專利名稱：光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈－N－Boc－氨基酸制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基酸的制備方法，特別涉及一種光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎是一個具有多異性病程并可導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的疾病。自1989年醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒以來，全球已有1.7億人受到感染。
近年來由德國伯林格·英格爾海姆公司研制出的一種抗HCV藥物BILN2061，其可阻斷HCV NS3酶的功能。丙型肝炎患者分別服用安慰劑或者含有BILN 2061的藥液，每天2次，共服用2d。結(jié)果服用BILN 2061后，患者體內(nèi)的丙型肝炎病毒水平下降了100多倍。而采用既往的干擾素和病毒唑聯(lián)合治療，需要12周時間才能取得類似療效。同時，服用BILN 2061的患者沒有出現(xiàn)類似干擾素所產(chǎn)生的感冒、肌肉疼痛和貧血等癥狀。由于BILN 2061顯著的活性(對HCV具有直接殺滅作用)和低的副作用，它在研究領(lǐng)域備受矚目。
在BILN-2061的合成過程中，涉及到一種非天然的帶末端烯鍵的長鏈氨基酸的合成，如下所示 比較其它一些藥物分子合成實例，我們發(fā)現(xiàn)末端烯鍵的長鏈?zhǔn)中驭?氨基酸是常用的合成中間體，因此，對這類氨基酸的合成研究意義十分重大。本研究旨在設(shè)計新的合成工藝，縮短合成路線，提高產(chǎn)率、降低成本，實現(xiàn)可放大生產(chǎn)。
合成帶有末端烯鍵的手性氨基酸的方法有很多，大多采用不對稱合成法，Jacquier，R.et al(Tetrahedron Lett.，1984，25，48，5525-5528)報道通過在α-氨基酸手性輔劑的活性α位引入末端烯鍵的烯烴側(cè)鏈得到手性中間體，脫輔基后即得手性-α-氨基酸。
合成路線1 此方法使用的手性輔劑與鹵代長鏈烯烴價格昂貴，成本高。第一步不對稱反應(yīng)收率不高，僅為40％。
專利WO 00/59929報道通過末端烯鍵長鏈鹵代羧酸與Evens輔劑的酰胺化反應(yīng)引入手性輔基，在此輔基的作用下，酰胺的α位不對稱的引入疊氮基團(tuán)，后經(jīng)還原，脫輔基得到手性氨基酸。
合成路線2 此合成路線步驟繁多，總收率不高(35％)。
Burk，Mark J.et al.(J.Am.Chem.Soc.，1993，115，22，10125-10138)報道應(yīng)用手性催化劑不對稱氫化帶有末端烯鍵的α，β-不飽和氨基酸，可得到完全轉(zhuǎn)化且構(gòu)型單一的手性-α-氨基酸。
合成路線3 此方法使用改良后的手性催化劑氫化，ee％可達(dá)100％，且反應(yīng)條件相對溫和(30psi，1h)。但原料非基本商品原料，其合成仍需較繁雜的過程，此反應(yīng)只是提供了一種有效的手性轉(zhuǎn)化的方法，不能用來常規(guī)合成手性氨基酸。手性催化劑價格昂貴，從成本考慮，此方法不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。
Collet，Sylvain，et al(Tetrahedron Asymmetry，1998，9，12，2121-2132)報道甘氨酸、BPB和Ni(II)形成Ni的Schiff堿絡(luò)合物，然后不飽和鹵代物與之反應(yīng)，產(chǎn)物水解即得到手性α-氨基酸。
合成路線4 此方法使用的手性試劑價格昂貴，不適合大規(guī)模生產(chǎn)，且不同底物生成的產(chǎn)物ee％不同(90％-97％之間)，不總能滿足藥物分子的光學(xué)純度要求。
Chenault，H.Keith et al(J.Am.Chem.Soc.，1989，111，16，6354-6364)報道應(yīng)用酰基轉(zhuǎn)移酶手性拆分末端烯鍵的消旋α-氨基酸得到手性氨基酸。
合成路線5
此方法應(yīng)用酶動力學(xué)進(jìn)行手性拆分，反應(yīng)速率受多方因素影響，條件控制較難，原料末端烯鍵長鏈α-氨基酸為非商品原料，仍需通過一系列步驟來合成，此反應(yīng)僅僅提供了一種手性拆分方法，不能用來常規(guī)合成手性氨基酸。
縱觀以上各種合成方法，都存在著合成路線太長，或者原料和試劑昂貴的缺陷，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。所以我們試圖尋找一種新的低成本、高效率的合成方法，以滿足市場的緊缺需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是在帶有末端烯鍵的長鏈?zhǔn)中驭?氨基酸的制備過程中避免使用價格昂貴的手性催化劑或拆分試劑；縮短現(xiàn)有合成工藝的路線，提高收率、降低成本；提供一種制備光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的光學(xué)活性帶末端烯鍵長鏈-N-Boc-氨基酸制備方法合成工藝如下 本發(fā)明通過帶有末端烯鍵的鹵化烯烴格氏試劑(1)選擇性進(jìn)攻氮丙啶衍生物(2)(由N-Boc-羥甲基環(huán)氮乙烷制得，參考文獻(xiàn)Davoli Paolo，et al.Tetrahedron，57，9，2001，1801-1812)的亞甲基位，開環(huán)后得到帶有保護(hù)基的β-氨基醇(3)，脫去羥基保護(hù)基后得到β-氨基醇(4)，氧化得到光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸(5)。
步驟(a)中，我們采用CuBrSMe2作催化劑，用量為反應(yīng)底物的0.15-0.3當(dāng)量，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或乙醚；反應(yīng)溫度為第一階段-78℃，第二階段-78～20℃；反應(yīng)時間為1.5～8小時。
步驟(b)中，采用四丁基氟化銨脫去羥基保護(hù)基，用量為反應(yīng)底物的1.5當(dāng)量；溶劑為乙腈，溶劑的用量為使反應(yīng)液中四丁基氟化銨的濃度達(dá)1～4mol/L；反應(yīng)溫度為50～70℃；反應(yīng)時間為2～3小時。
步驟(c)中，采用文獻(xiàn)Kandasamy Sakthivel，et al.J.Am.Chem.Soc.，2001，123，5260-5267.報道的方法。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料廉價易得。采用不同碳數(shù)的末端烯鍵長鏈鹵代烯烴可方便制得相應(yīng)的手性氨基酸?？s短了文獻(xiàn)中的合成工藝，降低了成本，提高了合成效率，并可大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例11、2-Boc-氨基-4-戊烯酸的合成第一步O-TBS-2-Boc-氨基-4-戊烯醇的合成將CuBrSMe2(214mg，1.04mmol)懸浮于無水THF(28mL)中，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，滴加溴乙烯的格氏試劑溶液(4.2mL，1M，4.2mmol)，滴加完后，攪拌3hr。然后將氮丙啶衍生物(1g，3.48mmol)的無水Et2O(11mL)溶液滴入，繼續(xù)攪拌2hr。升至20℃后，繼續(xù)攪拌3hr。TLC檢測反應(yīng)完后，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離出有機相，水相用EtOAc萃取(2*30mL)，合并有機相，干燥，過濾，濃縮得粗品，再經(jīng)柱層析分離得純品O-TBS-2-Boc-氨基-4-戊烯醇(0.90g，收率82％)。1HNMR(CD3Cl，400MHz)δ＝0.05(s，6H)，0.85(s，9H)，1.40(s，9H)，2.15-2.35(m，2H)，3.50-3.70(m，3H)，4.60-4.72(m，1H)，5.00-5.12(m，2H)，5.65-5.85(m，1H)。Ms(M++1，316)。
第二步2-Boc-氨基-4-戊烯醇的合成將TBAF(1.09g，4.29mmol)加入底物O-TBS-2-Boc-氨基-4-戊烯醇(0.90g，2.86mmol)的MeCN(3mL)溶液，反應(yīng)液于50℃攪拌2hr。TLC檢測反應(yīng)完后，蒸除反應(yīng)液溶劑，濃縮物經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2-Boc-氨基-4-戊烯醇(430.20mg，收率75％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.40(s，9H)，2.15-2.40(m，3H)，3.50-3.70(m，3H)，4.60-4.80(m，1H)，5.05-5.18(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)。Ms(M++1，216)。
第三步2-Boc-氨基-4-戊烯酸的合成由2-Boc-氨基-4-戊烯醇氧化成相應(yīng)酸的工藝參考文獻(xiàn)KandasamySakthivel，et al.J.Am.Chem.Soc.，2001，123，5260-5267.
實施例22、2-Boc-氨基-5-己烯酸的合成第一步O-TBS-2-Boc-氨基-5-己烯醇的合成將CuBrSMe2(107mg，0.522mmol)懸浮于無水THF(28mL)中，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，滴加3-溴丙烯的格氏試劑溶液(4.2mL，1M，4.2mmol)，滴加完后，攪拌1.5hr。然后將氮丙啶衍生物(1g，3.48mmol)的無水Et2O(11mL)溶液滴入，繼續(xù)攪拌1.5hr。TLC檢測反應(yīng)完后，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離出有機相，水相用`EtOAc萃取(2*30mL)，合并有機相，干燥，過濾，濃縮得粗品，再經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物O-TBS-2-Boc-氨基-5-己烯醇(1.03g，收率90％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.05(s，6H)，0.85(s，9H)，1.40(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，3.50-3.65(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)，4.90-5.05(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)。Ms(M++1，330)。
第二步2-Boc-氨基-5-己烯醇的合成將TBAF(1.19g，4.56mmol)加入底物O-TBS-2-Boc-氨基-5-己烯醇(1.00g，3.03mmol)的MeCN(2mL)溶液，反應(yīng)液于60℃攪拌3hr。TLC檢測反應(yīng)完后，蒸除反應(yīng)液溶劑，濃縮物經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2-Boc-氨基-5-己烯醇(521.56mg，收率81％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.40(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.80-3.10(m，1H)，3.50-3.65(m，3H)，4.65(m，1H)，4.90-5.05(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)。Ms(M++1，216)。
第三步2-Boc-氨基-5-己烯酸的合成由2-Boc-氨基-5-己烯醇氧化成相應(yīng)酸的工藝參考文獻(xiàn)KandasamySakthivel，et al.J.Am.Chem.Soc.，2001，123，5260-5267.
實施例33、2-Boc-氨基-7-辛烯酸的合成第一步O-TBS-2-Boc-氨基-7-辛烯醇的合成將CuBrSMe2(214mg，1.04mmol)懸浮于無水THF(35mL)中，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，滴加5-溴戊烯的格氏試劑溶液(4.2mL，1M，4.2mmol)，滴加完后，攪拌1.5hr。然后將氮丙啶衍生物(1g，3.48mmol)的無水Et2O(11mL)溶液滴入，繼續(xù)攪拌1.5hr。TLC檢測反應(yīng)完后，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離出有機相，水相用EtOAc萃取(2*30mL)，合并有機相，干燥，過濾，濃縮得粗品，再經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物O-TBS-2-Boc-氨基-7-辛烯醇(1.11g，收率89％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.05(s，6H)，0.85(s，9H)，1.40(s，9H)，1.20-1.70(m，15H)，2.00-2.10(m，2H)，3.50-3.65(m，3H)，4.56-4.70(m，1H)，4.88-5.02(m，2H)，5.65-5.80(m，1H)。Ms(M++1，358)。
第二步2-Boc-氨基-7-辛烯醇的合成將TBAF(1.10g，4.20mmol)加入底物O-TBS-2-Boc-氨基-7-辛烯醇(1.00g，2.80mmol)的MeCN(2mL)溶液，反應(yīng)液于70℃攪拌2hr。TLC檢測反應(yīng)完后，蒸除反應(yīng)液溶劑，濃縮物經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2-Boc-氨基-7-辛烯醇(607.50mg，收率89％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.40(s，9H)，1.45-1.70(m，2H)，2.02-2.14(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，3.50-3.70(m，3H)，4.55-4.62(m，1H)，4.90-5.02(m，2H)，5.70-5.85(m，1H)。Ms(M++1，244)。
第三步2-Boc-氨基-7-辛烯酸的合成由2-Boc-氨基-7-辛烯醇氧化成相應(yīng)酸的工藝參考文獻(xiàn)KandasamySakthivel，et al.J.Am.Chem.Soc.，2001，123，5260-5267。
權(quán)利要求
1.光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，包括第一步開環(huán)反應(yīng)通過帶有末端烯鍵的鹵代物格氏試劑(1)和氮丙啶衍生物(2)反應(yīng)，得到帶有保護(hù)基的β-氨基醇(3)； 第二步羥基脫保護(hù)反應(yīng)帶有保護(hù)基的β-氨基醇(3)脫去羥基保護(hù)基后得到β-氨基醇(4)； 第三步氧化反應(yīng)β-氨基醇(4)氧化得到光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸(5) (n＝0～11)X＝鹵素原子Cl、Br。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，起始原料為氮丙啶衍生物(2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)中所用催化劑為CuBrSMe2，用量為反應(yīng)底物的0.15～0.3當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，第一步開環(huán)反應(yīng)中反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃或乙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，第一步開環(huán)反應(yīng)中，反應(yīng)分為兩個階段，第一階段反應(yīng)溫度為-78℃，第二階段反應(yīng)溫度為-78～20℃；反應(yīng)時間為1.5～8小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，第二步羥基脫保護(hù)反應(yīng)溶劑為乙腈，所用脫保護(hù)劑為四丁基氟化銨，用量為反應(yīng)底物的1.5當(dāng)量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，四丁基氟化銨的濃度為1～4mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈-N-Boc-氨基酸的制備方法，其特征是，反應(yīng)溫度為50-70℃，反應(yīng)時間為2-3小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈－N－Boc－氨基酸的制備方法。解決了已知方法路線長，收率低，手性試劑價格昂貴的缺陷；通過帶有末端烯鍵的鹵化烯烴格氏試劑選擇性進(jìn)攻環(huán)氮乙烷衍生物的亞甲基位，開環(huán)后得到帶有保護(hù)基的β－氨基醇，脫去羥基保護(hù)基后得到β－氨基醇，氧化得到光學(xué)活性的帶末端烯鍵的長鏈－N－Boc－氨基酸。本發(fā)明可用于制備抗HCV藥物BILN2061。
文檔編號A61P31/00GK1986520SQ20051011185
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者繆偉, 張治柳, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司