專利名稱：孕婦清火制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療孕婦胎熱口干，胸腹灼熱，或口舌生瘡咽喉燥痛或大便秘結(jié)，小便黃赤的制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
孕婦胎熱口干，胸腹灼熱，或口舌生瘡咽喉燥痛或大便秘結(jié)，小便黃赤是臨床常見癥狀，常使用孕婦清火丸來治療。但實(shí)踐中，孕婦清火丸的不足之處在于制備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給病人帶來不少麻煩。本發(fā)明采用高效提取技術(shù)，對(duì)孕婦清火丸制劑進(jìn)行了改造，改造過程克服了中藥制劑在劑型改造過程中面臨的困難，如吸濕，不穩(wěn)定，工藝繁瑣等缺陷，經(jīng)過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，制備出了一種具有快速治療作用的中藥新制劑。
本方中黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎；知母清熱瀉火，生津潤(rùn)燥；柴胡解表退熱，疏肝解郁，升舉陽氣；地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；眾藥合用，共奏清火安胎的功效，改變制備工藝后的制劑較之先前工藝更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治孕婦胎熱口干，胸腹灼熱，或口舌生瘡咽喉燥痛或大便秘結(jié)，小便黃赤。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成黃芩40～631份知母30～473份石斛30～473份柴胡30～473份地黃40～631份薄荷30～473份白芍30～473份白術(shù)(麩炒)30～473份甘草15～237份優(yōu)選黃芩80份知母60份石斛60份柴胡60份地黃80份薄荷60份白芍60份白術(shù)(麩炒)60份 甘草30份以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取兩次，每次約30～45分鐘，合并提取液，放至室溫，搖勻，過濾，取濾液，回收即得。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，采取水蒸氣蒸餾法對(duì)其揮發(fā)油進(jìn)行提取，至油層不再增加(約提取8小時(shí))，得揮發(fā)油；用β-CD包合，備用；(2)取剩余藥材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小時(shí)、1.5小時(shí)、1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物，或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑。軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果
為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對(duì)該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1、對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響取雄性大鼠48只，體重220～250g，隨機(jī)分為4組并灌胃給藥，劑量見表1，每天給藥1次，連續(xù)3d。末次給藥后即以容積測(cè)量法測(cè)定各鼠左后足的體積作正常值，1h后以1％角叉菜膠按50μl/鼠注入左后足跖皮下以致炎。于致炎后1、2、4、6h分別同法測(cè)定各鼠左后足體積作為致炎后值，以致炎后值與正常值之差作為致炎后腫脹值。結(jié)果見表1。
表1對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響結(jié)果(x±s)

注與常水組比較**P＜0.01，*P＜0.05，下同。
結(jié)果可見，工藝①浸膏組和工藝②浸膏組的致炎后腫脹值均小于常水組，差異有顯著意義。提示本品對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有一定的抑制作用。
2、對(duì)醋酸所致小鼠腹膜炎性滲出的影響取小鼠48只，雌雄兼用，體重19～21g，分組同上，每天灌胃給藥1次，劑量見表2，連續(xù)4d。末次給藥后1h，各鼠均靜脈注射0.5％伊文思藍(lán)生理鹽水溶液10mL/kg，并立即腹腔注射0.7％醋酸10ml/kg。于注射醋酸后15min處死小鼠，用生理鹽水沖洗腹腔，收集全部沖洗液至10ml，離心后取上清液于630nm波長(zhǎng)處測(cè)定其OD值，以O(shè)D值表示沖洗液中伊文思藍(lán)的濃度，間接反映腹膜炎性滲出的程度。結(jié)果見表2。
表2對(duì)醋酸所致小鼠腹膜炎性滲出的影響結(jié)果(n＝12，x±s)

結(jié)果可見，工藝①浸膏組和工藝②浸膏組的OD值均小于常水組，工藝①、②浸膏組差異有顯著意義。提示本品對(duì)醋酸所致小鼠腹膜炎性滲出有一定的抑制作用。
3、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測(cè)出LD50。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對(duì)照組大鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療孕婦胎熱口干，胸腹灼熱，或口舌生瘡咽喉燥痛或大便秘結(jié)，小便黃赤的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其清火安胎等臨床療效，加之無明顯的毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用安全。因此，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方黃芩136g知母103g石斛103g柴胡103g地黃136g薄荷103g白芍103g白術(shù)(麩炒)103g 甘草51gPEG400 100g制成 1000丸制備方法(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取兩次，每次約30～45分鐘，合并提取液，放至室溫，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG400放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲(chǔ)液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2
本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方黃芩410g知母307g石斛307g柴胡307g地黃410g薄荷307g白芍60份白術(shù)(麩炒)307g 甘草154gPEG400 300g制成 1000粒制備方法(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取兩次，每次約30～45分鐘，合并提取液，放至室溫，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(3)將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入適量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方黃芩631g知母473g石斛473g柴胡473g地黃631g薄荷473g白芍473g白術(shù)(麩炒)473g 甘草237g制成 1000g制備方法(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，采取水蒸氣蒸餾法對(duì)其揮發(fā)油進(jìn)行提取，至油層不再增加(約提取8小時(shí))，得揮發(fā)油；用β-CD包合，備用；(2)取剩余藥材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小時(shí)、1.5小時(shí)、1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦5.0g、糊精320.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4
本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方黃芩280g知母210g石斛210g柴胡210g地黃280g薄荷210g白芍210g白術(shù)(麩炒)210g 甘草105g制成 1000片制備方法(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，采取水蒸氣蒸餾法對(duì)其揮發(fā)油進(jìn)行提取，至油層不再增加(約提取8小時(shí))，得揮發(fā)油；用β-CD包合，備用；(2)取剩余藥材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小時(shí)、1.5小時(shí)、1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇150.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成黃芩40～631份知母30～473份石斛30～473份柴胡30～473份地黃40～631份薄荷30～473份白芍30～473份白術(shù)(麩炒)30～473份甘草15～237份
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成黃芩80份知母60份 石斛60份柴胡60份地黃80份 薄荷60份白芍60份白術(shù)(麩炒)60份甘草30份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對(duì)所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取兩次，每次約30～45分鐘，合并提取液，放至室溫，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(3)以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，采取水蒸氣蒸餾法對(duì)其揮發(fā)油進(jìn)行提取，至油層不再增加(約提取8小時(shí))，得揮發(fā)油；用β-CD包合，備用；(2)取剩余藥材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小時(shí)、1.5小時(shí)、1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求6的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對(duì)所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取兩次，每次約30～45分鐘，合并提取液，放至室溫，搖勻，過濾，取濾液，回收即得。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取柴胡、薄荷、白術(shù)藥材，采取水蒸氣蒸餾法對(duì)其揮發(fā)油進(jìn)行提取，至油層不再增加(約提取8小時(shí))，得揮發(fā)油；用β-CD包合，備用；(2)取剩余藥材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小時(shí)、1.5小時(shí)、1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療孕婦胎熱口干，胸腹灼熱，或口舌生瘡咽喉燥痛或大便秘結(jié)，小便黃赤的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成黃芩40～631份、知母30～473份、石斛30～473份、柴胡30～473份、地黃40～631份、薄荷30～473份、白芍30～473份、白術(shù)(麩炒)30～473份、甘草15～237份；優(yōu)選黃芩80份、知母60份、石斛60份、柴胡60份、地黃80份、薄荷60份、白芍60份、白術(shù)(麩炒)60份、甘草30份。該制劑的原料為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)孕婦清火丸處方上的藥材；本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1742947SQ200510105330
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴(yán)軼東 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司