專利名稱：：改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和另一抗糖尿病藥的藥用組合物的制作方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1999年11月8日、申請(qǐng)?zhí)枮?9815479.2的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及一種新組合物，具體來(lái)講涉及一種改進(jìn)釋放的組合物及其在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用，特別是將所述組合物用來(lái)治療糖尿病、最好是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥。α葡糖苷酶抑制劑抗高血糖劑(α葡糖苷酶抑制劑)和雙胍抗高血糖劑(或雙胍)一般用于治療II型糖尿病。阿卡波糖、伏格列波(voglibose)、乙格列酯和米格列醇是α葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例。1，1-二甲基雙胍(或甲福明)是雙胍的具體實(shí)例。胰島素促分泌素是促使胰β細(xì)胞增加分泌胰島素的化合物?；酋ｋ孱愂潜娝苤囊葝u素促分泌素的實(shí)例?；酋ｋ遄鳛榻笛撬幬镉糜谥委烮I型糖尿病?；酋ｋ宓膶?shí)例包括格列本脲(或格列本脲)、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0,306,228涉及公開具有抗高血糖活性和降血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP0306228中公開的一種具體噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱為‘化合物(I)’)。WO94/05659公開了包括其實(shí)施例1中馬來(lái)酸鹽的化合物(I)的某些鹽?；衔?I)是稱為‘胰島素致敏劑’的一類抗高血糖藥物的實(shí)例。具體地說(shuō)，化合物(I)是噻唑烷二酮胰島素致敏劑。歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)92/18501、93/02079、93/22445和美國(guó)專利號(hào)5104888以及5478852也公開了某些噻唑烷二酮胰島素致敏劑。一般認(rèn)為具有胰島素致敏劑活性的另一系列化合物是在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO93/21166和WO94/01420中公開的化合物為代表的化合物。這些化合物本文稱為‘無(wú)環(huán)胰島素致敏劑’。無(wú)環(huán)胰島素致敏劑的其它實(shí)例是在美國(guó)專利號(hào)5232945和國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO92/03425和WO91/19702中公開的那些化合物。其它胰島素致敏劑的實(shí)例是在歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0533933、日本專利申請(qǐng)公布號(hào)05271204和美國(guó)專利號(hào)5264451中公開的那些化合物。上述公布專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。目前有人指出，某些改進(jìn)釋放的藥用組合物可每日單劑量給予化合物(I)和另一種抗糖尿病藥例如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌素，達(dá)到有利傳遞藥物，以保持有效血糖控制，同時(shí)沒(méi)有觀察到副作用。因此這種改進(jìn)釋放被認(rèn)為對(duì)傳遞與其它抗糖尿病藥組合的胰島素致敏劑特別有用，以治療糖尿病、特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥。因此，本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述藥用組合物適合治療哺乳動(dòng)物例如人類糖尿病、特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥，所述組合物包含一種胰島素致敏劑例如化合物(I)和另一種抗糖尿病藥例如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌素及其藥學(xué)上可接受的載體，其中將所述組合物處理以提供改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和另一抗糖尿病藥其中至少一種。另一方面，本發(fā)明提供一種改進(jìn)釋放的藥用組合物，所述改進(jìn)釋放的藥用組合物適合于治療哺乳動(dòng)物例如人類糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥，所述組合物包含一種胰島素致敏劑例如化合物(I)和另一種抗糖尿病藥例如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌素及其藥學(xué)上可接受的載體，其中將所述載體處理以提供改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和另一抗糖尿病藥其中至少一種。適當(dāng)?shù)丶雀倪M(jìn)胰島素致敏劑又改進(jìn)另一抗糖尿病藥的釋放。然而，設(shè)計(jì)僅改進(jìn)胰島素致敏劑的釋放。也設(shè)計(jì)僅改進(jìn)另一抗糖尿病藥的釋放。當(dāng)然，其余活性劑不進(jìn)行改進(jìn)釋放。所述改進(jìn)釋放適當(dāng)為延遲釋放、脈沖釋放或緩慢釋放。一方面，所述改進(jìn)釋放為延遲釋放。常規(guī)利用抗胃液制劑例如腸溶制劑例如用抗胃液聚合物(例如丙烯酸樹脂(Eudragit)L100-55)包衣的片劑達(dá)到延遲釋放。其它抗胃液聚合物包括甲基丙烯酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，特別是Aquateric、Sureteric、HPMCP-HP-55S。所述腸溶包衣片可以是單層片劑或多層片劑，其中單層片劑在壓成片劑形式之前，將所有活性劑混合；而多層片劑例如兩層、三層片劑，在多層片劑中每種活性劑存在于壓成片劑形式的獨(dú)離層?？梢园葱枰幚硭霆?dú)立片層(discretetablelayers)以達(dá)到改進(jìn)釋放或不改進(jìn)釋放各種活性劑。再一方面，所述改進(jìn)釋放為緩慢釋放，例如在長(zhǎng)達(dá)26小時(shí)、通常范圍為4-24小時(shí)，有效釋放活性劑。一般利用通常為片形的緩釋骨架提供緩慢釋放，所述緩釋性骨架制劑例如崩解性骨架、非崩解性骨架或蝕性骨架。適當(dāng)?shù)乩梅潜澜庑怨羌芷苿?，例如將丙烯酸樹脂RS摻入到片劑中獲得緩慢釋放。將甲基丙烯酸酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、特別是丙烯酸樹脂L和RL、卡波普(Carbopol)971P、HPMCP-HP-55S摻入到片劑中，提供另一種非崩解性骨架片制劑。還利用崩解性骨架片制劑，例如將甲基丙烯酸酯、甲基纖維素、特別是丙烯酸樹脂L、甲基纖維素K4M摻入到片劑中獲得緩慢釋放。也可以利用半透膜包衣片，例如將甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、醋酸纖維素、特別是丙烯酸樹脂RS、Surelease涂敷于片劑獲得緩慢釋放。也可以利用多層片劑實(shí)現(xiàn)緩慢釋放，其中將每種有效成分配制在一起或配制成一個(gè)獨(dú)立層例如骨架片，而其它層進(jìn)一步控制緩釋兩種活性劑之一或者兩種活性劑。再一方面，所述改進(jìn)釋放為脈沖釋放，例如每24小時(shí)提供活性劑的脈沖釋放多達(dá)4次，例如2次。一種脈沖釋放是活性劑的沒(méi)有改進(jìn)釋放與延遲釋放的組合。合適的改進(jìn)釋放包括控釋。本發(fā)明組合物也設(shè)計(jì)為各活性劑的脈沖釋放、延遲釋放和/或緩慢釋放的組合，因此使得能夠例如在不同時(shí)間釋放所述藥物。例如當(dāng)所述組合物包含胰島素致敏劑和雙胍例如二甲雙胍時(shí)，則可以將所述組合物處理以釋放二甲雙胍過(guò)夜。一種合適的α-葡糖苷酶抑制劑是阿卡波糖。其它合適的α-葡糖苷酶抑制劑是乙格列酯和米格列醇。更合適的α-葡糖苷酶抑制劑是伏格列波糖。合適的雙胍包括二甲雙胍、丁福明或降糖靈，特別是二甲雙胍。合適的胰島素促分泌素包括磺酰脲類。合適的磺酰脲包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲?；酋ｋ暹€包括醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲(glisentide)、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列環(huán)脲?；酋ｋ逡舶ǜ窳形祀濉８线m的胰島素促分泌素還包括瑞格列奈(repaglinide)。再一種胰島素促分泌素為那格列奈(nateglinide)。一種優(yōu)選的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是化合物(I)。其它合適的噻唑烷二酮胰島素致敏劑包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮(troglitazone))、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。一種特別的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。一種特別的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)。胰島素致敏劑和另一抗糖尿病藥例如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌素的合適劑量，最好是單位劑量，包括所述這些化合物的已知允許劑量或以參考下書指出的允許劑量英國(guó)藥典和美國(guó)藥典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如參見第31版第341頁(yè)和其中引用的頁(yè)數(shù))或以上提及的專利公告。任何給定組合物中的每種具體活性劑的劑量，可以按照需要在所述化合物公認(rèn)的劑量方案要求的已知?jiǎng)┝糠秶鷥?nèi)變化。也可以按照需要改變各活性劑的劑量以考慮并用本文所述藥物的有利作用。在一個(gè)具體方面，所述組合物包含2-12mg化合物(I)。所述組合物適當(dāng)?shù)匕?、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。所述組合物特別包含2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。所述組合物特別包含2-4mg化合物(I)。所述組合物特別包含4-8mg化合物(I)。所述組合物特別包含8-12mg化合物(I)。所述組合物最好包含2mg化合物(I)。所述組合物最好包含4mg化合物(I)。所述組合物最好包含8mg化合物(I)。其它胰島素致敏劑的合適單位劑量包括100-800mg曲格列酮，例如200、400、600或800mg曲格列酮，或5-50mg吡格列酮，包括10-40mg吡格列酮例如20、30或40mg并且也包括15、30和45mg吡格列酮。如上所述，包括α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍和胰島素促分泌素的其它抗糖尿病藥的單位劑量包括見于本文提及的參考書的那些單位劑量，并包括下文陳述的劑量。關(guān)于α-葡糖苷酶抑制劑，阿卡波糖的合適劑量范圍是25-600mg，包括50-600mg，例如100mg或200mg。關(guān)于雙胍，二甲雙胍的合適劑量為100-3000mg，例如250mg、500mg、850mg或1000mg。關(guān)于胰島素促分泌素，格列本脲的合適劑量范圍是2.5-20mg，例如10mg或20mg；格列吡嗪的合適劑量范圍是2.5-40mg；格列齊特的合適劑量范圍是40-320mg；妥拉磺脲的合適劑量范圍是100-1000mg；甲苯磺丁脲的合適劑量范圍是1000-3000mg；氯磺丙脲的合適劑量范圍是100-500mg；而格列喹酮的合適劑量范圍是15-180mg。此外，格列美脲合適的量是1-6mg，而格列戊脲合適的量是2.5-20mg。瑞格列奈的合適劑量范圍是0.5-20mg，例如16mg。此外，那格列奈合適的量是90-360mg，例如270mg。本文所述化合物，特別是噻唑烷二酮例如化合物(I)，可以以幾種互變異構(gòu)形式的其中一種存在，本發(fā)明包括所述化合物的所有互變異構(gòu)形式，它們?yōu)閱为?dú)的互變異構(gòu)形式或其混合物。本文所述化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，因此可以以兩種或多種立體異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括所述化合物的所有立體異構(gòu)形式，它們?yōu)閱为?dú)的異構(gòu)體或者異構(gòu)體的混合物，包括外消旋物。不用說(shuō)所述胰島素致敏劑，例如化合物(I)和另一抗糖尿病藥屬于藥學(xué)上可接受的形式，包括藥學(xué)上可接受的衍生物例如根據(jù)所選擇的相關(guān)藥物活性劑的情況為其藥學(xué)上可接的鹽、酯和溶劑化物。在本文中的某些情況下，抗糖尿病藥的所用名稱可能與相關(guān)活性劑的具體藥用形式相關(guān)不用說(shuō)本發(fā)明包括所述活性劑自身的所有藥學(xué)上可接受的形式。所述胰島素致敏劑和另一抗糖尿病藥的合適的藥學(xué)上可接的形式取決于所用的具體藥物，但包括具體所選擇的藥物的已知藥學(xué)上可接受的形式。在標(biāo)準(zhǔn)參考書例如英國(guó)藥典和美國(guó)藥典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如參見第31版第341頁(yè)和其中引用的頁(yè)數(shù))或以上提及的專利公告中找到或涉及這類衍生物。例如二甲雙胍的具體形式是二甲雙胍鹽酸鹽，瑞格列奈的具體形式是苯甲酸鹽形式，而甲苯磺丁脲的具體形式是鈉鹽形式?；衔?I)的合適的藥學(xué)上可接的形式包括描述于EP0306228和WO94/05659中的那些形式，特別是藥學(xué)上可接受的鹽形式或溶劑化形式?；衔?I)優(yōu)選的藥學(xué)上可接的鹽形式是馬來(lái)酸鹽?；衔?I)優(yōu)選的藥學(xué)上可接的溶劑化形式是水合物。吡格列酮的優(yōu)選形式為鹽酸鹽。按照已知方法，制備精選的胰島素致敏劑或α-葡糖苷酶抑制劑抗高血糖藥，所述已知方法在標(biāo)準(zhǔn)參考書例如英國(guó)藥典和美國(guó)藥典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如參見第31版第341頁(yè)和其中引用的頁(yè)數(shù))或以上提及的專利公告中找到或提及。。采用已知方法，例如描述于EP0306228和WO94/05659的那些方法，可以制備化合物(I)、或其藥學(xué)上可接的鹽、或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。EP0306228和WO94/05659的公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病有關(guān)的病癥”包括那些與糖尿病前狀態(tài)有關(guān)的病癥、與糖尿病本身有關(guān)的病癥和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病前狀態(tài)有關(guān)的病癥”包括病癥例如包括先天性胰島素抵抗在內(nèi)的胰島素抵抗、葡萄糖耐量異常和高胰島素血癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病本身有關(guān)的病癥”包括高血糖癥、包括獲得性胰島素抵抗在內(nèi)的胰島素抵抗和肥胖癥。與糖尿病本身有關(guān)的其它病癥包括高血壓和心血管疾病，尤其是動(dòng)脈硬化和與胰島素抵抗有關(guān)的病癥。與胰島素抵抗有關(guān)的病癥包括多囊性卵巢綜合征和類固醇引發(fā)的胰島素抵抗和妊娠糖尿病?！芭c糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病、尤其是與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變。與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病包括腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化和晚期腎疾病。本文使用的術(shù)語(yǔ)‘藥學(xué)上可接受的’包括人類和獸醫(yī)用途例如術(shù)語(yǔ)‘藥學(xué)上可接受的’包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的化合物。為了避免產(chǎn)生歧義，除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)本文涉及標(biāo)示量時(shí)，包括mg量的藥學(xué)上可接受的形式的所述活性化合物例如化合物(I)，所涉及的標(biāo)示量根據(jù)所述活性化合物自身標(biāo)示的例如2mg化合物(I)的馬來(lái)酸鹽形式是指提供2mg的化合物(I)的馬來(lái)酸鹽的量。糖尿病最好是II型糖尿病。采用常規(guī)方法，例如經(jīng)測(cè)量血糖控制的常用指標(biāo)例如空腹血糖或糖基化血紅蛋白(HbAlc)的，可以鑒定血糖控制情況。采用標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)，例如描述于TueschefA，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390以及FrankP.，‘MonitoringtheDiabeticPatentwithGlycosolatedHemoglobinMeasurements’，ClinicalProducts1988中的那些方法學(xué)，測(cè)定這類指標(biāo)。在一個(gè)優(yōu)選方面，按照本發(fā)明療法使用時(shí)，則各所述活性劑的劑量水平比血糖控制純相加效應(yīng)需要的劑量低。也指出，相對(duì)于沒(méi)有改進(jìn)釋放的各藥物而言，本發(fā)明療法將改善高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGE)、leptin和血清脂，血清脂包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的水平，包括改善它們的比例，特別是在血清脂，包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇方面的改善，包括改善它們的比例。通常，所述組合物適合于口服給藥。然而，它們也適合于其它給藥模式，例如胃腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。再一方面，本發(fā)明也提供制備藥用組合物的方法，所述組合物適用于治療哺乳動(dòng)物例如人類糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥，所述組合物包含胰島素致敏劑，例如化合物(I)和另一種抗糖尿病藥，例如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌素及其藥學(xué)上可接受的載體，所述方法包括配制胰島素致敏劑、所述另一抗糖尿病藥和藥學(xué)上可接受的載體，以便能夠改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和所述另一抗糖尿病藥中的至少一種。再一方面，本發(fā)明提供制備改進(jìn)釋放的藥用組合物的方法，所述組合物適用于治療哺乳動(dòng)物例如人類糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥，所述組合物包含胰島素致敏劑，例如化合物(I)和另一種抗糖尿病藥，例如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌素及其藥學(xué)上可接受的載體，所述方法包括配制胰島素致敏劑、所述另一抗糖尿病藥和藥學(xué)上可接受的載體，以便能夠改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和所述另一抗糖尿病藥中的至少一種。根據(jù)所需的合適方法，例如公開于SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems，JoeRRobinson主編，第7卷，由MarcelDekker出版，題目為DrugsandthePharmaceuticalScienees；控釋藥物傳遞(ControlledDrugDelivery)，第二版，由JoeRobinson和VinceLee，MarcelDekker編著，1987和‘DrugDeliverytotheGastrointestinalTract’，編者JGHardy，SS.Davis和CGWilson；還可參考參考書例如英國(guó)藥典和美國(guó)藥典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如參見第31版第341頁(yè)和其中引用的頁(yè)數(shù))和Harry’sCosmeticology(LeonardHillBooks)的那些方法，配制所述組合物以提供改進(jìn)釋放的活性劑。最好是，所述組合物屬于單位劑型。用于口服給藥的單位劑型可以為片劑或膠囊劑形式，而且必要時(shí)可以含有常規(guī)賦形劑例如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑和潤(rùn)濕劑。粘合劑的實(shí)例包括金合歡膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、dextrates、糊精、葡萄糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿、西黃蓍膠。填充劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、可壓縮性糖、特細(xì)精糖粉、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、甘氨酸、氫化植物油-1型、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠凝化淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、三代磷酸鈣、木糖醇。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鈣、一硬脂酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅。助流劑的實(shí)例包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、滑石粉。崩解劑的實(shí)例包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳膠、硅酸鋁鎂、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilinpotassium、預(yù)膠凝化淀粉、藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉。藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑的實(shí)例是十二烷基硫酸鈉。根據(jù)需要，經(jīng)混合、填充或制片的常規(guī)方法，可以制備固體口服組合物。，重復(fù)混合操作可以用來(lái)使所述活性劑在采用大量填充劑的所述組合物中均勻分布。當(dāng)然，這樣的操作是本領(lǐng)域的常規(guī)方法。按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作中熟知的方法，將所述片劑包衣。必要時(shí)，組合物可以為附有書寫或印刷使用說(shuō)明書的包裝形式。預(yù)期上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物無(wú)毒性副作用。包含胰島素致敏劑和雙胍的實(shí)施例實(shí)施例1，延遲釋放組合物經(jīng)用丙烯酸樹脂L100-55(抗胃液的聚合物)包衣包含4mg或8mg純游離堿(pfb)的化合物(I)和500mg、或最好是1000mg或1500mg二甲雙胍鹽酸鹽的單層或雙層片，達(dá)到延遲釋放。腸溶衣包含％w/w丙烯酸樹脂L30D-55(30％水分散體)76.8檸檬酸三乙酯7.7滑石粉Alphafil50015.5實(shí)施例2，利用半透膜的緩慢釋放半透膜包含％w/w丙烯酸樹脂RS30D(30％水分散體)90檸檬酸三乙酯1滑石粉9該膜適應(yīng)于單層或雙層片，所述片劑每片包含4mg或8mg化合物(I)和500mg、或最好是1000mg或1500mg二甲雙胍鹽酸鹽。實(shí)施例3，利用非崩解性骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制成骨架片，如(a)單層片劑mg/片化合物(I)4(pfb)二甲雙胍鹽酸鹽500丙烯酸樹脂L100-15055乳糖一水合物50丙烯酸樹脂RS粉1000至(b)提供緩釋化合物(I)和立即釋放(即沒(méi)有改進(jìn)的)二甲雙胍鹽酸鹽的雙層片劑A層mg/片化合物(I)4(pfb)丙烯酸樹脂L100-15055乳糖一水合物50丙烯酸樹脂RS粉500至B層mg/片二甲雙胍鹽酸鹽500聚乙烯吡咯烷酮15硬脂酸鎂至520實(shí)施例4，利用混合的丙烯酸樹脂骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制成骨架片，如(a)單層片劑mg/片化合物(I)4(pfb)二甲雙胍鹽酸鹽500丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅2.6硬脂酸鎂3.25乳糖一水合物至650(b)三層片劑A層mg/片化合物(I)4(pfb)丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅0.6硬脂酸鎂1.5乳糖一水合物至150B層mg/片二甲雙胍鹽酸鹽250丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉345至C層mg/片二甲雙胍鹽酸鹽250聚乙烯吡咯烷酮7.5硬脂酸鎂至260實(shí)施例5，利用崩解性骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制片為單層片劑，從而制成骨架片mg/片化合物(I)4(pfb)二甲雙胍鹽酸鹽500丙烯酸樹脂L100-7455甲基纖維素K4M18.5膠體二氧化硅2.6硬脂酸鎂3.25乳糖一水合物至650實(shí)施例6，利用混合的卡波普骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制片為單層片劑或雙層片劑，從而制成骨架片mg/片化合物(I)4(pfb)二甲雙胍鹽酸鹽500無(wú)水磷酸氫鈣35.7卡波普971P22.5卡波普974P7.5滑石粉0.75乳糖一水合物至650實(shí)施例7，延遲釋放組合物用以下混合物制成含有多小藥丸核的膠囊劑mg/膠囊化合物(I)4(pfb)二甲雙胍鹽酸鹽500微晶纖維素至650經(jīng)用如實(shí)施例1中的丙烯酸樹脂L100-55(抗胃液聚合物)包衣小藥丸核，可以達(dá)到延遲釋放。包含胰島素致敏劑和胰島素促分泌素的實(shí)施例實(shí)施例1，延遲釋放組合物經(jīng)用丙烯酸樹脂L100-55(抗胃液的聚合物)包衣包含4mg或8mg純游離堿(pfb)的化合物(I)和2.5mg、10mg或20mg格列本脲的單層或雙層片劑，可以達(dá)到延遲釋放。腸溶衣包含％w/w丙烯酸樹脂L30D-55(30％水分散76.8體)檸檬酸三乙酯7.7滑石粉Alphafil50015.5實(shí)施例2，利用骨架片(單層)的緩慢釋放經(jīng)將以下混合物壓片為單層片劑，從而制成骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)格列本脲10丙烯酸樹脂L100-55150乳糖一水合物50丙烯酸樹脂RS粉至500實(shí)施例3，利用骨架片(雙層)的緩慢釋放和沒(méi)有改進(jìn)的釋放將以下混合物壓片為雙層片劑制成骨架片，以提供緩慢釋放化合物I和立即釋放(即沒(méi)有改進(jìn)的)格列本脲，從而制得骨架片A層mg/片化合物(I)8(pfb)丙烯酸樹脂L100-15055乳糖一水合物50丙烯酸樹脂RS粉500至B層mg/片格列本脲10聚乙烯吡咯烷酮12.5淀粉羥基乙酸鈉10乳糖一水合物至250實(shí)施例4，利用半透膜的緩慢釋放半透膜包含％w/w丙烯酸樹脂RS301(30％水分散體)90檸檬酸三乙酯1滑石粉9該膜適用于單層或多層片劑，所述片劑每片包含4mg或8mg化合物(I)(pfb)和2.5mg、10mg(優(yōu)選)或20mg格列本脲。實(shí)施例5，利用混合的丙烯酸樹脂骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制成骨架片，如(a)單層片劑mg/片化合物(I)8(pfb)格列本脲10丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅0.6硬脂酸鎂1.5乳糖一水合物至150(b)雙層片劑A層mg/片化合物(I)8(pfb)丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅0.6硬脂酸鎂1.5乳糖一水合物至150B層mg/片格列本脲10丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅0.6硬脂酸鎂1.5乳糖一水合物至150實(shí)施例6，利用混合的卡波普骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片為單層或雙層片劑制成骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)格列本脲10無(wú)水磷酸氫鈣35.7卡波普971P22.5卡波普974P7.5滑石粉0.75乳糖一水合物至150實(shí)施例7，延遲釋放組合物用以下混合物制成含多小藥丸核的膠囊劑mg/膠囊化合物(I)8(pfb)格列本脲10微晶纖維素133.5乳糖一水合物至267經(jīng)用如實(shí)施例1中的丙烯酸樹脂L100-55(抗胃液聚合物)包衣小藥丸核心，可以獲得延遲釋放。包含胰島素致敏劑和α-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)施例實(shí)施例1，延遲釋放組合物經(jīng)用丙烯酸樹脂L100-55(抗胃液的聚合物)包衣包含4mg或8mg化合物(I)作為純游離堿(pfb)和100mg阿卡波糖的單層或雙層片劑，可以獲得延遲釋放。腸溶衣包含％w/w丙烯酸樹脂L30D-55(30％水分散體)76.8檸檬酸三乙酯7.7滑石粉Alphafil50015.5實(shí)施例2，利用骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制成骨架片，如(a)單層片劑mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100丙烯酸樹脂L100-15055乳糖一水合物50丙烯酸樹脂RS粉600至(b)提供緩釋化合物(I)和沒(méi)有改進(jìn)的釋放(即立即釋放)阿卡波糖的雙層片劑A層mg/片化合物(I)8(pfb)丙烯酸樹脂L100-15055乳糖一水合物50丙烯酸樹脂RS粉至500B層mg/片阿卡波糖100微晶纖維素134淀粉12.5膠體二氧化硅1.25硬脂酸鎂至250實(shí)施例3，利用半透膜的緩慢釋放半透膜包含％w/w丙烯酸樹脂RS30D(30％水分散體)90檸檬酸三乙酯1滑石粉9該膜適用于單層或多層片劑，所述片劑每片包含4mg或8mg化合物(I)(pfb)和100mg阿卡波糖。實(shí)施例4，利用混合的丙烯酸樹脂骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片制成骨架片，如(a)單層片劑mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅1硬脂酸鎂2.5乳糖一水合物至250(b)雙層片劑A層mg/片化合物(I)8(pfb)丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化0.6硬脂酸鎂1.5乳糖一水合物至150B層mg/片阿卡波糖100丙烯酸樹脂L100-7455丙烯酸樹脂RS粉18.5膠體二氧化硅0.6硬脂酸鎂1.5乳糖一水合物至250實(shí)施例5，用崩解性骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片為單層片劑制成骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100丙烯酸樹脂L100-7455甲基纖維素K4M18.5膠體二氧化硅1硬脂酸鎂2.5乳糖一水合物至250實(shí)施例6，利用混合的卡波普骨架片的緩慢釋放將以下混合物壓片為單層或雙層片劑，制得骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100無(wú)水磷酸氫鈣35.7卡波普971P22.5卡波普974P7.5滑石粉0.75乳糖一水合物至250實(shí)施例7，延遲釋放組合物用以下混合物制成含有多小藥丸核的膠囊劑mg/膠囊化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100微晶纖維素133.5乳糖一水合物至267經(jīng)用如實(shí)施例1中的丙烯酸樹脂L100-55(抗胃液聚合物)包衣小藥丸核，可以達(dá)到延遲釋放。權(quán)利要求1.一種藥用組合物，所述組合物包含一種胰島素致敏劑和另一種抗糖尿病藥以及其藥學(xué)上可接受的載體，其中將所述組合物處理以提供改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和所述另一抗糖尿病藥中的至少一種。2.一種改進(jìn)釋放的藥用組合物，所述組合物包含一種胰島素致敏劑例如化合物(I)和另一種抗糖尿病藥以及其藥學(xué)上可接受的載體，其中將所述載體處理以提供改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和所述另一抗糖尿病藥中的至少一種。3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中既改進(jìn)釋放胰島素致敏劑又改進(jìn)釋放所述另一抗糖尿病藥。4.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述改進(jìn)釋放為延遲釋放。5.按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物屬于腸溶片劑型。6.按照權(quán)利要求5的組合物，其中所述腸溶包衣片為單層片劑。7.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述腸溶包衣片為多層片劑。8.按照權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的組合物，其中所述片劑用抗胃液的聚合物包衣。9.按照權(quán)利要求8的組合物，其中所述抗胃液聚合物選自下列物質(zhì)丙烯酸樹脂L100-55、甲基丙烯酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，特別是Aquateric、Sureteric和HPMCP-HP-55S。10.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述改進(jìn)釋放為緩慢釋放。11.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中由選自崩解性骨架、非崩解性骨架和蝕性骨架的緩釋性骨架提供所述緩慢釋放。13.按照權(quán)利要求11的組合物，其中將丙烯酸樹脂RS、甲基丙烯酸酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、卡波普971P或HPMCP-HP-55S摻入所述骨架中，提供所述非崩解性骨架片制劑。14.按照權(quán)利要求11的組合物，其中將甲基丙烯酸酯、甲基纖維素和甲基纖維素K4M摻入所述骨架中，提供所述崩解性骨架片制劑。15.按照權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素致敏劑是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)或(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(曲格列酮)；或它們的衍生物。16.按照權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制劑是阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇或伏格列波糖。17.按照權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述雙胍是二甲雙胍、丁福明或降糖靈。18.按照權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素促分泌素是選自以下的磺酰脲格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列環(huán)脲、格列戊脲。19.按照權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素促分泌素是瑞格列奈或那格列奈。全文摘要一種藥用組合物，該組合物包含一種胰島素致敏劑和另一種抗糖尿病藥及其藥學(xué)上可接受的載體，其中將所述組合物處理以達(dá)到改進(jìn)釋放胰島素致敏劑和另一抗糖尿病藥至少其中一種，以及這種組合物在醫(yī)藥方面的用途。文檔編號(hào)A61K47/32GK1762494SQ20051011357公開日2006年4月26日申請(qǐng)日期1999年11月8日優(yōu)先權(quán)日1998年11月12日發(fā)明者K·路易斯,N·J·利利奧特,D·C·麥肯茲,V·雷申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司