專利名稱：桂靈制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療腎虛作喘，肺虛久咳疾病的的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
腎虛作喘，肺虛久咳為屬于祖國醫(yī)學(xué)的“咳嗽”、“痰證”、“喘證”等范疇。從臨床幾年的觀察來看，慢性支氣管炎病人多由久病肺氣虛而致，“氣為血帥”，氣虛則無力推動(dòng)血液運(yùn)行，而致血瘀。痰是脾失健運(yùn)，水濕停聚，津液不化而生，瘀是人體血運(yùn)不暢而致，生理情況下津血同源，病理情況下津熬為痰，血滯為瘀。故本病的辨證多為虛實(shí)夾雜證候。
針對以上病機(jī)，我們采用本方麻黃、杏仁宣肺平喘，罌粟殼、五味子、豆蔻收斂肺腎之氣，核桃仁滋補(bǔ)腎氣。諸方共奏收斂肺氣，止咳定喘之功效。
其藥物有效成分提取后制備的制劑較之普通劑型更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥制劑及其制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成麻黃100～1000份罌粟殼75～750份苦杏仁(炒)50～500份核桃仁50～500份五味子50～500份豆寇6.25～62.5份優(yōu)選麻黃200份 罌粟殼150份苦杏仁(炒)100份核桃仁100份五味子100份豆寇12.5份以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時(shí)間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水.加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；(3)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時(shí)間2h，收集萃取物，備用。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸氣蒸餾法提取，至揮發(fā)油不再增加為止；(2)其余藥材提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自，聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟，①取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；②取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
a)對氨水引咳小鼠的影響取小鼠30只，體重20～22g，隨機(jī)分3組對照組(等體積水)、川貝枇杷膏組(16.5ml/kg)、桂靈顆粒組(2.67g/kg)，均為灌胃給藥，1h后接受18.7kPa恒壓25％氨水噴霧5s，常規(guī)觀察記錄咳嗽潛伏期和2min內(nèi)咳嗽次數(shù)。結(jié)果表明，桂靈顆粒組咳嗽潛伏期分別為55.4±26.5s，2min咳嗽次數(shù)為3.1±1.4次。與對照組(26.6±9.2s、8.71±2.7次)比較，均有顯著性差異(P＜005～001)且與川貝枇杷膏作用相似。
b)對枸椽酸引咳豚鼠的影響取豚鼠30只，體重200～250g，隨機(jī)分3組對照組(等體積水)、川貝枇杷膏組(11.2ml/kg)、桂靈顆粒組(1.0g/kg)，均灌胃給藥。給藥1h后，以80kPa恒壓噴入17.5％枸椽酸30s，記錄咳嗽潛伏期及5min咳嗽次數(shù)。結(jié)果表明，桂靈顆粒組咳嗽潛伏期分別為216±52S，5min咳嗽次數(shù)分別為3.0±0.9次.與對照組(61±10s，13.2±2.4次)比較，有顯著性差異(P＜0.01)。與川貝枇杷膏作用相似。
c)定喘作用豚鼠18只，雌雄兼用，隨機(jī)分成A、B、C共3組，每組6只。A組以生理鹽水灌胃作空白對照；B組給予桂靈顆粒灌胃1.0g/kg，C組以氨茶堿灌100mg/kg。30分鐘之后放入玻璃罩內(nèi)以1.5mg/cm2的壓力噴人2％乙酰膽堿、0.4％組織胺混合液15秒鐘，觀察并記錄6分鐘內(nèi)出現(xiàn)抽搐翻倒的動(dòng)物數(shù)目和抽搐平均潛伏期。結(jié)果見表1。
表1對各組豚鼠的定喘作用(x±s)

與A組比較，*P＜0.01結(jié)果表明桂靈顆粒組能減少抽搐翻倒數(shù)量，同時(shí)延長抽搐潛伏期，與A組比較，差異有非常顯著性意義(P＜0.01)，提示本品有明顯的平喘作用。
毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50；長期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療腎虛作喘，肺虛久咳的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其收斂肺氣，止咳定喘等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方麻黃250g罌粟殼187.5g 苦杏仁(炒)125g核桃仁125g五味子125g 豆寇15.625gPEG600 80g制成 1000丸制備方法取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取1.5h，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收備用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水.加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時(shí)間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。將上述所得提取物，加入處方量的PEG600放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲(chǔ)液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得(0.2g/丸)。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方麻黃1000g 罌粟殼750g苦杏仁(炒)500g核桃仁500g五味子500g豆寇62.5g PEG600 359g制成 1000粒制備方法取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時(shí)間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收備用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水。加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時(shí)間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。將上述所得提取物，加入適量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得(0.72g/粒)。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方麻黃1000g 罌粟殼750g苦杏仁(炒)500g核桃仁500g五味子500g豆寇62.5g制成 1000g制備方法取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取1.5h，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收備用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水，加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸氣蒸餾法提取，至揮發(fā)油不再增加為止，揮發(fā)油用β-CD包合，將以上提取物干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加入阿斯巴坦5.0g、糊精350.0g，制粒，干燥，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方麻黃250g罌粟殼187.5g 苦杏仁(炒)125g 核桃仁125g五味子125g 豆寇15.625g制成 1000片制備方法取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取1.5h，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收備用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水，加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸氣蒸餾法提取，至揮發(fā)油不再增加為止，揮發(fā)油用β-CD包合，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇65.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片(0.2g/片)。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成麻黃100～1000份罌粟殼75～750份苦杏仁(炒)50～500份核桃仁50～500份五味子50～500份豆寇6.25～62.5份
2.權(quán)利要求1～2的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成麻黃200份 罌粟殼150份苦杏仁(炒)100份核桃仁100份五味子100份豆寇12.5份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時(shí)間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水，加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；(3)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時(shí)間2h，收集萃取物，備用。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸氣蒸餾法提取，至揮發(fā)油不再增加為止；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(1)取麻黃、罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時(shí)間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上熱水，繼續(xù)加熱沸提2h。濾過，藥渣再加8倍量水，加熱沸提2h。濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，備用；(3)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時(shí)間2h，收集萃取物，備用。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸氣蒸餾法提取，至揮發(fā)油不再增加為止；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療腎虛作喘，肺虛久咳的組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成麻黃100～1000份、罌粟殼75～750份、苦杏仁(炒)50～500份、核桃仁50～500份、五味子50～500份、豆寇6.25～62.5份；優(yōu)選麻黃200份、罌粟殼150份、苦杏仁(炒)100份、核桃仁100份、五味子100份、豆寇12.5份。該制劑的原料為國家標(biāo)準(zhǔn)桂靈丸處方上的藥材；本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號(hào)A61P11/14GK1742977SQ20051010533
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴(yán)軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司