專利名稱：一種米氮平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米氮平(Mirtapine)的制備路線。
背景技術(shù)：
米氮平(Mirtapine)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 米氮平(Mirtapine)是選擇性的5-HT2、5-HT3以及a2-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療精神抑郁等精神病，是由美國(guó)Organon公司開發(fā)研制的。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，米氮平(Mirtapine)有多條合成路線，這些方法存在著步驟較長(zhǎng)、分離純化困難、反應(yīng)體系復(fù)雜和不易控制等缺點(diǎn)。
美國(guó)專利US4062848報(bào)導(dǎo)了由氰基中間體A在強(qiáng)堿性條件下水解，合成羧基中間體B，羧基中間體B再進(jìn)一步還原成羥基中間體C，最后合環(huán)得到終產(chǎn)品米氮平。但該羧基中間體純化困難，導(dǎo)致成本上升，如下式所示
該方法所得到的羧基中間體B純化難度大，且從中間體B合成羥基中間體C需要用到昂貴的還原試劑氫化鋰鋁，導(dǎo)致成本上升。
專利JP2001/12287以及CN1429819采用了將中間體A，還原為醛基中間體D，再進(jìn)一步合成中間體C和米氮平的方法，如下式所示 該方法使用了Raney-Ni和次亞磷酸的復(fù)合還原試劑，成本較高；所用溶劑為水-醋酸-吡啶的復(fù)雜體系，容易導(dǎo)致環(huán)保問題；所得中間體D化學(xué)性質(zhì)活潑，不易保存。
鑒于以上各制備方法的缺點(diǎn)，有必要尋找一條更加經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。
發(fā)明目的本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、實(shí)用、易控的制備米氮平(Mirtapine)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用如下過程制備米氮平 本方法主要反應(yīng)步驟如下(1)制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪以3-羥甲基-2-氯吡啶為起始原料與1-甲基-3-苯基哌嗪進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)制得1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪。其中3-羥甲基吡啶基-2-氯吡啶與1-甲基-3-苯基哌嗪的摩爾比為1∶0.9～5，優(yōu)選1∶0.9～2.0；反應(yīng)溫度在10～180℃間，優(yōu)選120～150℃，反應(yīng)溶劑為C1～C6的醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等，優(yōu)選二甲基酰胺，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
(2)制備米氮平將步驟(1)所得1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪在縮合劑的存在下合環(huán)，得到米氮平。縮合劑為硫酸、濃鹽酸、苦味酸、三氟乙酸、磷酸、三氯化磷、多聚磷酸、三氯氧磷、三氟化硼或四氯化鋯等等，優(yōu)選為硫酸。反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選70～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)。
本發(fā)明的顯著特點(diǎn)為路線簡(jiǎn)短，以3-羥甲基吡啶基-2-氯吡啶為起始原料經(jīng)兩步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明提供的合成路線一方面避免了合成米氮酸而導(dǎo)致的復(fù)雜純化和后處理過程，另一方面還避免了合成米氮醛時(shí)所使用較昂貴的還原劑以及水-醋酸-吡啶體系。結(jié)果表明，本路線是一條成本較低、操作簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定可控和適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。
本專利實(shí)施例通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不能局限本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例一1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下向1L三口瓶中加入27.8g 3-羥甲基-2-氯吡啶(0.2mol)、35.2g 1-甲基-3-苯基哌嗪(0.2mol)和500ml DMF，攪拌，加入34.8g氟化鉀(0.6mol)，呈懸濁液。加熱回流反應(yīng)，TLC檢測(cè)至原料消失。冷卻，將反應(yīng)液倒入2500ml蒸餾水中。用乙酸乙酯600ml萃取4次。合并乙酸乙酯，飽和600ml食鹽水洗滌4次。無水硫酸鎂干燥。抽濾，濾除干燥劑。濾液濃縮至干，得淺黃色固體48.2g，收率85％。
實(shí)施例二1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下向2L三口瓶中加入55.6g(0.4mol)3-羥甲基-2-氯吡啶、70.4g 1-甲基-3-苯基哌嗪(0.4mol)和1000ml DMA，攪拌下加入69.6g(1.2mol)氟化鉀，呈懸濁液。加熱至120℃反應(yīng)，TLC檢測(cè)至原料消失。冷卻，將反應(yīng)液倒入5000ml冰混合液中。2000ml乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯，2000ml飽和食鹽水洗滌3次。無水硫酸鎂干燥有機(jī)相。抽濾，濾除干燥劑。濾液濃縮至干。得淺黃色固體90.7g，收率80％。
實(shí)施例三米氮平的制備向250ml三口瓶中加入100ml濃硫酸，冰鹽浴冷卻至10℃，加入36.0g(0.127mol)1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪，室溫?cái)嚢?小時(shí)，在1.5～2.0小時(shí)之內(nèi)緩慢加熱升溫至45～50℃。冷卻，將反應(yīng)液緩慢傾入攪拌的冰水中，濃氨水調(diào)節(jié)pH值為9.0。二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾除干燥劑。濾液濃縮至干得29.0g米氮平，收率86％。
權(quán)利要求
1.一種米氮平(Mirtapine)的制備方法，該方法的特征包括如下步驟(1)3-羥甲基-2-氯吡啶與1-甲基-3-苯基哌嗪反應(yīng)制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)；(2)1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)合環(huán)制備米氮平。
2.權(quán)力要求1(1)所述的方法，其中制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)所用溶劑為非質(zhì)子性溶劑。
3.權(quán)力要求1(1)或2所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)所用非質(zhì)子性溶劑為C1～C6的醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4.權(quán)力要求1(1)或2或3所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪反應(yīng)所用非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
5.權(quán)力要求1(1)所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)4-甲基-2-苯基哌嗪的反應(yīng)的溫度為10-180℃。
6.權(quán)力要求1(1)或5所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪反應(yīng)的溫度優(yōu)選為120-160℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種米氮平(Mirtapine)的制備方法，根據(jù)本發(fā)明該方法以3－羥甲基－2－氨基吡啶為起始原料，與1－甲基－3－苯基哌嗪進(jìn)行對(duì)接，合成關(guān)鍵中間體米氮醇，再進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)合成米氮平。本發(fā)明原料易得、操作簡(jiǎn)單、成本較低、收率較高、質(zhì)量穩(wěn)定可控和適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1939918SQ200510105688
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者康彥龍, 曲峰, 劉昆 申請(qǐng)人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司