專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手。根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查，近幾十年來不論在農(nóng)村或城市，心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。50～60年代我國(guó)人口死亡原因中心血管病和腦血管病分別居第五、六位，1975年以后則分別上升至第二、三位，心腦血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我國(guó)因心腦血管疾病死亡者占總死亡人口的百分比已大得嚇人，每年死于心腦血管疾病的約有260萬人，同時(shí)，心腦血管疾病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，致殘率高達(dá)50％，給親屬及社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。盡管面對(duì)該類頑疾，已有大量科研人員和企業(yè)作了不懈努力，大量中西藥面世。但臨床用藥發(fā)現(xiàn)，西藥的副作用大，同時(shí)在治療心腦血管方面沒有抗生素那樣的優(yōu)勢(shì)，而中藥療程長(zhǎng)，起效慢，部分中藥服用量大，生物利用度低，劑型單一，療效波動(dòng)大，不能最大限度的滿足醫(yī)患用藥的選擇。因此，開發(fā)一種起效快，療效確切，無毒副作用、更大程度地滿足醫(yī)生和患者的用藥選擇的制劑十分迫切。
山楂葉總黃酮是山楂葉的主要活性成分，大量研究表明，山楂葉總黃酮具有保護(hù)心肌缺血，抑制血小板聚集，清除自由基，增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多方面的作用，特別是在心腦血管疾病方面具有廣闊的發(fā)展前景，近年來受到藥界人士的青睞；但由于以往大多以藥材入藥，不但質(zhì)量難以保證、服用量大，且衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)難以控制；雙嘧達(dá)莫具有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用，主要用于心腦血管疾病的治療，但由于西藥在心腦血管疾病方面沒有抗生素那樣的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，所以在臨床使用上受限；為此，本發(fā)明人采用山楂葉有效部位總黃酮直接入藥，配伍雙嘧達(dá)莫考查其成型工藝及藥效作用，同時(shí)深入研究山楂葉總黃酮與雙嘧達(dá)莫的配伍最佳比例范圍，為山楂葉制劑和雙嘧達(dá)莫制劑的更加廣泛應(yīng)用提供可能，同時(shí)為患者提供一種更加安全有效，療效波動(dòng)范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于以上情況，本發(fā)明人開發(fā)出一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由山楂葉總黃酮與雙嘧達(dá)莫組方。山楂葉總黃酮具有保護(hù)心肌缺血，抑制血小板聚集等功能，雙嘧達(dá)莫具有抗血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加其血流量，改善心肌的供血及供氧等功能，單獨(dú)制劑已廣泛用于心腦血管疾病的治療，但迄今為止，沒有將兩者配伍制劑的報(bào)道。為此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，該藥物組合物主要由雙嘧達(dá)莫和山楂葉總黃酮組方，成分明確，質(zhì)量可控，標(biāo)本兼治，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法；在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，優(yōu)選出二者的最佳的組方及工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，協(xié)同增效，較單獨(dú)的山楂葉制劑，雙嘧達(dá)莫制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要是由雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮1～100份制作而成；準(zhǔn)確講，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是由雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮2～50份制作而成；優(yōu)選組方是，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是由雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮5～20份制作而成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將山楂葉總黃酮和雙嘧達(dá)莫中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
山楂葉總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取山楂葉藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得山楂葉粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得山楂葉總黃酮有效部位。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，以重量百分比計(jì)算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的注射用無菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物用于在制備治療胸悶心痛、心悸氣短、冠心病、心絞痛、心律失常等疾病藥物中的應(yīng)用。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測(cè)試，包括以山楂葉黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)山楂葉藥材、蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測(cè)試方法；(3)蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、總黃酮、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測(cè)試方法。
現(xiàn)有技術(shù)中，山楂葉有效部位總黃酮和雙嘧達(dá)莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，但以山楂葉入藥的如復(fù)心片、心安膠囊、益心酮片、山玫膠囊等一般固體制劑，起效慢，生物利用度低，療程長(zhǎng)，不能充分滿足臨床需要，同時(shí)不能充分發(fā)揮山楂葉的生物活性，而雙嘧達(dá)莫靜脈給藥雖然起效較快，但有輕微不良反應(yīng)且固本效果差。所以，本申請(qǐng)人將山楂葉總黃酮與雙嘧達(dá)莫組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究山楂葉總黃酮與雙嘧達(dá)莫配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過心肌缺血模型試驗(yàn)和血小板聚集試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮∶雙嘧達(dá)莫＝5～20∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。本發(fā)明的藥物制劑，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時(shí)克服了純中藥制劑療效波動(dòng)大，西藥不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，相對(duì)于山楂葉、雙嘧達(dá)莫的單獨(dú)制劑不僅療效更好，標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長(zhǎng)期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致心肌缺血模型試驗(yàn)健康SD大鼠90只，體重200～250g，雌雄兼用，分為9組，分組見下表，每組10只，雌雄各半，按下表所示給予相應(yīng)藥物，連續(xù)7天，末次給藥后1小時(shí)，經(jīng)用戊巴比妥納30mg/kg靜脈麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物機(jī)能信號(hào)系統(tǒng)記錄一段正常II導(dǎo)聯(lián)ECG，然后iv垂體后葉素1ug/kg，在給藥后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分別記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG，并以其中任何一時(shí)間的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作為心肌缺血陽性動(dòng)物數(shù)，結(jié)果見表1。
表1 對(duì)大鼠垂體后葉素誘發(fā)急性心肌缺血的影響

由表1可知，山楂葉總黃酮和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物均能明顯對(duì)抗垂體后葉素所致的心肌缺血，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。其中以山楂葉總黃酮∶雙嘧達(dá)莫＝5～20∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對(duì)兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測(cè)定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時(shí)后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2 對(duì)血小板聚集性的影響

由表2可知，山楂葉總黃酮和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明山楂葉總黃酮配伍雙嘧達(dá)莫能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量雙嘧達(dá)莫或山楂葉總黃酮均有明顯提高，雙嘧達(dá)莫和山楂葉總黃酮不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，山楂葉總黃酮和雙嘧達(dá)莫的最佳配比為雙嘧達(dá)莫1份，山楂葉總黃酮5～20份。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對(duì)注射液的影響本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質(zhì)量，本申請(qǐng)人對(duì)7種不同pH值的注射液40℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.0～6.5。
2.2活性炭用量對(duì)注射液影響注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請(qǐng)人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時(shí)助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對(duì)其用量進(jìn)行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點(diǎn)，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為佳。
2.3pH值對(duì)凍干粉針的影響

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.0～6.5。
2.4凍干支架劑種類的篩選支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過多輔料。
實(shí)驗(yàn)例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對(duì)不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實(shí)驗(yàn)例4滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，對(duì)提取物制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至70～80℃，待全部熔融后，加入雙嘧達(dá)莫和山楂葉總黃酮的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為液體石蠟，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
基質(zhì)篩選試驗(yàn)

由表可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯以2∶1組合條件最優(yōu)，主藥與基質(zhì)1∶2的比例為較佳條件。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1雙嘧達(dá)莫6g山楂葉總黃酮30g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加4％枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有5份山楂葉總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實(shí)施例2雙嘧達(dá)莫5g山楂葉總黃酮100g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加0.6％酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮，加入適量注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓幰簜溆?；將上述兩藥液混合，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水適量，調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得含有20份山楂葉總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3雙嘧達(dá)莫1g山楂葉總黃酮100g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加0.5％酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和100份山楂葉總黃酮的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例4雙嘧達(dá)莫25g山楂葉總黃酮25g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加0.2％枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮，加適量注射用水，攪拌使溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)pH值至5.5～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為1.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為12小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為14～16小時(shí)，保持35℃以上干燥1.5小時(shí)，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮1份的凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例5雙嘧達(dá)莫4g山楂葉總黃酮200g取雙嘧達(dá)莫加注射用水和枸櫞酸適量，攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為180℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和50份山楂葉總黃酮噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6雙嘧達(dá)莫10g山楂葉總黃酮20g將雙嘧達(dá)莫與山楂葉總黃酮混合均勻，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、2％交聯(lián)聚維酮、適量香精，1.2％硬脂酸鎂，2％微粉硅膠，壓制成片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份山楂葉總黃酮的口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例7雙嘧達(dá)莫10g山楂葉總黃酮30g將雙嘧達(dá)莫10g、山楂葉總黃酮30g、PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(2∶1)80g混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和3份山楂葉總黃酮的滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8雙嘧達(dá)莫4g山楂葉總黃酮160g將雙嘧達(dá)莫與山楂葉總黃酮混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入磷酸氫鈣，按主藥∶輔料＝2.5∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復(fù)合輔料混合均勻，70％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和40份山楂葉總黃酮的分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例9雙嘧達(dá)莫3g山楂葉總黃酮21g將雙嘧達(dá)莫與山楂葉總黃酮混合均勻，加入適量淀粉、糊精和適量維晶纖維素，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和7份山楂葉總黃酮的片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10雙嘧達(dá)莫7g山楂葉總黃酮21g將雙嘧達(dá)莫7g與山楂葉總黃酮21g混合均勻，加入3倍量淀粉和1倍量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和3份山楂葉總黃酮的膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11雙嘧達(dá)莫2g山楂葉總黃酮12g將雙嘧達(dá)莫與山楂葉總黃酮混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶70g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，保溫在60～70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空脫氣，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中，保溫在65℃左右，將上述物料裝入膠囊機(jī)的藥料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和6份山楂葉總黃酮軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例12雙嘧達(dá)莫15g山楂葉總黃酮30g將雙嘧達(dá)莫、山楂葉總黃酮混勻，加8倍量淀粉、5倍量糊精混勻，制粒，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份山楂葉總黃酮的顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例13雙嘧達(dá)莫2g山楂葉總黃酮8g將雙嘧達(dá)莫、山楂葉總黃酮混勻，干燥，加入適量淀粉，用65％的乙醇和1.8％大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，選丸，干燥，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和4份山楂葉總黃酮的微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例14雙嘧達(dá)莫1g山楂葉總黃酮20g將山楂葉總黃酮、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例15雙嘧達(dá)莫3g山楂葉總黃酮15g將山楂葉總黃酮、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的雙嘧達(dá)莫是可直接購(gòu)買的市售商品，山楂葉總黃酮可以用市售的或是本發(fā)明提供的山楂葉醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的山楂葉總黃酮中黃酮類成分的含量不低于50％，供注射用的山楂葉總黃酮中黃酮類成分的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它含有雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮1～100份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是由雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮2～50份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是由雙嘧達(dá)莫1份和山楂葉總黃酮5～20份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將山楂葉總黃酮和雙嘧達(dá)莫中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于山楂葉總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取山楂葉藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得山楂葉粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得山楂葉總黃酮有效部位。
8.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取山楂葉總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于制備治療胸悶心痛、心悸氣短、冠心病、心絞痛、心律失常、腦中風(fēng)、腦血栓、中風(fēng)后遺癥等疾病藥物。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測(cè)試，包括以山楂葉黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)山楂葉藥材、蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測(cè)試方法；(3)蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、總黃酮、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測(cè)試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由雙嘧達(dá)莫和山楂葉總黃酮組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療胸悶心痛、心悸氣短、冠心病、心絞痛、心律失常、腦中風(fēng)、腦血栓、中風(fēng)后遺癥等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效明顯提高，同時(shí)安全范圍大，療效波動(dòng)小。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1969978SQ200510115029
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所