專(zhuān)利名稱(chēng)：一種熱敏凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種熱敏凝膠制劑，具體涉及一種以植物揮發(fā)油為活性成分，含薄荷腦或冰片的乙醇溶液、泊洛沙姆407的藥用組合物，該組合物具有熱敏凝膠性，可施用口腔、鼻腔、直腸或陰道等人體或動(dòng)物腔道。本發(fā)明還涉及該熱敏凝膠制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)油、蛇床子油、薄荷素油、廣藿香油、紫蘇油、茴香油、丁香油、肉桂油、山蒼子油、核桃餾油等凝固點(diǎn)不低于15℃的植物揮發(fā)油在傳統(tǒng)中藥中可用于治療口腔、鼻腔、直腸或陰道等人體腔道疾病，目前廣泛使用的以植物揮發(fā)油為活性藥物成分的非內(nèi)服藥物劑型通常為油溶液、軟膏、膏，傳統(tǒng)劑型在實(shí)際使用時(shí)存在著油膩性強(qiáng)、生物親和性差的缺陷。
凝膠劑是一種適用于粘膜用藥的劑型，由活性藥物、與其能形成大分子網(wǎng)絡(luò)體系的輔料混合制成的半流體制劑，與粘膜有良好的偶合作用和水合作用，可較長(zhǎng)時(shí)間與作用部位緊密粘附，有較好的生物相容性，無(wú)油膩感，有利于藥物釋放。凝膠在粘膜內(nèi)的滯留時(shí)間與其粘度相關(guān)，粘度越高，滯留越久，但是凝膠粘度高，使用時(shí)就不方便，難以從容器內(nèi)擠出，在患部也不容易分布均勻。熱敏凝膠劑是一種在室溫下呈可流動(dòng)的液體，在接近體溫的溫度條件影響下發(fā)生相變，溶液粘度急劇增加轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的制劑，熱敏凝膠劑可以克服普通凝膠劑的使用缺陷。該劑型還特別適用于口腔和鼻腔的施用藥物，經(jīng)噴霧瓶噴灑的藥物溶液到達(dá)作用部位后即可形成凝膠。
泊洛沙姆407(也稱(chēng)作流普羅寧F-127)為聚氧乙烯和聚氧丙烯組成的嵌段共聚物，是制備凝膠劑的一種輔料。泊洛沙姆407的水溶液具有一定的熱敏凝膠性質(zhì)，但這種性質(zhì)還不夠理想，據(jù)記載，泊洛沙姆407在其最佳的熱敏濃度25％時(shí)，當(dāng)溫度從15℃到20℃時(shí)，粘度從＜1000/mPa突越到214000/mPa，但從20℃到35℃，粘度從214000/mPa增加到258000/mPa，僅增加了20％(醫(yī)藥用生物降解性高分子材料，郭圣龍主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2004，78頁(yè))。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1593386A和CN1377706A均披露一種采用泊洛沙姆407與較小分子量的泊洛沙姆188的進(jìn)行配比的方法，獲得了具有接近體溫的相變溫度的熱敏凝膠配方。但由于同時(shí)使用兩種泊洛沙姆，導(dǎo)致處方中泊洛沙姆材料的總比例較高，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1593386A和CN1377706A披露的配方中有效泊洛沙姆的總濃度分別達(dá)到30％-37％及30％-50％。這樣相應(yīng)的材料消耗增加，還可能使得熱敏凝膠在發(fā)生相變之前溶液粘度就比較高，導(dǎo)致施用時(shí)不方便。
有關(guān)單獨(dú)使用泊洛沙姆407制備具有接近體溫的相變溫度的熱敏凝膠劑尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種熱敏凝膠制劑，該制劑以植物揮發(fā)油為活性藥物成分，以薄荷腦或冰片的乙醇溶液、泊洛沙姆407等為輔劑，具有接近體溫的相變溫度。室溫下呈低粘度的可流動(dòng)液體狀，施用于粘膜部位后受體溫影響，發(fā)生相變，溶液粘度顯著增加，轉(zhuǎn)變?yōu)楦哒扯?，不流?dòng)的凝膠，該相變是可逆的。
本發(fā)明的另一目的在于提供該熱敏型凝膠制劑的制備方法。
本發(fā)明揭示，特定濃度的植物揮發(fā)油與冰片或薄荷腦的乙醇溶液組合后可以改善泊洛沙姆407溶液的熱敏性質(zhì)，具有接近體溫的相變溫度，可以制成施用于人體或動(dòng)物粘膜熱敏凝膠劑。
以重量計(jì)，本發(fā)明熱敏凝膠制劑的組成如下植物揮發(fā)油 1％～4％冰片或薄荷腦1％～4％乙醇8％～12％泊洛沙姆407溶液 81％～88％防腐劑 0％～0.07％上述配方中，植物揮發(fā)油為凝固點(diǎn)不低于15℃，傳統(tǒng)中藥中通常使用的從植物中提取的揮發(fā)油，如莪術(shù)油、鴉膽子油、蛇床子油、艾葉油、當(dāng)歸油、川芎油、沒(méi)藥油、八角茴香油、丁香羅勒油、肉桂油、茶油、桉油、薄荷素油、廣藿香油、山蒼籽油、紫蘇油、核桃餾油、迷迭香揮發(fā)油、白芷油、荊芥油、連翹油、陳皮油等，可以通過(guò)市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)或采用水蒸汽蒸餾或干餾等常規(guī)方法提取制備。植物揮發(fā)油的最佳濃度為1.5％-2.5％w/w，單用或混合用。
根據(jù)用藥部位，選則使用冰片或薄荷腦，一般情況下，薄荷腦用于供口腔和鼻腔使用的熱敏凝膠制劑；冰片則用于供直腸和陰道使用的熱敏凝膠制劑。冰片或薄荷腦的最佳濃度為1.5％-2.5％w/w。
乙醇是醫(yī)藥用乙醇，規(guī)格為95％，也可以用藥用無(wú)水乙醇代替。其優(yōu)選濃度為10％w/w。
泊洛沙姆407溶液指含25％W/W泊洛沙姆407的磷酸鹽緩沖溶液。其中溶劑采用pH為5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液，其中對(duì)于陰道用的制劑，最好選擇pH為5.0的磷酸鹽緩沖液，其配制方法為用氫氧化鈉試液(取4.3g氫氧化鈉加100ml水即得)調(diào)節(jié)0.2mol/L的磷酸二氫鈉溶液的pH值至5.0。對(duì)于口腔或鼻腔用的制劑，最好選擇pH為7.0的磷酸鹽緩沖液，其配制方法為取磷酸二氫鉀0.68g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液29.1ml，用水稀釋至100ml即得。泊洛沙姆407溶液中泊洛沙姆407的含量應(yīng)該控制在25％w/w，過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響本發(fā)明制劑的熱敏凝膠性質(zhì)，若使用泊洛沙姆407的含量達(dá)到30％的泊洛沙姆407溶液，最終配制成的本發(fā)明制劑在室溫下呈不能流動(dòng)的粘稠狀膏體；若使用泊洛沙姆407的含量達(dá)到20％的泊洛沙姆407溶液，最終配制成的本發(fā)明制劑在37℃水浴溫度下依然能夠流動(dòng)，粘度顯著降低。
防腐劑為選擇性組分，可根據(jù)揮發(fā)油的性質(zhì)確定防腐劑的使用與否。對(duì)于丁香羅勒油、廣藿香油、紫蘇油、茴香油、肉桂油、山蒼籽油、沒(méi)藥油、川芎油、白芷油、艾葉油、荊芥油、連翹油、陳皮油、迷迭香揮發(fā)油等本身具有抗菌活性的植物揮發(fā)油可不使用防腐劑。對(duì)于莪術(shù)油、鴉膽子油、薄荷素油、當(dāng)歸油、核桃餾油等則可采用防腐劑。防腐劑可采用對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、山梨酸、山梨酸鉀或三氯叔丁醇等，其中優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸丙酯。最佳濃度為0.05％。
本發(fā)明熱敏凝膠制劑的制備方法的特點(diǎn)是首先將冰片或薄荷腦溶解于乙醇，然后將冰片或薄荷腦的乙醇溶液與植物揮發(fā)油充分混勻后，最后加入泊洛沙姆407溶液進(jìn)行配制，具體包括如下步驟1.在磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，配制成25w/w的溶液，備用。
2.根據(jù)配方比例稱(chēng)取各組分，將冰片或薄荷腦、防腐劑以乙醇溶解，再加入植物揮發(fā)油充分混勻后，再加入步驟1所制備的泊洛沙姆407溶液，混和均勻，得到可自由流動(dòng)的半透明溶液，即熱敏凝膠劑。
以上熱敏凝膠劑的包裝選擇對(duì)于陰道和直腸用的熱敏凝膠制劑，選擇采用單劑量一次性的鋁管、塑料管、塑料瓶以及陰道推注器，進(jìn)行包裝。使用更方便衛(wèi)生。對(duì)于口腔和鼻腔用的熱敏凝膠劑，選擇撳壓或擠壓的噴霧瓶包裝，更能發(fā)揮出本發(fā)明揭示的熱敏凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)室溫下是液體，可以霧化，霧滴在粘膜體溫影響下迅速變?yōu)檎硿陌牍腆w凝膠。
本發(fā)明熱敏凝膠制劑在保存過(guò)程中應(yīng)避免冰凍。
有益效果1、本發(fā)明將特定濃度的植物揮發(fā)油與冰片或薄荷腦的乙醇溶液組合后再與泊洛沙姆407溶液混合，改善了泊洛沙姆407溶液的熱敏性質(zhì)，所得到的熱敏凝膠制劑對(duì)溫度敏感，具有在合適的溫度條件下發(fā)生液體/凝膠可逆性的互轉(zhuǎn)特性。本發(fā)明熱敏凝膠制劑在常溫下呈可流動(dòng)的液體，而在接近體溫的28～33℃時(shí)發(fā)生可逆性相變，形成凝膠，可以方便有效地施用于口腔、鼻腔、直腸和陰道等人體或動(dòng)物腔道黏膜。
2、本發(fā)明將冰片或薄荷腦先用乙醇溶解，再與揮發(fā)油混合均勻成為溶液，就可以均勻分散在泊洛沙姆407溶液中，所得到的熱敏凝膠制劑具有良好的穩(wěn)定性，儲(chǔ)存2年不會(huì)分層。
3、本發(fā)明制備的揮發(fā)油熱敏凝膠易于清洗，沒(méi)有油膩感。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例中泊洛沙姆407購(gòu)自南京威爾化工有限公司。
實(shí)施例1各組分對(duì)相變溫度的影響相變溫度測(cè)定方法將樣品3g，置10ml試管中，置可控溫度的水浴中，試管內(nèi)置溫度計(jì)，測(cè)定樣品溫度，從25℃起，每升高1℃，保持3分鐘，立即觀察樣品是否從可流動(dòng)的液體轉(zhuǎn)變?yōu)椴荒芰鲃?dòng)的凝膠。發(fā)生相變后，取出置室溫下觀察是否恢復(fù)為液體，判斷相變是否可逆。
對(duì)以下樣品進(jìn)行觀察。
實(shí)驗(yàn)方法取泊洛沙姆407用pH5.0磷酸鹽緩沖液配制成25％的溶液。以該溶液為溶劑，分別制備以下5個(gè)樣品供試驗(yàn)。
1.取0.75g冰片以4.0g乙醇溶解，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中攪勻。
2.取0.75g冰片以和0.02g對(duì)羥基苯甲酸丙酯以4.0g乙醇溶解，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中攪勻。
3.取0.82g莪術(shù)油加入34.4g上述泊落沙姆溶液中攪勻。
4.取0.75g冰片以4.0g乙醇溶解，加入0.82g莪術(shù)油攪勻，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中攪勻。
5.取0.75g冰片和0.02g對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以4.0g乙醇溶解，加入0.82g莪術(shù)油攪勻，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中攪勻。
測(cè)試結(jié)果如下表所示

測(cè)試結(jié)果表明對(duì)于泊洛沙姆407的磷酸鹽緩沖液溶液，當(dāng)加入冰片的乙醇溶液和莪術(shù)油時(shí)，可改變其熱敏性質(zhì)，具有合適的相變溫度；同時(shí)可以看出，處方中加入對(duì)羥基苯甲酸丙酯會(huì)改變凝膠的相變溫度，產(chǎn)生一定的不利影響。
實(shí)施例2處方(10支)(g)山蒼籽油 0.84冰片 0.75乙醇 4.0泊洛沙姆407 8.6pH5.0磷酸鹽緩沖液 25.81根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。將冰片用乙醇溶解，所得溶液與山蒼籽油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫15-25℃條件下完成。所得混合液為半透明可流動(dòng)液體。以每個(gè)單位制劑4g，分裝于一次性陰道推注器中，加外包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的方法測(cè)定相變溫度為29℃，可逆。
實(shí)施例3處方(10支)(g)廣藿香油 0.84冰片 0.75乙醇 4.0泊洛沙姆4078.6pH5.0磷酸鹽緩沖液 25.81根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。將冰片用乙醇溶解，所得溶液與廣藿香油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得混合液為半透明可流動(dòng)液體。以每個(gè)單位制劑4g，分裝于一次性陰道推注器中，加外包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的法測(cè)定相變溫度為29℃，可逆。
實(shí)施例4處方(10支)(g)核桃餾油 0.82冰片 0.75乙醇 2.0尼泊金丙酯0.01泊洛沙姆407 4.1pH5.0磷酸鹽緩沖液 12.3根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。所得溶液為透明、均勻，室溫下可流動(dòng)的液體。將冰片和尼泊金丙酯用乙醇溶解，所得溶液與核桃餾油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得混合液為半透明可流動(dòng)液體。按2g一個(gè)單位劑量，分裝于一次性陰道推注器中，包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的測(cè)定相變溫度為30℃，可逆。
實(shí)施例5處方(2支)(g)丁香羅勒油 0.42薄荷腦 0.35乙醇 2.0泊洛沙姆407 4.1pH7.0磷酸鹽緩沖液12.3根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH7.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。所得溶液為透明、均勻，室溫下可流動(dòng)的液體。將薄荷腦用乙醇溶解，所得溶液與丁香羅勒油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得熱敏凝膠為半透明可流動(dòng)液體。按10g一個(gè)包裝，分裝于高密度聚乙烯塑料噴霧瓶中。使用時(shí)噴少許于口腔潰瘍創(chuàng)口。
按照實(shí)施例1所述的測(cè)定相變溫度為31℃，可逆。
實(shí)施例6處方(5支)(g)蛇床子油 0.23當(dāng)歸油 0.23冰片 0.3乙醇 2.0尼泊金丙酯 0.01泊洛沙姆407 4.1pH5.0磷酸鹽緩沖液12.3根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH5.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。所得溶液為透明、均勻，室溫下可流動(dòng)的液體。將冰片和尼泊金丙酯用乙醇溶解，所得溶液與蛇床子油、當(dāng)歸油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得熱敏凝膠為半透明可流動(dòng)液體。以每個(gè)單位制劑4g，分裝于一次性陰道推注器中，加外包裝。使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的測(cè)定相變溫度為29℃，可逆。
實(shí)施例7處方(2支)(g)薄荷素油 0.41薄荷腦 0.35乙醇 2.0山梨酸鉀 0.01泊洛沙姆407 4.1pH7.0磷酸鹽緩沖液12.3根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH7.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。所得溶液為透明、均勻，室溫下可流動(dòng)的液體。將薄荷腦和山梨酸鉀用乙醇溶解，所得溶液與薄荷素油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得熱敏凝膠為半透明可流動(dòng)液體。按10g一個(gè)包裝，分裝于高密度聚乙烯塑料噴霧瓶中。使用時(shí)噴少許于鼻腔內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的測(cè)定相變溫度為30℃，可逆。
實(shí)施例8處方(10支)(g)沒(méi)藥油0.51川芎油0.51冰片 0.55乙醇 4.0泊洛沙姆407 8.6pH7.0磷酸鹽緩沖液 25.81根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH7.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。將冰片用乙醇溶解，所得溶液與沒(méi)藥油、川芎油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得混合液為半透明可流動(dòng)液體。以每個(gè)單位制劑4g，分裝于具導(dǎo)管的彈性塑料瓶中，加外包裝。使用時(shí)擠入肛門(mén)內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的法測(cè)定相變溫度為29℃，可逆。
實(shí)施例9處方(10支) (g)迷迭香揮發(fā)油 1.04冰片 0.55乙醇 4.0泊洛沙姆407 8.6pH7.0磷酸鹽緩沖液25.81根據(jù)處方，稱(chēng)取各組分，在pH7.0磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，攪拌溶解。將冰片用乙醇溶解，所得溶液與迷迭香揮發(fā)油混勻，將所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不斷攪拌，配制過(guò)程可在室溫條件下完成。所得混合液為半透明可流動(dòng)液體。以每個(gè)單位制劑4g，分裝于具導(dǎo)管的彈性塑料瓶中，加外包裝。使用時(shí)擠入肛門(mén)內(nèi)。
按照實(shí)施例1所述的法測(cè)定相變溫度為29℃，可逆。
權(quán)利要求
1.一種熱敏凝膠制劑，以重量計(jì)，其組成為植物揮發(fā)油 1％～4％冰片或薄荷腦 1％～4％乙醇 8％～12％泊洛沙姆407溶液81％～88％防腐劑 0％～0.07％其中泊洛沙姆407溶液指含25％w/w泊洛沙姆407的磷酸鹽緩沖溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠制劑，其中植物揮發(fā)油為莪術(shù)油、鴉膽子油、蛇床子油、艾葉油、當(dāng)歸油、川芎油、沒(méi)藥油、八角茴香油、丁香羅勒油、肉桂油、茶油、桉油、薄荷素油、廣藿香油、山蒼籽油、紫蘇油、核桃餾油、迷迭香揮發(fā)油、白芷油、荊芥油、連翹油或陳皮油，單用或混合使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠制劑，其特征在于磷酸鹽緩沖溶液的pH為5.0～7.0。
4.權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟(1)在磷酸鹽緩沖液中加入泊洛沙姆407，配制成25％w/w的溶液，備用；(2)根據(jù)配方比例稱(chēng)取各組分，將冰片或薄荷腦、防腐劑以乙醇溶解，再加入植物揮發(fā)油充分混勻后，再加入步驟(1)所制備的泊洛沙姆407溶液，混和均勻，得到可自由流動(dòng)的半透明溶液，即熱敏凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種熱敏凝膠制劑及其制備方法。該制劑由植物揮發(fā)油、冰片或薄荷腦的乙醇溶液、泊洛沙姆407溶液及防腐劑組成。本發(fā)明熱敏凝膠制劑對(duì)溫度敏感，在常溫下呈可流動(dòng)的液體，而在接近體溫的28～33℃時(shí)發(fā)生可逆性相變，形成凝膠，可以方便有效地施用于口腔、鼻腔、直腸和陰道等人體或動(dòng)物腔道黏膜。
文檔編號(hào)A61K36/534GK1814253SQ20051011064
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者潘俊芳, 張白晶, 沈慧蘭, 曾佳烽, 顧炎 申請(qǐng)人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司