專利名稱：烏苯美司口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥劑型，具體地涉及一種口腔崩解系統(tǒng)以及采用這種口腔崩解系統(tǒng)的烏苯美司口腔崩解片。
背景技術(shù)：
口腔崩解片(簡稱口崩片，Orally Disintegrating Tablet或RapidlyDisintegrating Tablet)是指服用后能在口腔中快速崩解或溶解的固體制劑，屬于速釋固體制劑?？谇槐澜馄谕萄世щy人群中或希望藥物快速起效的場合具有獨特的作用優(yōu)勢，成為近年來藥劑領(lǐng)域新劑型的研究熱點。但是既往的口崩片對于那些原料苦味的藥物，即使加入矯味劑也不為病家所接受，從而不能發(fā)揮其應有的功效。
烏苯美司藥理作用明確，具有雙重抗癌作用。臨床研究表明，本品和化療藥物聯(lián)用可以提高急性髓性白血病、慢性髓性白血病、惡性黑瘤、肺鱗癌、胃癌、食道癌等的治療效果。然而癌癥病人每天需要服用很多藥物，有的病人因為病情或治療原因，會發(fā)生吞咽困難而影響治療進程和效果。
因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種劑型，它既能發(fā)揮口崩片服用、吞咽方便的特點，又能有效用于口味不佳的原料藥以提高病人的順應性；并且將這種劑型用于烏苯美司，從而使更多相關(guān)的癌癥病人獲益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種口腔崩解組合物；本發(fā)明的另一個目的是將這種口腔崩解組合物用于烏苯美司口腔崩解劑。
在本發(fā)明的第一個方面，提供了一種口腔崩解組合物(也稱為口腔崩解系統(tǒng))，它含有(a)5-80重量份的崩解劑，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素或其混合物、(b)10-150重量份的泡騰劑，所述的泡騰劑選自枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、酸酐或其混合物。其中酸酐優(yōu)選自琥珀酸酐或枸櫞酸酐。
本發(fā)明提供的口腔崩解組合物含有(a)10-50重量份的崩解劑，所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、(b)30-80重量份的泡騰劑，所述的泡騰劑選自碳酸氫鈉、枸櫞酸或其混合物。
本發(fā)明提供的口腔崩解組合物基本上由5-80重量份的崩解劑和10-150重量份的泡騰劑構(gòu)成。
在本發(fā)明的第二個方面，提供了一種烏苯美司口腔崩解片劑，它包含35-50wt％上述的口腔崩解組合物、治療有效量的烏苯美司以及余量的藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明提供的烏苯美司口腔崩解片劑含有(a)5-80重量份的崩解劑，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素或其混合物、(b)10-150重量份的泡騰劑，所述的泡騰劑選自枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、酸酐或其混合物、(c)2-50重量份的烏苯美司、(d)15-175重量份的賦形劑。其中酸酐優(yōu)選自琥珀酸酐或枸櫞酸酐。
本發(fā)明提供的烏苯美司口腔崩解片劑中所述的賦形劑選自填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑或其混合物。
其中，所述的填充劑選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉中的一種或多種；所述的粘合劑選自纖維素衍生物，樹膠，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖類中的一種或多種。
在另一優(yōu)選例中，所述的填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、硫酸鈣微晶纖維素、甘露醇或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的粘合劑選自10％的聚維酮、羥丙甲纖維素、淀粉漿、糊精、糖粉與糖漿、纖維素及其衍生物或其混合物，其中纖維素及其衍生物更優(yōu)選自微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
在另一優(yōu)選例中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂，硬脂酸、硬脂酸鈣、清華植物油、微分硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。更優(yōu)選自硬脂酸鎂、滑石粉或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的矯味劑選自阿司巴甜、甜菊甙、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的芳香劑選自橘子香精。
在另一優(yōu)選例中，所述的著色劑選自檸檬黃或氧化鐵。
本發(fā)明提供的烏苯美司口腔崩解片劑含有(a)30重量份的羧甲淀粉鈉、(b)25重量份的碳酸氫鈉、(c)30重量份的枸櫞酸、(d)10重量份的烏苯美司、(e)85重量份的微晶纖維素、(f)45重量份的甘露醇、(g)5重量份的阿司巴甜、(h)2重量份的橘子香精、(i)1重量份的檸檬黃、(j)1重量份的10％聚維酮、(k)1重量份的1％硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的第三個方面，提供了一種烏苯美司口腔崩解片劑的制備方法，它包括步驟(a)將2-50重量份的烏苯美司、5-80重量份的崩解劑和10-150重量份的泡騰劑混合、(b)加入15-175重量份的賦形劑，壓片制得本發(fā)明所提供的烏苯美司口腔崩解片。
其中所述的賦形劑選自填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑或其混合物。所述的粘合劑優(yōu)選10％聚維酮，所述的潤滑劑優(yōu)選1％硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的第四個方面，提供了一種口腔崩解組合物在制備口腔崩解劑中的應用。
本發(fā)明提供的口腔崩解系統(tǒng)既能發(fā)揮口崩片服用、吞咽方便的特點，又能有效用于口味不佳的原料藥以提高病人的順應性；將這種劑型用于烏苯美司后，使得更多相關(guān)的癌癥病人受益。
具體實施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究發(fā)現(xiàn)，意外地發(fā)現(xiàn)將泡騰劑和崩解劑結(jié)合形成的口腔崩解系統(tǒng)，由于泡騰劑在口中產(chǎn)生氣泡使人有爽口的感覺，可以大大改善傳統(tǒng)的只含崩解劑的口崩片所有的弊病(如對于那些原料苦味的藥物，即使加入矯味劑也不為病家所接受等)，從而改善傳統(tǒng)口腔崩解劑的口感，用于口味苦澀的原料藥可非常有效提高病人的順應性，同時保持烏苯美司的生物利用度一致。
口腔崩解組合物(口腔崩解系統(tǒng))在本發(fā)明的口腔崩解組合物中，所述崩解劑可以是口腔崩解片劑中常用的崩解劑，優(yōu)選選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素及其混合物；更優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。
所述泡騰劑可以是藥學上常用的泡騰劑，優(yōu)選選自碳酸氫鈉、枸櫞酸、或其混合物；更優(yōu)選碳酸氫鈉和枸櫞酸。
在本發(fā)明的口腔崩解組合物，崩解劑的含量通常為5-80重量份，較佳地為10-50重量份。當含量低于5重量份時，崩解效果會下降；當含量大于80重量份時，對于崩解效果的改善基本上無提高作用。
在本發(fā)明的口腔崩解組合物，泡騰劑的含量通常為10-150重量份，更佳地為30-80重量份。當含量低于10重量份時，掩味效果會下降；當含量大于150重量份時，對于掩味效果的改善基本上無提高作用且會對崩解效果產(chǎn)生一定不利影響。
在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供的口腔崩解組合物基本上由5-80重量份的崩解劑和10-150重量份的泡騰劑構(gòu)成。
烏苯美司口腔崩解片劑本發(fā)明提供的烏苯美司口腔崩解片劑包含上述的口腔崩解組合物、治療有效量的烏苯美司以及余量的藥學上可接受的賦形劑。
在本發(fā)明中，烏苯美司的含量為總重的2-10wt％，其施用方式，用量與現(xiàn)有的烏苯美司制劑的用量基本相同。
在本發(fā)明中，所述口腔崩解組合物的用量為總重的25％-80％，優(yōu)選為40-45％。
在本發(fā)明提供的烏苯美司口腔崩解片劑中還包含藥學上可接受的賦形劑或其混合物，分別起到遮味、維持片重、片形、增溶、粘合、著色、潤濕、矯味作用。通常，所述賦形劑占所述片劑總重量的25％-80％，優(yōu)選50％-55％。
本發(fā)明片劑中的賦形劑可以是制備口腔崩解片劑中常用的藥學上可接受的賦形劑，例如藥學上可接受的填充劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑或其混合物等。
在本發(fā)明片劑中，所述藥學上可接受的填充劑可以是口腔崩解片劑中常用的填充劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述填充劑可以是微晶纖維素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、預膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂及其混合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述填充劑為微晶纖維素，因為微晶纖維素兼具填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的作用，片劑中加入適當比例可提高片劑粉體的可壓性。在本發(fā)明的還有一個優(yōu)選實例中，所述填充劑可以是甘露醇，因為甘露醇溶解時能吸收熱量，具有甘甜味，因此在口腔中具有清涼爽口的感覺。
對于所述填充劑的用量并沒有具體的限制，但是從片劑的崩解、活性成分帕羅西汀的溶出、片劑的成型性以及片劑外觀的觀點出發(fā)，填充劑優(yōu)選占片劑總重的30％-75％，優(yōu)選為40-70％。
在本發(fā)明片劑中，所述藥學上可接受的粘合劑或潤濕劑可以是制備口腔崩解劑中常規(guī)粘合劑或潤濕劑。所述粘合劑可以是具有粘合特性的干填充劑，適于用直接壓片工藝制備成片劑，也可以是液狀的膠漿、溶液，具有粘合或潤濕作用。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述粘合劑或潤濕劑選自淀粉漿、聚維酮膠漿、羥丙甲纖維素膠漿、甲基纖維素(鈉)膠漿、羧甲基纖維素(鈉)膠漿、水、乙醇及其混合物；優(yōu)選10％聚維酮。
對于所述粘合劑的用量可采用常規(guī)用量，例如，所述粘合劑通常片劑總重量的0.1％-1.5％，優(yōu)選為0.3％-1％，以固形物計。
在優(yōu)選例中，本發(fā)明片劑的藥學上可接受的賦形劑中含有藥學上可接受的矯味劑和任選的藥學上可接受的著色劑、芳香劑、潤滑劑。
可用于本發(fā)明的藥學上可接受的矯味劑可以是口腔崩解片劑中常用的矯味劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述矯味劑選自阿司巴甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮及其混合物；其中優(yōu)選阿司巴甜。在本發(fā)明中，對于矯味劑的用量并沒有具體限制。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述矯味劑的用量為片劑總重的0.5％-10％，優(yōu)選為1％-5％。
在本發(fā)明的片劑中，還可任選包括藥學上可接受的著色劑、芳香劑、潤滑劑等制藥工業(yè)中常用于制備片劑的添加劑。
在本發(fā)明中，對于著色劑、芳香劑和潤滑劑的用量并沒有具體限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量，例如著色劑、芳香劑和潤滑劑分別占片劑總重的0.5％-10％，優(yōu)選為1％-5％。
本發(fā)明的片劑具有適宜的硬度，可以耐受常規(guī)操作條件下的各種處理而不對其性質(zhì)產(chǎn)生較大的影響。通常所述片劑的硬度介于20-70牛頓之間。
烏苯美司口腔崩解片劑的制法本發(fā)明的烏苯美司口腔崩解片劑可以本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。一種優(yōu)選的方法如下方法先將處方量的烏苯美司、崩解劑、泡騰劑與填充劑、芳香劑、矯味劑、著色劑混合均勻，按等量遞加法將主藥與各種輔料先混合均勻。過80目篩；加入適量粘合劑或潤濕劑，制成濕顆粒，一定溫度干燥后得干顆粒，加入潤滑劑，壓制而成。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于1.改善藥物口感，有效提高病人順應性，提高治療效果；2.成本低廉，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則％為重量百分比，份數(shù)為重量份數(shù)。
實施例1-4制備烏苯美司口腔崩解片

*以上處方按1000片計1.精密稱取處方量的烏苯美司、甘露醇、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉(交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素)、阿斯巴甜、碳酸氫鈉、枸櫞酸、橘子香精、檸檬黃，按等量遞加法將主藥與各種輔料先混合均勻。過80目篩兩遍；2.混勻后的物料置適當容器中，加入10％的聚維酮(K29/32)無水乙醇溶液10g-15g，制軟材。20目擠壓過篩制濕顆粒；3.濕顆粒平攤于搪瓷盤中，置鼓風恒溫干燥箱中，40℃干燥2小時；4.精確稱量干燥顆粒的重量，按1％的量加入硬脂酸鎂，混勻后，ZDY-8型單沖壓片機上橢圓形沖模壓制成1000片。
實施例5烏苯美司口腔崩解片口感的評定對實施例1中制備的烏苯美司口腔崩解片樣品進行口感評定，對照為市售的口崩片。感官評定人員20名為年齡18-40歲的癌癥病患者。評分標準如下評分標準

烏苯美司口腔崩解片口感評分統(tǒng)計表

結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析后，得到烏苯美司口腔崩解片口感評分值為8.7，對照品的口感評分值為6.5。普遍認為烏苯美司口腔崩解片爽口，香甜，樂于服用。
實施例6-8烏苯美司口腔崩解片口感的評定對實施例2-4中制備的烏苯美司口腔崩解片樣品進行口感評定，對照為市售的6.5，實施例2-4的評分分別為8.7。
實施例7口腔崩解組合物稱取20g羧甲淀粉鈉、15g碳酸氫鈉和20g枸櫞酸組成口腔崩解組合物。
實施例8其他活性成分的片劑1精密稱取10g藥物、30g實施例7所得的口腔崩解組合物、和95g賦形劑，將主藥與各種輔料先混合均勻；2混勻后的物料置適當容器中，制軟材。20目擠壓過篩制濕顆粒；3濕顆粒平攤于搪瓷盤中，置鼓風恒溫干燥箱中，40℃干燥2小時；4精確稱量干燥顆粒的重量，加入硬脂酸鎂，混勻后，壓片機上壓制成片劑。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種口腔崩解組合物，其特征在于，它含有(a)5-80重量份的崩解劑，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素或其混合物；(b)10-150重量份的泡騰劑，所述的泡騰劑選自枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、酸酐或其混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解組合物，其特征在于，它含有(a)10-50重量份的崩解劑，所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉；(b)30-80重量份的泡騰劑，所述的泡騰劑選自碳酸氫鈉、枸櫞酸或其混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解組合物，其特征在于，它基本上由5-80重量份的崩解劑和10-150重量份的泡騰劑構(gòu)成。
4.一種烏苯美司口腔崩解片劑，其特征在于，它包含35-50wt％的如權(quán)利要求1所述的口腔崩解組合物、治療有效量的烏苯美司以及余量的藥學上可接受的賦形劑。
5.如權(quán)利要求4所述的烏苯美司口腔崩解片劑，其特征在于，它含有(a)5-80重量份的崩解劑，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素或其混合物；(b)10-150重量份的泡騰劑，所述的泡騰劑選自枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、酸酐或其混合物；(c)2-50重量份的烏苯美司；(d)15-175重量份的賦形劑。
6.如權(quán)利要求4或5所述的烏苯美司口腔崩解片劑，其特征在于，所述的賦形劑選自填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑或其混合物。
7.如權(quán)利要求4或5所述的烏苯美司口腔崩解片劑，其特征在于，所述的填充劑選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉中的一種或多種；所述的粘合劑選自纖維素衍生物，樹膠，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖類中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求4所述的烏苯美司口腔崩解片劑，其特征在于，它含有(a)30重量份的羧甲淀粉鈉；(b)25重量份的碳酸氫鈉；(c)30重量份的枸櫞酸；(d)10重量份的烏苯美司；(e)85重量份的微晶纖維素；(f)45重量份的甘露醇；(g)5重量份的阿司巴甜；(h)2重量份的橘子香精；(i)1重量份的檸檬黃；(j)1重量份的10％聚維酮；(k)1重量份的1％硬脂酸鎂。
9.一種如權(quán)利要求4所述的烏苯美司口腔崩解片劑的制備方法，其特征在于，它包括步驟(a)將2-50重量份的烏苯美司、5-80重量份的崩解劑和10-150重量份的泡騰劑混合；(b)加入15-175重量份的賦形劑，壓片制得權(quán)利要求4所述的烏苯美司口腔崩解片。
10.一種如權(quán)利要求1所述的口腔崩解組合物在制備口腔崩解劑中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口腔崩解系統(tǒng)以及采用這種口腔崩解系統(tǒng)的烏苯美司口腔崩解片。所述的口腔崩解系統(tǒng)同時含有崩解劑和泡騰劑。本發(fā)明的烏苯美司口腔崩解片劑包含上述的口腔崩解組合物、治療有效量的烏苯美司以及藥學上可接受的賦形劑，從而改善了藥物口感，有效地提高了病人的順應性。本發(fā)明制備工藝成本低廉，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/20GK1970085SQ20051011079
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日
發(fā)明者杜狄崢, 陳虎林, 吳波峰, 吳偉, 張磊 申請人:上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司