0.01)。結(jié)果見表3。
表3治療前后主要理化指標比較(x±s)

2.3類風濕關(guān)節(jié)炎的療效分析表4總療效分析

治療組與對照組總療效對比較，經(jīng)Ridit分析，治療組總有效率93.94％，對照組總有效65％，治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。
2.4安全指標監(jiān)測治療組33例患者心率、血壓、呼吸、脈搏、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能均正常。
臨床試驗研究表明，本發(fā)明對于類風濕關(guān)節(jié)炎的主要癥狀、體征、理化檢查指標均有明顯的改善作用，能夠有效地改善關(guān)節(jié)功能，顯著抑制亢進的體液免疫，消除免疫性炎癥反應。從而達到治療類風濕關(guān)節(jié)炎的目的。
以下為本發(fā)明藥物的使用相關(guān)病例。
例1.朱某某，女，56歲，因四肢多關(guān)節(jié)腫痛6個月，于2004年4月21日來聊城市人民醫(yī)院治療。癥見雙肩關(guān)節(jié)、部分指間關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，痛處有灼熱感，雙手握固困難，下蹲、行走困難。納食少，胃脘痞滿，二便正常。舌質(zhì)紅，苔黃厚膩，脈弦數(shù)。查體雙手食指、中指指間關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)腫脹、壓痛3級，腫脹2級，皮溫高。左膝關(guān)節(jié)活動受限，浮髕征(+)。雙手握力12KPa/Hg，關(guān)節(jié)功能分級II級。20米步行時間29秒?；灱皺z查血沉104mm/h，類風濕因子567IU/ml。免疫球蛋白檢查示IgG2456mg/dl，IgA 352mg/dl，IgM97mg/dl。中醫(yī)診斷痹證(濕熱阻絡型)。西醫(yī)診斷類風濕關(guān)節(jié)炎。治療給予本發(fā)明湯劑，每日一劑口服。治療觀察三個療程?；颊哧P(guān)節(jié)腫痛消失，肢體活動自如，納食正常。舌質(zhì)紅，苔薄白，脈沉細。查血沉12mm/h，類風濕因子26IU/ml。IgG1294mg/dl，IgA214mg/dl，IgM87mg/dl，血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均正常。查體雙手關(guān)節(jié)壓痛0級，腫脹0級，雙手握力17KPa/Hg，20米步行時間為16秒，關(guān)節(jié)功能分級I級。隨訪一年無復發(fā)。
例2.王某某，女。17歲。因周身關(guān)節(jié)腫痛間作3年，近1月加重，于2003年4月4日就診。患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)雙踝、肩、腕關(guān)節(jié)疼痛，遂于當?shù)蒯t(yī)院就診，查ESR53mm/h、RF陽性，被診斷為RA，曾口服強的松10mg及止痛藥，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，后自行停藥，未繼續(xù)治療。1個月前因勞累，關(guān)節(jié)腫痛加重，遂于我院門診就診，就診時患者雙腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)和雙膝關(guān)節(jié)腫脹伴壓痛，關(guān)節(jié)皮溫觸之有熱感，關(guān)節(jié)活動受限，晨僵約2小時，腰酸，納呆，寐欠安，口干，二便調(diào)，舌質(zhì)暗紅，舌體胖大，苔黃膩，脈滑數(shù)。理化檢查示RF276Iu/ml，ESR40mm/h，IgG2100mg/dl，IgA420mg/dl，IgM250mg/dl。血尿常規(guī)及肝腎功能無異常。查體雙手關(guān)節(jié)壓痛2級，腫脹2級，雙手握力12KPa/Hg，關(guān)節(jié)功能分級II級。中醫(yī)診斷痹證(濕熱阻絡型)。西醫(yī)診斷類風濕關(guān)節(jié)炎。給予本發(fā)明湯劑，每日一劑口服。3個療程后就診關(guān)節(jié)腫痛癥狀較前好轉(zhuǎn)，晨僵約20分鐘，服藥后無其它不適反應，納可，寐安，二便調(diào)，舌質(zhì)暗紅，舌體胖大，苔白，脈弦。實驗室檢查RF 20Iu/ml、ESR10mm/h，IgG1750mg/dl，IgA360mg/dl，IgM255mg/dl，血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均正常。查體雙手關(guān)節(jié)壓痛0級，腫脹0級，雙手握力18KPa/Hg，關(guān)節(jié)功能分級I級。隨訪二年無復發(fā)。
權(quán)利要求
1.治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑，其特征在于是由下述重量配比的組份制作而成青風藤15-30、紅藤10-15、金銀花15-20、赤芍15-20、白芍15-30、秦艽10-15、土茯苓20-30、薏苡仁20-30、威靈仙10-15、干姜6-10和畢澄茄6-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑，其特征在于上述組份的重量配比為青風藤30、紅藤15、金銀花20、赤芍20、白芍30、秦艽10、土茯苓20、薏苡仁30、威靈仙10、干姜6和畢澄茄10。
全文摘要
本發(fā)明為治療類風濕關(guān)節(jié)炎的中藥制劑，主要由青風藤，紅藤，金銀花，赤芍，白芍，秦艽，土茯苓，薏苡仁，威靈仙，干姜和畢澄茄多味中藥按一定重量配比組合而成，為清熱解毒類藥物，療效高。治愈率為6.06％，顯效率為36.36％，有效率為51.52％，臨床總有效率93.94％。能有效地改善關(guān)節(jié)癥狀，達到止痛消腫的目的，進而改善關(guān)節(jié)功能。本品為純中藥制劑，服用方便，無毒副作用。
文檔編號A61P29/00GK1824262SQ20051010461
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月24日
發(fā)明者周婭, 張梅紅, 樊敏華, 董風仙 申請人:周婭, 張梅紅, 樊敏華, 董風仙