專利名稱：治療功能性消化不良的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療功能性消化不良的藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的治療功能性消化不良的藥物組合物。
背景技術(shù)：
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾胃為后天之本，位居中州，為氣機(jī)升降之樞紐，脾氣主升，胃氣主降，相反相成，脾氣升則水谷精微得以輸布，胃氣降，則水谷及其糟粕得以下行，故《臨證指南醫(yī)案》云“脾宜升則健，胃宜降則和”，若脾胃升降失常，脾氣不升，胃氣不降，中州氣機(jī)轉(zhuǎn)樞不靈，致心下痞滿、胸膈煩悶、脘腹脹滿或脹痛不適等諸癥，故《素問·陰陽應(yīng)象大論》日“清氣在下，則生泄，濁氣在上，則生脹”。若氣郁日久，則易郁而化火生熱，邪熱壅塞中州，多致口干、苦、嘈雜、大便干結(jié)等癥。
痞滿癥的治療，關(guān)鍵在于調(diào)理中焦氣機(jī)。究痞滿癥的病因，有表邪內(nèi)陷、飲食積滯、痰氣搏結(jié)、濕濁內(nèi)阻、七情失和及脾胃虛弱等，除表邪內(nèi)陷外，皆與脾胃功能失調(diào)有關(guān)，中焦氣機(jī)升降受阻，清陽不升、濁陰不降，而致不得宣通。其病位在脾、胃、肝三臟，故辨治痞滿，注重脾、胃、肝，至關(guān)重要。痞有虛實(shí)之分，寒熱之別，實(shí)痞以祛邪為主，虛痞以扶正為先，然不論祛邪抑或扶正，總不離調(diào)理脾、胃、肝三臟功能，使脾升胃降，肝臟疏泄功能正常，中焦氣機(jī)通暢，則痞滿可愈。
目前臨床上治療這類疾病的中成藥較多，如加味保和丸、枳術(shù)丸、四磨湯口服液等。但是，年老體弱者、兒童的生理特點(diǎn)是臟腑嬌嫩，特別是脾胃虛弱，對藥物反應(yīng)比健康成人敏感。因此小兒，特別是學(xué)齡前小兒，使用加味保和丸、枳術(shù)丸、四磨湯口服液等藥物時，對藥物不良反應(yīng)就更加突出。
其中，最為常見的四磨湯口服液為棕黃色至棕色的澄清液體，氣芳香、味甜、微苦。其主要成份為木香、枳殼、烏藥、檳榔。但該產(chǎn)品在臨床使用中存在以下問題1、有高血壓、心臟病、肝病、糖尿病、腎病等慢性病嚴(yán)重者一般不能服用。2、年老體弱者一般不能服用。
3、容易導(dǎo)致兒童過敏，兒童一般不能使用。
因此，臨床上需要一種使用更安全、更有效的治療功能性消化不良的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明的目的在于提供一種新型的治療功能性消化不良的藥物組合物，其各原料藥的重量配比為烏藥6.51wt.％-16.67wt.％，檳榔6.51wt.％-16.67wt.％，佛手6.51wt.％-15.33wt.％，郁金6.51wt.％-15.33wt.％，煅瓦楞子20.00wt.％-28.67wt.％，蒲公英20.00wt.％-28.67wt.％。
另一方面，本發(fā)明的目的在于提供制備該藥物組合物的方法，其含有以下步驟(1)先按照權(quán)利要求1的重量配比取原料藥烏藥、檳榔、佛手、郁金，加入50wt.％-80wt.％的乙醇浸泡過夜；然后回流提取二次，每次1-2.5小時，過濾得藥渣I和藥液I；(2)再按照權(quán)利要求1的重量配比取原料藥蒲公英、煅瓦楞子，加水浸泡1小時，然后加入步驟(1)中的藥渣I，得到的混合物水煎煮二次，每次1-2.5小時；過濾后將濾液濃縮至比重為1.0-1.3；放冷至室溫，再加入80wt.％-95％的乙醇至乙醇濃度為50％；放置過夜；將得到的上清液濃縮得到比重d為1.0-1.3的濃縮液B；(3)將步驟(1)中得到的藥渣I和步驟(2)中得到的濃縮液B合并，得到權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
本發(fā)明的技術(shù)方案是為脾胃氣滯而設(shè)，其中藥物組合物的具體配方為烏藥6.51wt.％-16.67wt.％，檳榔6.51wt.％-16.67wt.％，佛手6.51wt.％-15.33wt.％，郁金6.51wt.％-15.33wt.％，煅瓦楞子20.00wt.％-28.67wt.％，蒲公英20.00wt.％-28.67wt.％。
本發(fā)明的藥物組合物的原料藥的重量配比優(yōu)選為烏藥6.51wt.％-15.33wt.％，檳榔6.51wt.％-15.33wt.％，佛手6.51wt.％-13.33wt.％，郁金6.51wt.％-13.33wt.％，煅瓦楞子20.00wt.％-26.67wt.％，蒲公英20.00wt.％-26.67wt.％，黨參6.51wt.％-13.33wt.％，沉香0-6.51wt.％。
本發(fā)明的藥物組合物的原料藥的重量配比最優(yōu)選為烏藥(radixlinderae)11.65wt.％，檳榔(semen arecae)11.65wt.％，佛手(fructus citrisarcodactylis)9.30wt.％，郁金(radixcurcumae)9.30wt.％，煅瓦楞子(concha arcae)23.23wt.％，蒲公英(herba taraxaci)23.23wt.％，黨參(radlx codonopsis)9.30wt.％，沉香(lignum aquilariaeresinatum)2.34wt.％。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型的步驟。例如將本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種常規(guī)的藥物載體混合，然后制備成所需的劑型。
本發(fā)明的技術(shù)方案還包括制備該藥物組合物的方法，其含有以下步驟(1)先按照權(quán)利要求1的重量配比取原料藥烏藥、檳榔、佛手、郁金，加入50wt.％-80wt.％的乙醇浸泡過夜；然后回流提取二次，每次1-2.5小時，過濾得藥渣I和藥液I；(2)再按照權(quán)利要求1的重量配比取原料藥蒲公英、煅瓦楞子，加水浸泡1小時，然后加入步驟(1)中的藥渣I，得到的混合物水煎煮二次，每次1-2.5小時；過濾后將濾液濃縮至比重為1.0-1.3；放冷至室溫，再加入80wt.％-95％的乙醇至乙醇濃度為50％；放置過夜；將得到的上清液濃縮得到比重d為1.0-1.3的濃縮液B；(3)將步驟(1)中得到的藥渣I和步驟(2)中得到的濃縮液B合并，得到權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
該制備方法中的步驟(1)中的原料藥中進(jìn)一步含有沉香，并可以進(jìn)一步包括將得到的藥液I置于減壓濃縮鍋中，50-80℃濃縮得濃縮液A，其比重d為1.0-1.3；步驟(2)中的原料藥中進(jìn)一步含有黨參。
該制備方法優(yōu)選含有以下步驟
(1)先將70wt.％乙醇加入烏藥179g、檳榔179g、佛手143g、郁金143g、沉香36g中浸泡過夜；回流提取二次，每次1.5小時，過濾得藥渣I和藥液I，然后藥液I置于減壓濃縮鍋中，60℃濃縮得濃縮液A，d＝1.07；(2)先將注射用水加入3200ml蒲公英357g、煅瓦楞子357g、黨參143g中浸泡1小時；加入步驟(1)中的藥渣I，然后再加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時；過濾后將濾液70℃濃縮至比重為1.08，放冷至室溫；緩慢加入95％的乙醇使乙醇濃度為50％；放置過夜；取上清液濃縮上清液得d＝1.08的濃縮液B；(3)將淀粉烘干，過篩，甘露醇過篩，備用；稱取處方量的步驟(1)中所述的濃縮液A和步驟(2)中所述的濃縮液B與甘露醇500g、淀粉150g混合均勻，常規(guī)方法制備成顆粒。
本發(fā)明的制備方法得到藥物組合物可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型的步驟。例如將本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種常規(guī)的藥物載體混合，然后制備成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要的患者。用于口服時，可以將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等；或制成液體制劑，如水或油懸浮劑，或其他液體制劑，如糖漿、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、凍干粉針劑等。
本發(fā)明的藥物組合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化。
按照中醫(yī)理論，本發(fā)明的藥物組合物中的烏藥、檳榔均具行氣破滯、降逆順氣之功，其中烏藥辛溫香竄、為理氣止痛之良藥，黃宮繡認(rèn)為“一切病之屬氣逆、而見胸腹不快者，皆宜用此。功與木香、香附同為一類”。檳榔辛散苦泄，又能緩瀉而通便。兩藥合用，使氣機(jī)疏通、臟腑壅滯得以宣利，從而達(dá)到消脹止痛、寬中通便之效，二藥共為君藥；佛手、郁金、沉香加強(qiáng)君藥行氣降逆、消脹止痛之功。其中佛手氣味清香，并能醒脾開胃、快膈化滯、順氣寬胸，為悅脾之妙品，郁金又能活血化瘀、使氣機(jī)調(diào)暢。沉香能行氣降逆止痛之力甚強(qiáng)，三藥輔助君藥以治氣滯氣逆之胸腹脹悶作痛、氣逆噯氣、脘悶不食、大便不爽等癥，共為臣藥；氣郁日久，多易化熱而見口干口苦、吞酸、嘈雜、煩悶不舒等癥，故用蒲公英以清胃中郁熱。煅瓦楞制酸止痛，助君臣以治吞酸暖氣。胃病日久，多傷胃氣，故又用黨參一則補(bǔ)虛扶正，二則防破氣行滯之藥攻伐太過，反更傷胃氣。以上三藥其為佐使。諸藥合用，共湊行氣降逆、消脹止痛、清熱和胃之功。本方寒、熱、攻、補(bǔ)并用，行而不泄、補(bǔ)而不滯、實(shí)為治痞之良方。
按照西醫(yī)理論，在正常情況下，各種食物的物理和化學(xué)因素，胃液中胃酸、胃蛋白酶的消化作用均不能損傷胃粘膜。這是由于正常胃粘膜具有一系列防御機(jī)能，包括胃粘液屏障，粘膜細(xì)胞旺盛的更新能力，胃粘膜供血等。尤其是胃壁豐富的血流供應(yīng)、胃粘膜合成釋放的內(nèi)源性前列腺素的適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)作用，在胃粘膜遭遇到各種損傷時，可加強(qiáng)機(jī)體的防御機(jī)能，即可使胃粘膜受到保護(hù)。
根據(jù)國內(nèi)外學(xué)者的文獻(xiàn)報(bào)道蒲公英能顯著減少幽門結(jié)扎型大鼠胃酸分泌，降低胃液游離和總算度，抑制胃蛋白酶活性，抗幽門結(jié)扎型大鼠胃潰瘍。檳榔、佛手能刺激大鼠胃粘膜合成和釋放前列腺素，從而對其細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，即能促進(jìn)胃粘液和碳酸氫鹽的分泌，加強(qiáng)粘膜屏障，刺激胃粘膜細(xì)胞更新和改善胃粘膜血流的作用，抵抗壞死作用物。如酒精、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等的侵蝕作用，從而阻止胃粘膜的損傷。黨參、沉香二味藥材除了能降低幽門結(jié)扎型大鼠胃酸分泌和胃蛋白酶活性外，對組胺等所致的胃酸增加也有一定的抑制作用。同時，它也可以增加前列腺素和氨基己糖的合成和釋放，加強(qiáng)胃粘膜的防御[1另外，根據(jù)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，大量氧自由基在機(jī)體內(nèi)的堆積，會造成細(xì)胞的損傷。這在胃粘膜損傷中起重要的作用。其作用可能是與脂質(zhì)氧化損傷和共價(jià)鍵結(jié)合損傷等機(jī)制有關(guān)。而黨參能降低大鼠血中脂過氧化酶(LPO)的水平，抑制脂質(zhì)過氧化，減少氧自由基的堆積，減少胃粘膜細(xì)胞的損傷。
發(fā)明人經(jīng)過體內(nèi)和離體胃腸動力試驗(yàn)，以及使用不同發(fā)病機(jī)理的消化性潰瘍模型、胃粘膜損傷模型，觀察本發(fā)明的藥物組合物的胃腸動力學(xué)效應(yīng)、抗?jié)冃?yīng)和保護(hù)胃粘膜作用，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物在治療功能性消化不良時具有良好的促進(jìn)胃腸道動力活動的作用；同時對胃粘膜損傷有明顯的保護(hù)作用，對多種潰瘍模型均有良好的保護(hù)或治療作用，療效明顯優(yōu)于枳術(shù)丸、四磨湯口服液。具體的實(shí)驗(yàn)證據(jù)、毒理數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下(一)實(shí)驗(yàn)證據(jù)一、本發(fā)明的藥物組合物的胃腸動力學(xué)作用1.動物學(xué)試驗(yàn)藥物制備根據(jù)本發(fā)明的制備方法將烏藥、檳榔、佛手、郁金、沉香、蒲公英、煅瓦楞子、黨參配制成注射液。
小鼠選用中山大學(xué)藥物實(shí)驗(yàn)室提供小白鼠80只。所有白鼠均在實(shí)驗(yàn)前一周即開始皮下注射阿托品。然后分成A、B、C組(A6.1g/kg、B12.1g/kg、C30.4g/kg)各20只均注射上述制得的注射液7天；正常對照組注射“四磨湯注射液”，周期同上。
表1.對比分析表

從表1可以看出，本發(fā)明的藥物組合物對因皮下注射阿托品(0.22mg/kg)所引起的小鼠胃對甲基橙的排空抑制，有明顯的拮抗作用，并呈明顯量效關(guān)系，劑量越大作用越明顯；且效果明顯優(yōu)于“四磨湯注射液”。
2.臨床試驗(yàn)實(shí)施的是單純開放組療效試驗(yàn)，自身前后對照試驗(yàn)，觀察病例為80例。
試驗(yàn)方法(1)藥物制備根據(jù)本發(fā)明的重量配比將烏藥、檳榔、佛手、郁金、沉香、蒲公英、煅瓦楞子、黨參用中藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備成顆粒劑。
(2)觀察方法當(dāng)合格的受試者進(jìn)入試驗(yàn)時，即用顆粒劑，飯前半小時沖服，每次1包(7克)，每日3次。觀察期間，不用其它對主癥起治療作用的藥物。兩組觀察療程均為7天。
表2.中醫(yī)癥狀程度分級療效情況比較

從表2可以看出，本發(fā)明的藥物組合物對治療脾胃氣滯型功能性消化不良有良好的療效，對改善胃排空功能障礙有較好的療效，且作用安全，無明顯不良反應(yīng)，可作為脾胃氣滯型功能性消化不良的治療藥物。
二、本發(fā)明的藥物組合物抗粘膜損傷作用1.1實(shí)驗(yàn)動物采用SD一級純種大白鼠，體重140～160g。雌雄不拘。中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
1.2藥物的制備根據(jù)本發(fā)明的制備方法將烏藥、檳榔、佛手、郁金、沉香、蒲公英、煅瓦楞子、黨參制得A溶液。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法將烏藥、檳榔、佛手、郁金、蒲公英、煅瓦楞子制得B溶液。
1.3動物模型的制備與分組1.3.1胃粘膜損傷模型實(shí)驗(yàn)前大白鼠禁食24h，不禁水。在胃飼上述A溶液1小時后胃飼2ml無水乙醇，1小時后處死動物，解剖取胃，沿胃大彎剪開胃壁，清洗干凈后展開測量損傷指數(shù)。
1.3.2動物分組及給藥方法采用隨機(jī)分組原則，將40只大白鼠隨機(jī)分成I、II、III、IV組，即實(shí)驗(yàn)A、B、C組與對照組，每組10只。組I胃飼100wt.％的上述A溶液10g/kg，1小時后胃飼無水乙醇2ml/只造模；組II胃飼100wt.％的上述B溶液10g/kg，1小時后胃飼無水乙醇2ml/只造模；組III胃飼100wt.％的10gl/kg的“四磨湯沖劑”，1小時后胃飼無水乙醇2ml/只造模；組IV胃飼100wt.％的10ml/kg的蒸餾水，1小時后胃飼無水乙醇2ml/只造模。
1.4損傷指數(shù)測量方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理1.4.1損傷指數(shù)測量方法損傷成條索者，測其長度，以1mm計(jì)1分，若寬度＞1mm，則計(jì)分加倍；出血呈點(diǎn)狀者(長、寬均＜1mm)計(jì)0.5分；出血呈斑塊者(長、寬均＞2mm)測量其面積，以面積計(jì)分。將以上結(jié)果相加即為損傷指數(shù)。
1.4.2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理各組損傷指數(shù)以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。均值間差異用t檢驗(yàn)。
損傷抑制率＝(對照組平均損傷指數(shù)-實(shí)驗(yàn)組平均損傷指數(shù))×100wt.％對照組平均損傷指數(shù)2結(jié)果見表3表3.I、II、III、IV組損傷指數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果

P＜0.001，有顯著差異。
從表3可以看出處方量的烏藥、檳榔、佛手、郁金、蒲公英、煅瓦楞子對無水乙醇損傷的胃粘膜有保護(hù)作用。黨參、沉香加入處方中，使藥效更為平和，更能發(fā)揮出其余6味藥材的功效。
三、采用本發(fā)明的藥物組合物治療便秘1、治療組采用本發(fā)明的藥物組合物，病人42例。10例＜＜2歲，每次3～5克；10例2～7歲，每次6～10克，3/日，水沖服；10例＞＞60歲；7歲以上每次10～15克，3次/日，水沖服.療程7天，連用2個療程。對照組采用四磨湯口服液，病人40例，療程同上。
2、結(jié)果2.1 本發(fā)明的藥物組合物與四磨湯治療小兒便秘療效比較

P＜0.05＜0.052.2 本發(fā)明的藥物組合物與四磨湯治療小兒便秘后排便情況比較，(X-±S)

U3.826 4.295 7.1107，P＜0.01＜0.01＜0.001上述實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明的藥物組合物在治療便秘等功能性消化不良疾病中具有優(yōu)勢，遠(yuǎn)期治愈率高且價(jià)格低廉，在治療過程中未發(fā)現(xiàn)副作用。1周時有效率58/66(87.9wt.％)，1個月時有效率54/66(81.8wt.％)，近期療效及遠(yuǎn)期療效本發(fā)明的藥物組合物組均優(yōu)于四磨湯組。
(二)臨床前毒理綜述本發(fā)明的藥物組合物由廣州中醫(yī)學(xué)院臨床藥理研究所和組胚教研室對其急性毒性、長期毒性和毒理作了系統(tǒng)研究和實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明急性毒性試驗(yàn)采用本發(fā)明的藥物組合物440g/kg(一日量)給小鼠灌服，連續(xù)觀察七天，小鼠一般情況正常，體重增加，各主要器官肉眼觀察未見明顯異常，測不出LD50。長期毒性試驗(yàn)采用本發(fā)明的藥物組合物88.0g/kg、66.5g/kg和33.1g/kg三個劑量組(分別為臨床用量的80倍、55倍、30倍)給大鼠服用，試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的藥物組合物88.0g/kg以下，經(jīng)90天長期服用未見毒性反應(yīng)。
毒理實(shí)驗(yàn)組織學(xué)檢查結(jié)果表明對照組和本發(fā)明的藥物組合物低、中、高三個劑量組，各組大鼠的心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、卵巢、睪丸的組織結(jié)構(gòu)均屬正常，除少數(shù)動物臟器出現(xiàn)與藥物無關(guān)的輕度充血或局灶性炎癥浸潤外，無明顯的病理形態(tài)學(xué)改變。
(三)穩(wěn)定性資料本發(fā)明的藥物組合物的組份及化學(xué)成份較為復(fù)雜，為確保制劑內(nèi)在質(zhì)量對本發(fā)明的藥物組合物在上市包裝條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察(40℃±2℃、相對濕度為75wt.％±5wt.％的條件下加速試驗(yàn)6個月，及樣品室溫留樣放置3年的穩(wěn)定性考察)。1.實(shí)驗(yàn)組A烏藥、檳榔、佛手、郁金、沉香、蒲公英、煅瓦楞子、黨參2.以下為對照組數(shù)據(jù)B黃芪、三七、郁金、沉香、蒲公英、煅瓦楞子、黨參、五味子C人參、三七、郁金、沉香、半夏、檳榔、佛手、黃芪D沙參、黨參、黃芩、靈芝、冬蟲夏草、檳榔、佛手、黃芪E黨參、當(dāng)歸、黃芪、當(dāng)歸片、苦參、甘草、板藍(lán)根、半夏表4

從表4可以看出本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)40℃±2℃、相對濕度為75wt.％±5wt.％的條件下加速試驗(yàn)6個月，及室溫留樣放置3年的穩(wěn)定性考察，外觀及含量均無明顯變化，鑒別均呈正反應(yīng)，粒度檢查、溶化性及水份合格，衛(wèi)生學(xué)檢查符合規(guī)定；加速試驗(yàn)表明，雙層鋁膜包裝條件下40℃、相對濕度75％實(shí)驗(yàn)6個月，樣品穩(wěn)定，根據(jù)有關(guān)規(guī)定，有效期可定為三年。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
本發(fā)明的藥物組合物根據(jù)實(shí)際需要，可進(jìn)一步加工制成口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑以及注射劑等多種劑型。上述劑型均可按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。如丸劑制備根據(jù)本發(fā)明的配方取各原料藥粉碎成細(xì)粉，過120-140目篩，加水混勻，制丸，干燥，即得。
片劑的制備工藝為根據(jù)本發(fā)明的配方取各原料藥加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮成稠膏；將處方量黨參、沉香粉碎成細(xì)粉，與上述稠膏均勻混合，干燥，制成顆粒，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。
另外，本發(fā)明的藥物組合物的改進(jìn)提取方法為(1)將烏藥179g、檳榔179g、佛手143g、郁金143g、沉香36g加入70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡過夜；回流提取二次，每次1.5小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I，藥液I置于減壓濃縮鍋中，60℃濃縮得濃縮液A，d＝1.07；(2)將蒲公英357g、煅瓦楞子357g、黨參143g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，棄除藥渣，將合并液置三效濃縮器中，70℃濃縮至比重1.08時停止?jié)饪s，放冷至室溫，緩慢加入計(jì)算量之濃度為95％乙醇中和，使乙醇濃度達(dá)50％，放置過夜，抽取上清液，棄去沉淀物；濃縮上清液得濃縮液B，d＝1.08；(3)將淀粉烘干，過篩，甘露醇過篩，備用；稱取處方量的浸膏與甘露醇500g、淀粉150g混合均勻，常規(guī)方法制備成顆粒。
眾所周知，乙醇為半極性溶劑，溶解性介于極性與非極性之間，可溶解生物堿及其鹽類、苷、糖、苦味質(zhì)等，又可溶解非極性溶劑所溶解的一些成分，如樹脂、揮發(fā)油、內(nèi)酯、芳烴化合物等。各種藥材的化學(xué)成分在乙醇中的溶解度隨乙醇濃度而變化，醇濃度愈高，揮發(fā)油、游離生物堿、樹脂等的溶解度愈大。由文獻(xiàn)可知一般乙醇含量在90wt.％以上時，適于浸提揮發(fā)油、有機(jī)酸、樹脂、葉綠素等；乙醇含量在50wt.％-70wt.％時，適于浸提生物堿、甙類等。
本發(fā)明的藥物組合物中烏藥、檳榔、佛手、郁金和沉香五味中藥，主要含揮發(fā)油、生物堿等成分(詳見中華人民共和國藥典2005版)。發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)根據(jù)文獻(xiàn)披露的制備常規(guī)方法會破壞本發(fā)明的藥物組合物中烏藥、檳榔、佛手、郁金和沉香中主要含有的揮發(fā)油、生物堿等成分，導(dǎo)致收率下降。
為使藥材中的有效成分能充分提取，同時減少破壞和損失，發(fā)明人首先對回流提取的乙醇濃度做了對比試驗(yàn)，在回流提取的時間和乙醇用量相同的條件下，考察乙醇濃度對成膏量及檳榔堿提取率的影響。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥材用乙醇回流提取所選用的濃度一般為70～90％。結(jié)合發(fā)明人在其它中藥提取方面的經(jīng)驗(yàn)，選定70％、80％、90％三種乙醇濃度做回流提取試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)條件為回流提取一次，時間為1.5小時，加醇的倍數(shù)為10倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5.三種濃度乙醇的提取結(jié)果

注1.投料檳榔藥材中檳榔堿含量為0.32wt.％。
2.檳榔堿提取率＝浸膏中檳榔堿量/投料藥材檳榔中檳榔堿量。
從表5可以看出，隨著乙醇濃度由90wt.％→80wt.％→70wt.％，浸膏量、浸膏收率逐步提高，收率由12.60wt.％→13.10wt.％→13.70wt.％，雖然浸膏中檳榔堿的含量有所下降，但檳榔堿的提取率隨著乙醇濃度的下降有所提高，由87.50wt.％→88.13wt.％→88.54wt.％。推測原因，可能是在一定的醇濃度范圍內(nèi)，適當(dāng)比例的含水量有利于中藥材中的某些成分的提取。
為了降低成本、提高收率，保證有效成分不被或少被破壞諸因素前提下，發(fā)明人決定選擇70wt.％乙醇作為回流提取的溶劑。
并且，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)和常規(guī)工藝相比，本發(fā)明提出的改進(jìn)的制備工藝在收率方面有很大提高。實(shí)驗(yàn)證明如下A組為常規(guī)水提醇沉方法，直接將8味藥物進(jìn)行制備。
B組為新制備工藝方法

實(shí)施例1提取與分離制備成大容量注射液將烏藥250g、檳榔250g、佛手230g、郁金230g加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡過夜?；亓魈崛《危看?.5小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I，藥液I置于減壓濃縮鍋中，濃縮得濃縮液A(80℃，d＝1.10)，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將蒲公英300g、瓦楞子(煅)300g、黨參200g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，棄除藥渣，將合并液置三效濃縮器中，濃縮至比重1.12時停止?jié)饪s，放冷至室溫，緩慢加入計(jì)算量之95％乙醇，使乙醇濃度達(dá)50％，放置過夜，抽取上清液，棄去沉淀物。濃縮上清液得濃縮液B(d＝1.12)，另器放置，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將上述醇提的濃縮液A和水提的濃縮液B充分混合，取上述濃縮液加入注射用水440ml，加熱煮沸20分鐘，攪拌下加入活性炭0.8g，繼續(xù)煮沸10分鐘，取出冷卻，過濾除炭，加入注射用水至近400ml，用10wt.％的NaOH溶液調(diào)pH值為6.5，粗濾，精濾(采用三級微濾技術(shù))初級3um，二級0.45um，三級0.22um，灌封于20ml的安瓿中100℃，30分鐘滅菌，檢查合格后即得注射液。
實(shí)施例2將烏藥100g、檳榔100g、佛手100g、郁金100g加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡過夜?；亓魈崛《?，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I，藥液I置于減壓濃縮鍋中，濃縮得濃縮液A(80℃，d＝1.10)，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將蒲公英458g、瓦楞子(煅)458g、黨參200g、沉香100g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，棄除藥渣，將合并液置三效濃縮器中，濃縮至比重1.12時停止?jié)饪s，放冷至室溫，緩慢加入計(jì)算量之95％乙醇，使乙醇濃度達(dá)50％，放置過夜，抽取上清液，棄去沉淀物。濃縮上清液得濃縮液B(d＝1.12)，另器放置，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將上述醇提的濃縮液A和水提的濃縮液B充分混合，取上述濃縮液加入注射用水440ml，加熱煮沸20分鐘，攪拌下加入活性炭0.8g，繼續(xù)煮沸10分鐘，取出冷卻，過濾除炭，加入注射用水至近400ml，用10wt.％的NaOH溶液調(diào)pH值為6.5，粗濾，精濾(采用三級微濾技術(shù))初級3um，二級0.45um，三級0.22um，灌封于20ml的安瓿中100℃，30分鐘滅菌，檢查合格后即得注射液。
實(shí)施例320ml的凍干粉針劑的制備(1)取將烏藥200g、檳榔200g、佛手100g、郁金100g，以上各組分總重量7倍60wt.％乙醇，加熱回流提取2次，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I。
(2)將蒲公英300g、瓦楞子(煅)300g、黨參100g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，得到提取組合物。取提取組合物10g，加注射用水適量使溶解，加入氯化鈉2.25g，用注射用水調(diào)整體積至250ml，加入適量注射用炭，煮沸20分鐘，放冷，濾過，消毒，按1ml體積分灌于低硼玻璃安瓿瓶中，冷卻干燥，即得凍干粉針劑樣品。
實(shí)施例420ml的凍干粉針劑的制備(1)取將烏藥200g、檳榔200g、佛手100g、郁金100g，以上各組分總重量5倍60wt.％乙醇，加熱回流提取2次，每次2.5小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I。
(2)將蒲公英400g、瓦楞子(煅)400g、黨參100g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，得到提取組合物。取提取組合物10g，加注射用水適量使溶解，加入氯化鈉2.25g，用注射用水調(diào)整體積至250ml，加入適量注射用炭，煮沸20分鐘，放冷，濾過，消毒，按1ml體積分灌于低硼玻璃安瓿瓶中，冷卻干燥，即得凍干粉針劑樣品。
實(shí)施例5顆粒劑的制備方法將烏藥179g、檳榔179g、佛手143g、郁金143g、沉香36g等五味藥材加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡過夜?；亓魈崛《?，每次1.5小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I，藥液I置于減壓濃縮鍋中，濃縮得濃縮液A(60℃，d＝1.07)，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將蒲公英357g、瓦楞子(煅)357g、黨參143g等三味藥材加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，棄除藥渣，將合并液置三效濃縮器中，濃縮至比重1.0(70℃)時停止?jié)饪s，放冷至室溫，緩慢加入計(jì)算量之95％乙醇，使乙醇濃度達(dá)50％，放置過夜，抽取上清液，棄去沉淀物。濃縮上清液得濃縮液B(d＝1.0)，另器放置，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將淀粉烘干，過篩，甘露醇過篩，備用。稱取處方量的浸膏與甘露醇500g、淀粉150g混合均勻，于顆粒機(jī)上用12目不銹鋼篩網(wǎng)制粒，沸騰床干燥，12目篩整粒，測定顆粒的含量和水分，分裝，每袋裝7g，密封，于陰涼干燥處保存實(shí)施例6片制備工藝1.將烏藥230g、檳榔200g、佛手200g、郁金200g、沉香100g加60wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡過夜?；亓魈崛《?，每次1.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I，藥液I置于減壓濃縮鍋中，濃縮得濃縮液A(d＝1.06)，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將蒲公英400g、瓦楞子(煅)400g、黨參200g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1小時，過濾，合并濾液，棄除藥渣，將合并液置三效濃縮器中，濃縮至比重1.08(70℃)時停止?jié)饪s，放冷至室溫，緩慢加入計(jì)算量之95％乙醇，使乙醇濃度達(dá)50％，放置過夜，抽取上清液，棄去沉淀物。濃縮上清液得濃縮液B(70℃，d＝1.08)，另器放置，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
取A、B均勻混合，加入填充劑200g，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入30wt.％酒精60ml，制粒，干燥，即可。
2.取維生素50克，加入填充劑120g，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入6wt.％粘合劑35ml，制粒，干燥，即可。
3.將兩組按處方比例混合均勻，測含量，33沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，分裝，即可。
實(shí)施例7膠囊劑的制備工藝(1)取將烏藥230g、檳榔200g、佛手200g、郁金200g，以上各組分總重量7倍50wt.％乙醇，加熱回流提取2次，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I。
(2)將蒲公英400g、瓦楞子(煅)400g、黨參200g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1小時，過濾，合并濾液，減壓回收至無乙醇味，并濃縮成稠浸膏，相對比重為1.30(已修改)，置于真空干燥箱中，80℃減壓干燥96小時，取出，粉碎，過80目篩；(3)將藥粉與輔料混合均勻，過篩，制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，填充膠囊，即得。
實(shí)施例8膠囊劑的制備工藝(1)取將烏藥250g、檳榔250g、佛手100g、郁金100g，以上各組分總重量7倍80wt.％乙醇，加熱回流提取2次，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I。
(2)將蒲公英300g、瓦楞子(煅)300g、黨參100g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，減壓回收至無乙醇味，并濃縮成稠浸膏，相對比重為1.0(已修改)(60℃測)，置于真空干燥箱中，50℃減壓干燥48小時，取出，粉碎，過60-80目篩；(3)將藥粉與輔料混合均勻，過篩，制粒，烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，填充膠囊，即得。
實(shí)施例9膠囊劑的制備工藝(1)取將烏藥250g、檳榔250g、佛手100g、郁金100g，以上各組分總重量7倍60wt.％乙醇，加熱回流提取2次，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I。
(2)將蒲公英400g、瓦楞子(煅)300g、黨參100g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次2.5小時，過濾，合并濾液，減壓回收至無乙醇味，并濃縮成稠浸膏，相對比重為1.30。，置于真空干燥箱中，80℃減壓干燥48-96小時，取出，粉碎，過60-80目篩；(3)將藥粉與輔料混合均勻，過60目篩，制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，填充膠囊，即得。
實(shí)施例1010ml的凍干粉針劑的制備(1)取將烏藥250g、檳榔250g、佛手100g、郁金100g，以上各組分總重量7倍60wt.％乙醇，加熱回流提取2次，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I。
(2)將蒲公英400g、瓦楞子(煅)300g、黨參100g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，得到提取組合物。取提取組合物10g，加注射用水適量使溶解，加入氯化鈉2.25g，用注射用水調(diào)整體積至125ml，加入適量注射用炭，煮沸20分鐘，放冷，濾過，消毒，按1ml體積分灌于低硼玻璃安瓿瓶中，冷卻干燥，即得凍干粉針劑樣品。
實(shí)施例11將烏藥100g、檳榔100g、佛手200g、郁金200g加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡過夜?；亓魈崛《?，每次2.0小時，過濾得藥渣I和藥液I，保留藥渣I，藥液I置于減壓濃縮鍋中，濃縮得濃縮液A(80℃，d＝1.10)，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將蒲公英300g、瓦楞子(煅)400g、黨參200g加入注射用水3200ml浸泡1小時，加入上述保留藥渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，棄除藥渣，將合并液置三效濃縮器中，濃縮至比重1.12(60℃)時停止?jié)饪s，放冷至室溫，緩慢加入計(jì)算量之95％乙醇，使乙醇濃度達(dá)50％，放置過夜，抽取上清液，棄去沉淀物。濃縮上清液得濃縮液B(60℃，d＝1.12)，另器放置，貼標(biāo)簽，注明品名、批號、日期等。
將上述醇提的濃縮液A和水提的濃縮液B充分混合，取上述濃縮液加入注射用水440ml，加熱煮沸20分鐘，攪拌下加入活性炭0.8g，繼續(xù)煮沸10分鐘，取出冷卻，過濾除炭，加入注射用水至近400ml，用10wt.％的NaOH溶液調(diào)pH值為6.5，粗濾，精濾(采用三級微濾技術(shù))初級3um，二級0.45um，三級0.22um，灌封于20ml的安瓿中100℃，30分鐘滅菌，檢查合格后即得注射液。
權(quán)利要求
1.一種治療功能性消化不良的藥物組合物，其特征在于各原料藥的重量配比為烏藥6.51wt.％-16.67wt.％，檳榔6.51wt.％-16.67wt.％，佛手6.51wt.％-15.33wt.％，郁金6.51wt.％-15.33wt.％，煅瓦楞子20.00wt.％-28.67wt.％，蒲公英20.00wt.％-28.67wt.％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步含有黨參、沉香或其組合物，并且各原料藥的重量配比為烏藥6.51wt.％-15.33wt.％，檳榔6.51wt.％-15.33wt.％，佛手6.51wt.％-13.33wt.％，郁金6.51wt.％-13.33wt.％，煅瓦楞子20.00wt.％-26.67wt.％，蒲公英20.00wt.％-26.67wt.％，黨參6.51wt.％-13.33wt.％，沉香0-6.51wt.％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的重量配比為烏藥11.65wt.％，檳榔11.65wt.％，佛手9.30wt.％，郁金9.30wt.％，煅瓦楞子23.23wt.％，蒲公英23.23wt.％，黨參9.30wt.％，沉香2.34wt.％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所說的藥物組合物的劑型是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
5.一種制備權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于含有以下步驟(1)先按照權(quán)利要求1的重量配比取原料藥烏藥、檳榔、佛手、郁金，加入50wt.％-80wt.％的乙醇浸泡過夜；然后回流提取二次，每次1-2.5小時，過濾得藥渣I和藥液I；(2)再按照權(quán)利要求1的重量配比取原料藥蒲公英、煅瓦楞子，加水浸泡1小時，然后加入步驟(1)中的藥渣I，得到的混合物水煎煮二次，每次1-2.5小時；過濾后將濾液濃縮至比重為1.0-1.3；放冷至室溫，再加入80wt.％-95％的乙醇至乙醇濃度為50％；放置過夜；將得到的上清液濃縮得到比重d為1.0-1.3的濃縮液B；(3)將步驟(1)中得到的藥渣I和步驟(2)中得到的濃縮液B合并，得到權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于步驟(1)中進(jìn)一步包括將得到的藥液I置于減壓濃縮鍋中，50-80℃濃縮得濃縮液A，其比重d為1.0-1.3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的方法，其特征在于進(jìn)一步包括步驟(4)將權(quán)利要求6所述的濃縮液A和權(quán)利要求5所述的濃縮液B混合，進(jìn)濃縮得到比重d為1.10～1.50的浸膏C。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟(1)中的原料藥中進(jìn)一步含有沉香；步驟(2)中的原料藥中進(jìn)一步含有黨參。
9.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于進(jìn)一步將得到藥物組合物制備成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于含有以下步驟(1)先將70wt.％乙醇加入烏藥179g、檳榔179g、佛手143g、郁金143g、沉香36g中浸泡過夜；回流提取二次，每次1.5小時，過濾得藥渣I和藥液I，然后藥液I置于減壓濃縮鍋中，60℃濃縮得濃縮液A，d＝1.07；(2)先將注射用水加入3200ml蒲公英357g、煅瓦楞子357g、黨參143g中浸泡1小時；加入步驟(1)中的藥渣I，然后再加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小時；過濾后將濾液70℃濃縮至比重為1.08，放冷至室溫；緩慢加入95％的乙醇使乙醇濃度為50％；放置過夜；取上清液濃縮上清液得d＝1.08的濃縮液B；(3)將淀粉烘干，過篩，甘露醇過篩，備用；稱取處方量的步驟(1)中所述的濃縮液A和步驟(2)中所述的濃縮液B與甘露醇500g、淀粉150g混合均勻，常規(guī)方法制備成顆粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療功能性消化不良的藥物組合物，其組分是下列重量份的原料藥烏藥11.65wt.％、檳榔11.65wt.％、佛手9.30wt.％、郁金9.30wt.％、沉香2.34wt.％、蒲公英23.23wt.％、煅瓦楞子23.23wt.％、黨參9.30wt.％。它可以制備成任何一種常規(guī)劑型，如口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑以及注射劑等。本發(fā)明還提供了這種藥物組合物的改進(jìn)的制備方法。這種藥物組合物可治療功能性消化不良，主要用于脾胃氣滯兼熱所致的胃脘飽脹或脹痛不適、噯氣、吐酸、惡心嘔吐、食少納呆、口干、口苦、大便不暢或便結(jié)等癥狀。
文檔編號A61P1/00GK1772267SQ20051011494
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日
發(fā)明者侯雪梅, 楊春, 閻松 申請人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司