專利名稱：阿米卡星軟膏及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種阿米卡星軟膏及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿米卡星(Amikacin)，又稱阿米芐霉素、丁胺卡那、丁胺卡那霉素、阿米卡新等，為半合成的氨基糖苷類的抗生素，將氨基羥丁酰鏈引入卡那霉素A分子的鏈霉胺部分而得。其藥用鹽，常用的為硫酸鹽，即硫酸阿米卡星。
皮膚受到外傷即可引起感染，導(dǎo)致外傷感染的主要敏感菌有金黃色葡萄球菌(臨床感染率50％～60％)、檸檬酸桿菌(臨床感染率10％～15％)、大腸桿菌(臨床感染率5％～10％)、黏質(zhì)沙雷氏菌(臨床感染率5％～10％)等。阿米卡星的抗菌譜與慶大霉素相似，對(duì)大腸桿菌、銅綠假單胞菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌、克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌、枸櫞酸桿菌及沙雷桿菌和腸桿菌的部分菌株有良好的抗菌作用。對(duì)于結(jié)核桿菌、非典型性分支桿菌和金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶株)也有良好的抗菌作用。其他革蘭陽性球菌(包括糞鏈球菌)、厭氧菌、立克次體、真菌和病毒均對(duì)本品不敏感。
阿米卡星主要用于銅綠假單胞菌、變形桿菌、大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌等引起的外傷感染性疾病。
但是，由于阿米卡星的生物半衰期短，臨床用量大，并且具有耳、腎毒性，因此臨床上限制被廣泛應(yīng)用。
中國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)CN1123143A中公開了阿米卡星、林可霉素和地塞米松作為活性成分的注射液，用于治療牛皮癬；中國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)CN1231179A中公開了硫酸阿米卡星與丙酸氯倍他索作為活性成分，配制成液體或膏劑，用于治療“香港腳”癬、手癬、腳癬、皮膚癬等；CN1449743A中還披露了一種以氨基糖甙類抗菌素作為活性成分的噴霧劑，用于治療外傷感染性疾??；“江蘇藥學(xué)與臨床研究”2001年第9卷第1期還披露了硫酸阿米卡星滴眼劑；“動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展”2004年第25卷第6期還披露了阿米卡星脂質(zhì)體制劑。目前市面上已有阿米卡星的洗劑(即阿米卡星的水溶液)，用于敏感菌引起的嚴(yán)重外傷感染。在已有技術(shù)中，未見有阿米卡星軟膏劑及其制劑工藝的報(bào)道，也未見有相關(guān)的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過劑型改革和處方設(shè)計(jì)，研制出一種阿米卡星或其藥用鹽的軟膏制劑，與已有的洗劑相比，不僅在使用與攜帶方面更加方便，而且還具有對(duì)皮膚無刺激性等優(yōu)點(diǎn)。尤其是，本發(fā)明的阿米卡星軟膏，在耐熱、耐寒性試驗(yàn)方面，具有更令人意外的穩(wěn)定性。本發(fā)明不僅克服了現(xiàn)有技術(shù)中阿米卡星外用制劑的缺陷，還豐富了阿米卡星制劑類型，更具有工業(yè)應(yīng)用和開發(fā)價(jià)值。
本發(fā)明的目的是提供一種阿米卡星軟膏制劑及其制備方法，用于治療銅綠假單胞菌、變形桿菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌等引起的外傷感染性疾病，通過外用以及局部給藥，最大程度的發(fā)揮藥效，并減少阿米卡星的毒副作用，從而完成本發(fā)明。
為實(shí)現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案一種阿米卡星軟膏，包括藥物活性成分和藥用輔料，所述的藥物活性成分為阿米卡星(Amikacin)或其藥用鹽，所述的藥用輔料為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，其特征在于，軟膏中各組分的重量百分比為阿米卡星或其藥用鹽0.05％～5％，優(yōu)選的重量百分比為0.25％，軟膏基質(zhì)重量比為95％～99.95％，其中油脂性基質(zhì)25％～50％，水溶性基質(zhì)5％～20％，余量為蒸餾水，各組分的重量百分比之和為100％。
其中，所述的油脂性基質(zhì)選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、石蠟、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盤系列、蜂蠟、動(dòng)植物油脂中的一種或一種以上；其中，所述的水溶性基質(zhì)選自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉、二甲基亞砜、三乙醇胺中的一種或一種以上。
上述所述的司盤系列，是指司盤-60、司盤-40或司盤-20；上述所述的聚乙二醇系列，是指聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000或聚乙二醇4000；上述所述的吐溫系列，是指吐溫-80、吐溫-65、吐溫-40或吐溫-20。
本發(fā)明的阿米卡星軟膏，還可以含有防腐劑。所述的防腐劑選自尼泊金類、氯甲酚、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯銨或苯扎溴銨；優(yōu)選為尼泊金乙酯。
本發(fā)明所述的阿米卡星藥用鹽，優(yōu)選為硫酸阿米卡星。
本發(fā)明還提供上述的阿米卡星軟膏的制備方法，包含如下步驟(a)取阿米卡星或其藥用鹽，用水為溶劑使溶解；(b)將無菌處理的油脂性基質(zhì)成分置75～80℃的溫度下，熔融并攪拌均勻；(c)將無菌處理的水溶性基質(zhì)成分置75～80℃的溫度下，攪拌使溶解并混合均勻；(d)將(b)加入到同溫度的(c)中，攪拌使充分乳化；(e)將(a)加入(d)中，并攪拌均勻，自然冷卻。
本發(fā)明所述的阿米卡星軟膏，可用于治療感染性疾病。所述的感染性疾病，例如可以為銅綠假單胞菌、變形桿菌、大腸桿菌或金黃色葡萄球菌等引起的感染性疾病。
本發(fā)明的阿米卡星軟膏，成品均勻細(xì)膩、穩(wěn)定性好、安全性強(qiáng)、療效高、易于洗滌；本發(fā)明所述的軟膏制備方法，工藝簡(jiǎn)便、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述或說明。所述實(shí)施例僅僅是為了解釋或說明，并不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1處方阿米卡星2.5g單硬脂酸甘油酯 150g白凡士林100g液體石蠟90g司盤-60 30g尼泊金乙酯 1g甘油100g吐溫-80 35g蒸餾水加至 1000g制備方法取阿米卡星，用適量水溶解，備用；將已無菌處理的水溶性基質(zhì)甘油、尼泊金乙酯、吐溫-80、蒸餾水置一容器內(nèi)，水浴75～80℃下攪拌使溶解，并混合均勻；將已無菌處理的油脂性基質(zhì)單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟、司盤60置另一容器內(nèi)，水浴75～80℃下熔融，并混合均勻；將已混勻的油脂性基質(zhì)緩緩加入到同溫度的水溶性基質(zhì)中，在同樣溫度條件下，朝同一方向攪拌，使其充分乳化；再加入阿米卡星的水溶液，攪拌均勻，自然冷卻。
實(shí)施例2處方阿米卡星 2.5g硬脂酸80g十六醇60g液體石蠟 100g白凡士林 100g司盤-60 10g尼泊金乙酯1g甘油 60g平平加20 25g蒸餾水加至1000g制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3處方阿米卡星 2.5g硬脂酸180g白凡士林 180g單硬脂酸甘油酯10g尼泊金乙酯1g甘油 60g平平加20 30g蒸餾水加至1000g制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4處方阿米卡星 2.5g十六醇120g
液體石蠟60g白凡士林150g尼泊金乙酯 1g甘油60g十二烷基硫酸鈉 10g蒸餾水加至 1000g制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例5處方阿米卡星 2.5g單硬脂酸甘油酯 40g硬脂酸 120g白凡士林 50g液體石蠟 70g對(duì)羥基苯甲酸乙酯 1g甘油 100g三乙醇胺 20ml蒸餾水 加至1000g制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例6耐熱性、耐寒性試驗(yàn)取所研制的樣品，分別于55℃恒溫放置6小時(shí)及-15℃放置24小時(shí)，應(yīng)無油水分離(分層現(xiàn)象)、液化或粗化現(xiàn)象。
由試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的阿米卡星軟膏，通過耐熱性、耐寒性試驗(yàn)，樣品均無油水分離現(xiàn)象，結(jié)果分別見表1和表2。
表1 耐熱性試驗(yàn)結(jié)果


表2 耐寒性試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例7穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)所研制的樣品分別進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)和加速試驗(yàn)。
取樣品，參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”，按市售包裝，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)(置于25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％)條件下放置，并分別于3、6、9、12個(gè)月取樣分析，以及加速試驗(yàn)(30℃±2℃，相對(duì)濕度75％±10％)條件下放置，并分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣分析。主要從樣品的性狀、均勻性、油水分離現(xiàn)象(有無分層)、含量等方面進(jìn)行考察，結(jié)果分別表3和4。
表3 本發(fā)明阿米卡星軟膏長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果


表4 本發(fā)明軟膏加速試驗(yàn)結(jié)果


由試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的阿米卡星軟膏在長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)和加速試驗(yàn)考察中，樣品穩(wěn)定，外觀性狀均勻細(xì)膩，無分層現(xiàn)象，含量均無明顯變化。由此可見，本發(fā)明的軟膏穩(wěn)定可靠。
用本發(fā)明所研制的樣品，局部涂抹大鼠的破損的皮塊，未見局部有紅斑或水腫形成，結(jié)果表明本發(fā)明的阿米卡星軟膏無明顯局部刺激性反應(yīng)和過敏反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種阿米卡星軟膏，包括藥物活性成分和藥用輔料，所述的藥物活性成分為阿米卡星(Amikacin)或其藥用鹽，所述的藥用輔料為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，其特征在于，軟膏中各組分的重量百分比為阿米卡星或其藥用鹽0.05％～5％，優(yōu)選0.25％，油脂性基質(zhì)25％～50％，水溶性基質(zhì)5％～20％，余量為蒸餾水，各組分的重量百分比之和為100％，其中，所述的油脂性基質(zhì)選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、石蠟、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盤系列、蜂蠟、動(dòng)植物油脂中的一種或一種以上；所述的水溶性基質(zhì)選自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉、二甲基亞砜、三乙醇胺中的一種或一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿米卡星軟膏，其中所述司盤系列是指司盤-60、40或20；聚乙二醇系列是指聚乙二醇400、1000、1500、3000或4000；吐溫系列是指吐溫-80、65、40或20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿米卡星軟膏，其中還可以含有防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿米卡星軟膏，其中所述的防腐劑選自尼泊金類、氯甲酚、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯銨或苯扎溴銨；優(yōu)選為尼泊金乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的阿米卡星軟膏，其中所述的阿米卡星藥用鹽為硫酸阿米卡星。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿米卡星軟膏，軟膏中各組分的重量為阿米卡星2.5g，硬脂酸80g，十六醇60g，液體石蠟100g，白凡士林100g，司盤-6010g，尼泊金乙酯1g，甘油60g，平平加2025g，加蒸餾水至總量為1000g；或者，軟膏中各組分的重量為阿米卡星2.5g，單硬脂酸甘油酯150g，白凡士林100g，液體石蠟90g，司盤-60 30g，尼泊金乙酯1g，甘油100g，吐溫-8035g，加蒸餾水至總量為1000g；或者，軟膏中各組分的重量為阿米卡星2.5g，硬脂酸180g，白凡士林180g，單硬脂酸甘油酯10g，尼泊金乙酯1g，甘油60g，平平加20 30g，加蒸餾水至總量為1000g；或者，軟膏中各組分的重量為阿米卡星2.5g，十六醇120g，液體石蠟60g，白凡士林150g，尼泊金乙酯1g，甘油60g，十二烷基硫酸鈉10g，加蒸餾水至總量為1000g；或者，軟膏中各組分的重量為阿米卡星2.5g，單硬脂酸甘油酯40g，硬脂酸120g，白凡士林50g，液體石蠟70g，尼泊金乙酯1g，甘油100g，三乙醇胺20ml，加蒸餾水至總量為1000g。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的阿米卡星軟膏的方法，其包含如下步驟(a)取阿米卡星或其藥用鹽，用水為溶劑使溶解；(b)將無菌處理的油脂性基質(zhì)成分置75～80℃的溫度下，熔融并攪拌均勻；(c)將無菌處理的水溶性基質(zhì)成分置75～80℃的溫度下，攪拌使溶解并混合均勻；(d)將(b)加入到同溫度的(c)中，攪拌使充分乳化；(e)將(a)加入(d)中，并攪拌均勻，自然冷卻。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的阿米卡星軟膏用于制備治療外傷感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述的外傷感染性疾病為銅綠假單胞菌、變形桿菌、大腸桿菌或金黃色葡萄球菌等引起的外傷感染性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿米卡星(Amikacin)軟膏，包括藥物活性成分和藥用輔料，所述的藥物活性成分為阿米卡星(Amikacin)或其藥用鹽，所述的藥用輔料為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，其特征在于，軟膏中各組分的重量百分比為阿米卡星或其藥用鹽0.05％～5％，優(yōu)選0.25％，油脂性基質(zhì)25％～50％，水溶性基質(zhì)5％～20％，余量為蒸餾水，各組分的重量百分比之和為100％。該軟膏通過普通軟膏加工方法制備獲得，制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1742742SQ20051010589
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月9日
發(fā)明者王國(guó)勤, 周文艷 申請(qǐng)人:王衛(wèi)陽