專利名稱：含有維生素e煙酸酯的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有維生素E煙酸酯的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前維生素E煙酸酯制劑產(chǎn)品多為普通制劑，普通制劑進入胃腸道后迅速吸收起效，藥物療效持續(xù)時間短，且制劑均為一日多次，患者依從性差，因此開發(fā)藥效持續(xù)時間較長，制成每日一次(24小時制劑)或兩次(12小時制劑)服用的緩釋制劑具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了含有維生素E煙酸酯的緩釋制劑，其以片劑、膠囊劑、微丸片或微丸膠囊的形式存在。
本發(fā)明提供了制備維生素E煙酸酯緩釋制劑的方法，即提供了片劑、膠囊劑、微丸片或微丸膠囊的制備方法。
本發(fā)明所述的維生素E煙酸酯，又名煙酸維E酯，英文名稱Vitamin E Nicotinate，或者α-Tocopheryl Nicotinate；化學(xué)名稱為d1-2，5，7，8-四甲基-2(4、8、12-三甲基-十三烷基)色滿醇-6-煙酸酯，英文為d1-2、5、7、8-Tetramethyl-2-(4、8、12(-trimethyltridecyl)chromanol-6-hicotinate。分子式C35H53NO3，分子量為535.81；化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下圖，本品購買于公司，符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
本發(fā)明提供的含有維生素E煙酸酯的緩釋片劑由維生素E煙酸酯、緩釋材料及藥用輔料組成，其中緩釋材料占總重量的2～75％，緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種。其制備方法可以采用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適量緩釋材料，混勻，制成顆粒壓片或粉末直接壓片成為緩釋片劑；也可以采用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適當(dāng)藥用輔料制成素片，將緩釋材料制成包衣液，包于素片外制成緩釋包衣片劑，每片含有大約加50～300mg的維生素E煙酸酯。
本發(fā)明提供的維生素E煙酸酯緩釋膠囊由維生素E煙酸酯、緩釋材料及藥用輔料組成，其中緩釋材料占總重量的2～75％，緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕桐蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種。制備方法可以采用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適量緩釋材料，混勻，制成顆粒添裝硬膠囊制成緩釋膠囊，或緩釋顆粒與普通顆粒以不同比例混和添裝硬膠囊制成緩釋膠囊。也可以采用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適當(dāng)藥用輔料制成含藥顆粒，將緩釋材料制成包衣液，噴到上述含藥顆粒形成均勻膜層，制成包衣顆粒。將包衣顆粒直接添裝硬膠囊制成緩釋膠囊，或?qū)⒑庮w粒與包衣顆粒以不同比例混和添裝硬膠囊制成緩釋膠囊，每粒膠囊含有大約加50～300mg的維生素E煙酸酯。
微丸片是采用微丸壓片方法制備而成，其具體制備方法為將維生素E煙酸酯用微丸制備方法制備成含藥微丸或包衣微丸。含藥微丸按照普通制片方法制成素片后，包緩釋衣膜制成微丸片劑。包衣微丸可以采用普通制片方法制成微丸片劑。也可以將含藥微丸和包衣微丸以不同比例混和均勻按照普通壓片方法制成微丸片。其含有大約其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。微丸膠囊是采用微丸直接裝入硬膠囊中制備而成，其具體制備方法為將維生素E煙酸酯用微丸制備方法制備成含藥微丸或包衣微丸。包衣微丸可以直接添裝硬膠囊制成微丸膠囊，也可以以一定比例與含藥微丸混和均勻添裝硬膠囊制成微丸膠囊。其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。本發(fā)明提供的微丸片或微丸膠囊中含藥微丸含有維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑和緩釋材料，其中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、親水性纖維素醚(如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素)、尤特奇(Eudragit)L、尤特奇(Eudragit)S、尤特奇(Eudragit)L100～55、尤特奇(Eudragit)RL、尤特奇(Eudragit)RS、鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯、鄰苯二甲酸乙酯、羥丙基甲基纖維素酯中的一種或幾種；溶劑選自水、低級醇(如乙醇或異丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一種或幾種。緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種，其制備方法為將維生素E煙酸酯溶解在溶劑中，并加入粘合劑制成藥物溶液。然后將藥物溶液噴在空白丸心上，制成0.1～1.5mm的含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時，過18～24目篩，所得含藥微丸備用。
本發(fā)明提供的微丸片或微丸膠囊中含藥微丸含有維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料、致孔劑和增塑劑，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)，致孔劑占微丸總重的0.1～2％，增塑劑占微丸總重的0.05～1.5％。致孔劑選自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化鈉中的一種或幾種；固體粉末化材料選自硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、沉降碳酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂、微粉硅膠、乳糖、糖粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、PEG12000、PEG6000、PEG20000、環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、乙基環(huán)糊精支鏈環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精，雌二醇葡萄糖基中的一種或幾種；緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一種或幾種。
其制備方法為首先，將維生素E煙酸酯制備成含藥微丸；然后，將緩釋材料、致孔劑、增塑劑及藥物輔料制成包衣液，均勻地包在含藥微丸上，制成包衣微丸。
微丸片或微丸膠囊中所使用包衣微丸可以含有維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料、致孔劑、增塑劑及其它藥用輔料，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)，致孔劑占微丸總重的0.1～2％，增塑劑占微丸總重的0.05～1.5％。致孔劑選自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化鈉中的一種或幾種；固體粉末化材料選自硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、沉降碳酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂、微粉硅膠、乳糖、糖粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、PEG12000、PEG6000、PEG20000；環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、乙基環(huán)糊精支鏈環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精，雌二醇葡萄糖基之一或其組合；緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙醋、蓖麻油、油酸中的一種或幾種。其制備方法為首先將維生素E煙酸酯制備成含藥微丸，然后將緩釋材料、致孔劑、增塑劑及藥物輔料制成包衣液，均勻地包在含藥微丸上，制成包衣微丸。
微丸片或微丸膠囊中所使用包衣微丸也可以含有維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑、緩釋材料、致孔劑、增塑劑及其它藥用輔料，其中致孔劑占微丸總重的0.1～2％，增塑劑占微丸總重的0.05～1.5％。致孔劑選自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化鈉中的一種或幾種；緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一種或幾種；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、親水性纖維素醚(如羥丙基甲基纖維素)、尤特奇(Eudragit)L、尤特奇(Eudragit)S、尤特奇(Eudragit)L100～55、尤特奇(Eudragit)RL、尤特奇(Eudragit)RS、鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯、鄰苯二甲酸乙酯、羥丙基甲基纖維素酯中的一種或幾種；溶劑選自水、低級醇(如乙醇或異丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一種或幾種。其制備方法為首先將維生素E煙酸酯制備成含藥微丸，然后將緩釋材料、致孔劑、增塑劑及藥物輔料制成包衣液，均勻地包在含藥微丸上，制成包衣微丸。
以上各種緩釋制劑均可有效減緩維生素E煙酸酯在在胃腸道中的釋放，其維生素E煙酸酯普通制劑45分鐘內(nèi)完全崩解，溶出達(dá)到75％以上，本發(fā)明提供的維生素E煙酸酯緩釋制劑可以達(dá)到2小時的釋放為不多于15％，12小時的累計釋放量不少于為70％，16小時的累計釋放量不少于80％，或12小時的累計釋放量達(dá)到75％以上。因此本發(fā)明提供的維生素E煙酸酯緩釋制劑可以延緩藥物的釋放，保持藥物在體內(nèi)持續(xù)有效。


圖1為輔料的紫外圖譜，其表明輔料對紫外測定無干擾。
圖2為實施例1緩釋片劑在比格犬上于各時間點的血藥濃藥，對照藥為普通維生素E煙酸酯膠囊。
具體實施例方式實施例1制備緩釋片劑
將維生素E煙酸酯100g與微粉硅膠100g混和，加入100g羥丙基甲基纖維素混勻，加入75％的乙醇溶液作粘合劑，制成20目顆粒，40℃烘箱干燥。整粒，加入適量硬脂酸鎂壓片制成200mg/片的緩釋片劑。
實施例2制備緩釋片劑將維生素E煙酸酯100g與淀粉以1∶1的比例混和，將80g羧甲基纖維素鈉與上述混合物混和均勻，加入適量硬脂酸鎂，粉末直接壓片，制成300mg/片的緩釋片劑。
實施例3制備緩釋片劑將維生素E煙酸酯150g與50g輕質(zhì)氧化鎂混和，加入淀粉50g，乳糖50g，1％ PVPK30的水溶液作粘合劑，制成顆粒壓成300mg/片的素片。以30％的尤特奇(Eudragit)RL30D包衣，制成包衣片劑。
實施例4制備緩釋片劑將維生素E煙酸酯100mg與預(yù)膠化淀粉100g混和，加入乳糖100g，適量的硬脂酸鎂粉末直接壓片，制成300mg/片的素片。以30％的尤特奇(Eudragit)RL30D包衣，制成包衣片劑。
實施例5制備普通緩釋膠囊將維生素E煙酸酯100g與淀粉以1∶1的比例混和，將100g羥丙基甲基纖維素與上述混合物混和均勻，75％乙醇作粘合劑制成20目顆粒，40℃烘箱干燥。整粒，添裝硬膠囊，制成250mg/粒的緩釋膠囊。
實施例6制備普通緩釋膠囊將維生素E煙酸酯100g與50g輕質(zhì)氧化鎂混和，加入淀粉50g，乳糖50g，0.5％的HPMC水溶液作粘合劑制成含藥顆粒。將維生素E煙酸酯100g與淀粉80g混和，將70g羥丙基甲基纖維素與上述混合物混和均勻制成緩釋顆粒。將包衣顆粒與含藥顆粒以3∶1的比例混和，添裝硬膠囊，制成緩釋膠囊。
實施例7制備普通緩釋膠囊將維生素E煙酸酯100g與100g糊精混和，加入淀粉50g，乳糖50g，加入2％的PVPK30作粘合劑制成含藥顆粒。將HPMC制成包衣液，以轉(zhuǎn)鍋包衣法或沸騰包衣法制成緩釋包衣顆粒。將上述包衣顆粒直接添裝硬膠囊制成緩釋膠囊。將包衣顆粒與含藥顆粒以一定比例混和添裝膠囊制成緩釋膠囊。
實施例8微丸片或微丸膠囊的制備1.含藥微丸的制備A.將淀粉與糖粉以1∶1的比混和均勻后加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上制成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯120g與80g微粉硅膠混合均勻成固體粉末再與220g乳糖混和均勻，由包衣造粒機的加料斗加入，并以50％糖漿作為粘合劑，運轉(zhuǎn)機器，使藥物粉末均勻黏附在空白丸心表面，直至藥粉加入完畢。取出含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時，過18～24目篩，所得含藥微丸備用。
B.將淀粉與糖粉以1∶1的比例混和均勻后加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上制成40～60目的顆粒作為空白丸心。將60g維生素E煙酸酯與120g的β-環(huán)糊精研磨制成活性藥物粉末?；钚运幬锓勰┰倥c110g乳糖和50g微晶纖維素混合均勻，由包衣造粒機的加料斗加入，并以3％的HPMC水溶液作為粘合劑，運轉(zhuǎn)機器，使藥物粉末均勻粘附在空白丸心表面，直至藥粉加入完畢。取出含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時，過18～24目篩，所得含藥微丸備用。
C.將淀粉與糖粉以1∶1的比例混和均勻后加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上制成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯90g以200ml乙醇溶解，并加入PVPK30 10g制成藥物溶液。將乳糖與淀粉以1∶1比例混合后，從加料斗加入，藥液從噴槍噴入，運轉(zhuǎn)包衣造粒機直至藥液噴完。取出含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時，過18、24目篩，所得含藥微丸備用。
D.將維生素E煙酸酯120g與80g微粉硅膠混合均勻成固體粉末再與120g乳糖、50g微晶纖維素，50g糖粉混和均勻加入到球形微丸造粒機中造粒，取出含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時分出18～24目的微丸備用。
E.將微晶纖維素加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上制成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯90g以200ml乙醇溶解，并加入PVPK30 10g制成藥物溶液。將乳糖與羧甲基纖維素鈉以1∶1比例混合后，從加料斗加入，藥液從噴槍噴入，運轉(zhuǎn)包衣造粒機直至藥液噴完。取出含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時，過18～24目篩，制得含藥微丸。
F.將3％的HPMC溶液從噴液處噴出，淀粉與糖分的混合物1∶1混合均勻后從底部加入沸騰床，運轉(zhuǎn)機器制成小顆粒，分出40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯120g與150g環(huán)糊精研磨均勻過80目篩，加入微晶纖維素110g混和均勻，于沸騰包衣機中，以淀粉漿做粘合劑，制成18～24目的含藥微丸。
G.微晶纖維素加入50％糖漿作為粘合劑，在離心包衣造粒機上制成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯120g以200ml異丙醇溶解，并加入CMC～Na 12g制成藥物溶液。將乳糖與淀粉以1∶1比例混合后，從加料斗加入，藥液從噴槍噴入，運轉(zhuǎn)包衣造粒機直至藥液噴完。取出含藥微丸，40℃烘箱干燥2小時，過18～24目篩，制得含藥微丸。
2.包衣(膜包衣)微丸的制備(可以包一層或多層)A.稱取尤特奇(Eudragit)NE30D 200g，滑石粉60g，十二烷基硫酸鈉0.60g，水200ml配制成功包衣液。稱取含藥微丸500g，置于離心包衣造粒機內(nèi)，運轉(zhuǎn)機器進行包衣，待包衣液噴完時即停止。出鍋后40℃烘箱老化6小時，即得包衣微丸。
B.稱取尤特奇(Eudragit)NE30D 200g，滑石粉60g，蓖麻油0.5份，十二烷基硫酸鈉0.60g，水200ml配制成功包衣液。取上述含藥微丸，置于離心包衣造粒機內(nèi)，運轉(zhuǎn)機器進行包衣，待包衣液噴完時即停止。出鍋后40℃烘箱老化6小時。
C.稱取尤特奇(Eudragit)NE30D 180g，滑石粉50g，十二烷基硫酸鈉0.60g，水180ml配制成功包衣液。取上述含藥微丸，置于沸騰包衣機內(nèi)，運轉(zhuǎn)機器進行包衣，待包衣液噴完時即停止。包衣微丸于40℃烘箱老化6小時。
D.稱取丙烯酸樹脂IV號5份，滑石粉2份，硬脂酸鎂1份，檸檬酸三乙酯1份，1份聚乙二醇6000，95％乙醇制成包衣液。常法將含藥微丸包衣，制成包衣微丸。
包衣微丸可以采用普通制片方法制成微丸片劑，含藥微丸按照普通制片方法制成素片后，包緩釋衣膜制成微丸片劑。也可以將含藥微丸和包衣微丸以不同比例混和均勻按照普通壓片方法制成微丸片。其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。
包衣微丸可以直接添裝硬膠囊制成微丸膠囊，也可以以一定比例與含藥微丸混和均勻添裝硬膠囊制成微丸膠囊。其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。
試驗例1.維生素E煙酸酯膠囊及緩釋片劑釋放度比較實驗方法選擇維生素E煙酸酯膠囊和維生素E煙酸酯緩釋片劑作為實驗藥。
采用溶出度測定儀，溫度控制在37℃±0.5℃，以2％十二烷基硫酸鈉水溶液為釋放溶劑。照中國藥典2000版溶出度測定法第一法項下所示方法，轉(zhuǎn)速為100rpm進行測定。分別于0小時，1小時，2小時，4小時，6小時，8小時，10小時，12小時，16小時，24小時對緩釋片劑的釋放樣品取樣5ml，同時補足釋放溶劑。
溶液使用一次性濾頭過濾，加入乙醇稀釋溶解，使用紫外可見分光光度計進行測定。膠囊的樣品時間點操作同緩釋片劑。
紫外可見分光光度法檢測紫外可見分光光度計Cintro-10e；空白溶劑2％十二烷基硫酸鈉水溶液；檢測波長264nm；結(jié)果見圖1結(jié)論輔料對紫外測定沒有干擾。
附表一各時間點下的藥物釋放百分率。

試驗例2.維生素E煙酸酯膠囊及緩釋片劑比格犬血藥濃度的比較試驗方法1.實驗藥品與受試動物參比制劑維生素E煙酸酯膠囊〔廠家，批號，劑量100mg/粒)受試制劑自制的維生素E煙酸酯緩釋片，含維生素E煙酸酯200mg/片。
受試動物健康比格犬6只(分別記作1、2、3、4、5、6)，體重11.5±1.5kg。
2.給藥方案及血樣采集采用2制劑單劑量雙周期交叉試驗設(shè)計，受試動物比格犬實驗前一天禁食12h，分別灌服參比制劑(Ref)維生素E煙酸酯膠囊2粒、或受試制劑〔自制維生素E煙酸酯緩釋片)1片，自由飲水，給藥4h后統(tǒng)一進食。間隔一周后交叉給藥。
實驗前，在比格犬后肢小隱靜脈處取血，給藥前取空白血，給藥后分別于第0、1、2、4、6、7、8、9、10、12、24、36h取前后肢靜脈血3ml，肝素抗凝。立即于3000rlmin條件下離心10min，分離出血漿，于-20攝氏度冰柜中保存，待分析時用。
樣品處理精密量取1.0ml血漿樣品，置5ml具塞試管中，加入乙醇0.2ml和甲醇1.0ml，蝸旋振搖30sec沉淀血漿中蛋白，精密量取正己烷5ml加入，蝸旋振搖5min，離心5min(1000r/min)，精密量取上清液4.0ml于干凈試管中，40攝氏度水浴氮氣吹干，殘渣用200μl流動相溶解，進樣20μl。
高效液相檢測條件色譜柱Kromasil-ODS(4.6mm×200mm，5μm)；流動相甲醇；流速1mL/min；檢測波長264nm；292nm；色譜柱溫度室溫；檢測器靈敏度0.005AUFS附表二比格犬各時間點下的血藥濃度。

以上試驗表明維生素E煙酸酯膠囊口服大鼠血藥濃度達(dá)峰時間為7小時，在體內(nèi)維持時間大致為10小時。
緩釋片劑(24小時緩釋)血藥濃度達(dá)峰時間為7小時，起效平緩，且血藥濃度較平穩(wěn)，36小時仍能在血液中檢出，治療時間長。
權(quán)利要求
1.含有維生素E煙酸酯的緩釋制劑，其含有維生素E煙酸酯和緩釋材料，其中緩釋材料占總重量的2～75％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其中所述制劑是片劑、膠囊、微丸片或微丸膠囊，其含有50～300mg的維生素E煙酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，微丸片或微丸膠囊中的微丸可以是含藥微丸也可以是包衣微丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋制劑，其中含藥微丸由維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料及其它藥用輔料組成，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋劑型，其中含藥微丸由維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑、緩釋材料及其它藥用輔料組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋劑型，其中包衣微丸由維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料、致孔劑、增塑劑組成，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)，致孔劑占微丸總重的0.1～2％，增塑劑占微丸總重的0.05～1.5％。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋劑型，其中包衣微丸由維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑、緩釋材料、致孔劑、增塑劑組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了含維生素E煙酸酯緩釋制劑及其制備方法，具體地緩釋制劑為片劑、膠囊劑、微丸片或微丸膠囊。片劑、膠囊劑采用常規(guī)方法制備而成，微丸片、微丸膠囊采用微丸壓片、微丸直接裝膠囊制備而成，其中微丸可以是普通微丸，也可以是包衣微丸。
文檔編號A61P3/00GK1939301SQ20051010525
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者梅興國, 李云, 王玉麗 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所