專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在人類死亡原因中，全世界每年大約有1700萬人死于心腦血管疾病，占總死亡人數(shù)的50％以上，位居第一；在人類疾病中，心腦血管病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，位居第一；在人類疾病中，心腦血管疾病的致殘率高達(dá)50％，位居第一，這一嚴(yán)峻事實已受到社會各界高度注視，目前臨床用于治療心腦血管疾病的中西藥已經(jīng)很多，化學(xué)藥物用于癥狀控制，療效確切，但顧此失彼，且副作用和不良反應(yīng)多見；中藥以注射劑和口服制劑為主，中藥注射劑雖然一定程度上顯示出優(yōu)勢，但由于要么質(zhì)量可控性差，要么固本療效弱，要么適用范圍窄，給臨床醫(yī)生和部分患者帶來不利，口服制劑雖然活血化瘀、氣血雙補(bǔ)、標(biāo)本兼治，品種繁多，可供選擇性較大，但生物利用度低，不能從快治療心腦血管之急、重癥，固本效果更顯緩慢。故開發(fā)一種既能適用于急、重癥搶救，又能適用于平常治療，標(biāo)本兼治，生物利用度高的用于控制和治療心腦血管疾病的藥物就顯得極為迫切。
黃芪作為傳統(tǒng)中藥，用于治療或預(yù)防心腦血管疾病已歷史悠久，近年來更是受到藥界人士的青睞；雙嘧達(dá)莫具有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用，主要用于心腦血管疾病的治療。目前單味黃芪制劑均以藥材入藥，由于如藥材質(zhì)量好壞、提取路線、精制工藝等眾多因素的影響，使得臨床療效波動范圍比較大，質(zhì)量可控性也相對較差；因此，使得黃芪制劑在臨床上的應(yīng)用受到了很大程度的限制，廣大患者也苦于沒有缺乏安全有效的藥物治療。因此，本申請人采用黃芪總皂苷有效部位和雙嘧達(dá)莫組方，研究篩選出黃芪有效部位與雙嘧達(dá)莫最優(yōu)的配伍比例，進(jìn)一步解決制劑成型性和穩(wěn)定性問題，進(jìn)而為患者提供一個新的用藥選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，該藥物組合物由雙嘧達(dá)莫和黃芪總皂苷、黃芪總多糖的一種或兩種組方，成分明確，質(zhì)量可控，既能抑制血小板聚集，又能益氣活血，標(biāo)本兼治，產(chǎn)生明顯協(xié)同作用，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法；針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少、血瘀等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，在實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用雙嘧達(dá)莫與黃芪總皂苷、黃芪總多糖的一種或兩種配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗表明，協(xié)同增效，較單獨的黃芪制劑，雙嘧達(dá)莫制劑如雙嘧達(dá)莫注射液，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物是主要由雙嘧達(dá)莫和黃芪總皂苷或黃芪總多糖或黃芪總皂苷及總多糖組方，按照重量份數(shù)計算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷0.1～100份或黃芪總多糖0.1～100份或黃芪總皂苷及總多糖0.5～100份組成。優(yōu)選組方為按照重量份數(shù)計算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷0.5～50份或黃芪總多糖0.5～80份或黃芪總皂苷及總多糖0.8～80份組成。最佳組方為按照重量份數(shù)計算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷1～10份或黃芪總多糖0.8～50份或黃芪總皂苷及總多糖1～50份制作而成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將黃芪總多糖、黃芪總皂苷、黃芪總皂苷及總多糖、雙嘧達(dá)莫中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
黃芪有效部位是市售的或采用如下方法制備的黃芪總皂苷有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得黃芪粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪總皂苷有效部位；黃芪總多糖有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得黃芪粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪總多糖有效部位。
以重量百分比計算，口服制劑中黃芪有效部位的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃芪有效部位的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總皂苷、黃芪總多糖的一種或兩種，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
本發(fā)明組合物主要用于制備在治療病毒性心肌炎、心功能不全、冠心病心絞痛、腦血栓、腦中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、肝炎、機(jī)體免疫力低下、腫瘤等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以以黃芪皂苷類成分特征為主的指紋圖譜；(2)黃芪藥材、黃芪甲苷、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測試方法；(3)黃芪甲苷、總皂苷、總多糖、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測試方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物組合物由雙嘧達(dá)莫和黃芪總皂苷、黃芪總多糖的一種或兩種組方，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時克服了純中藥制劑療效波動大，西藥不良反應(yīng)多的缺點，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，黃芪總皂苷或黃芪總多糖或黃芪總皂苷及總多糖配伍雙嘧達(dá)莫標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，比單用黃芪制劑或雙嘧達(dá)莫制劑療效均有明顯提高。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實驗。
實驗例1對不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致心肌缺血模型試驗健康SD大鼠72只，體重200～250g，雌雄兼用，分為9組，分組見下表，每組8只，雌雄各半，按下表所示給予相應(yīng)藥物，連續(xù)7天，末次給藥后1小時，經(jīng)用戊巴比妥納30mg/kg靜脈麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物機(jī)能信號系統(tǒng)記錄一段正常II導(dǎo)聯(lián)ECG，然后iv垂體后葉素1ug/kg，在給藥后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分別記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG，并以其中任何一時間的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作為心肌缺血陽性動物數(shù)，結(jié)果見表1。
表1 對大鼠垂體后葉素誘發(fā)急性心肌缺血的影響

由表1可知，黃芪總皂苷和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物均能明顯對抗垂體后葉素所致的心肌缺血，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。其中以黃芪總皂苷∶雙嘧達(dá)莫＝1～10∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2 對血小板聚集性的影響

由表2可知，黃芪總皂苷和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明黃芪總皂苷配伍雙嘧達(dá)莫能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量雙嘧達(dá)莫或黃芪總皂苷均有明顯提高，雙嘧達(dá)莫和黃芪總皂苷不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實驗結(jié)果分析，黃芪總皂苷和雙嘧達(dá)莫的最佳配比為雙嘧達(dá)莫1份，黃芪總皂苷1～10份。
實驗例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對注射液的影響本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質(zhì)量，本申請人對不同pH值的注射液40℃放置3個月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.5～7.0。
2.2活性炭用量對注射液影響注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對其用量進(jìn)行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.6％和1.2％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.6％用量略好一點，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.6％的活性炭脫色為佳。
2.3凍干支架劑種類的篩選支架劑種類篩選

由表可知，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項要求，同時盡量減少添加過多輔料。
2.4支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(60mg/ml、120mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h，結(jié)果如表。
表 甘露醇用量篩選

由表可知，不同濃度和不同比例，大部分都可以成型，但當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時，樣品性狀好于其它兩個比例，所以將甘露醇溶液與藥液的比例確定為2∶1；而對于同一比例的樣品，以甘露醇濃度為120mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最終選擇甘露醇濃度為120mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
實驗例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時間為考核指標(biāo)對不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
崩解劑考核表

從上述試驗的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實驗例4微丸輔料篩選微丸中輔料的種類和數(shù)量對微丸的成型性影響比較大，因此我們對試驗中常用的輔料藥用淀粉、糊精、維晶纖維素進(jìn)行了篩選，以微丸的圓整度為考察指標(biāo)。
表 輔料的篩選

由表可知，淀粉、糊精、維晶纖維素均可滿足微丸要求，但淀粉的制丸效果較佳，因此選用藥用淀粉為制作微丸的輔料。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1雙嘧達(dá)莫1g黃芪總皂苷100g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總皂苷，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有100份黃芪總皂苷和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例2雙嘧達(dá)莫1g黃芪總皂苷50g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加0.5％酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總皂苷，加入適量注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，藥液備用；將上述兩藥液混合，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得含有50份黃芪總皂苷和1份雙嘧達(dá)莫小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例3雙嘧達(dá)莫30g黃芪總皂苷60g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加0.65％酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總皂苷，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.3％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份黃芪總皂苷的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例4雙嘧達(dá)莫1g黃芪總皂苷10g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加0.2％枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總皂苷，加適量注射用水，攪拌使溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)pH值至5.5～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為1.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為14～16小時，保持35℃以上干燥1.5小時，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷10份的凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例5雙嘧達(dá)莫1g黃芪總多糖50g
取雙嘧達(dá)莫加注射用水和枸櫞酸適量，攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總多糖，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為180℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和50份黃芪總多糖噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實施例6雙嘧達(dá)莫10g黃芪總皂苷1g將雙嘧達(dá)莫與黃芪總皂苷混合均勻，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、檸檬黃適量，壓制成片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.1份黃芪總皂苷的口崩片。
本發(fā)明的實施例7雙嘧達(dá)莫5g黃芪總皂苷10g將雙嘧達(dá)莫5g、黃芪總皂苷10g、PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(3∶1)30g混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份黃芪總皂苷的滴丸劑。
本發(fā)明的實施例8雙嘧達(dá)莫10g黃芪總多糖8g將雙嘧達(dá)莫與黃芪總多糖混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入硫酸鈣，按主藥∶輔料＝2∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復(fù)合輔料混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.8份黃芪總多糖分散片。
本發(fā)明的實施例9雙嘧達(dá)莫1g黃芪總多糖80g將雙嘧達(dá)莫與黃芪總多糖混合均勻，加入適量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包衣，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和80份黃芪總多糖的片劑。
本發(fā)明的實施例10雙嘧達(dá)莫6g黃芪總多糖3g將雙嘧達(dá)莫與黃芪總多糖混合均勻，加入3倍量淀粉和1倍量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.5份黃芪總多糖的膠囊劑。
本發(fā)明的實施例11雙嘧達(dá)莫2g黃芪總多糖30g將雙嘧達(dá)莫與黃芪總多糖混合均勻，加入0.8倍重量的植物油和1.5％的蜂蠟，滴制法制丸，壓制即得含有1份雙嘧達(dá)莫和15份黃芪總多糖軟膠囊劑。
本發(fā)明的實施例12雙嘧達(dá)莫4g黃芪總多糖、總皂苷2g將雙嘧達(dá)莫，黃芪總皂苷、總皂苷混勻，加藥用淀粉適量，混勻，滾圓法制丸，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.5份黃芪總皂苷、總多糖的微丸劑。
本發(fā)明的實施例13雙嘧達(dá)莫1g黃芪總皂苷及總多糖1g將黃芪總皂苷及總多糖、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實施例14雙嘧達(dá)莫1g黃芪總皂苷10g將黃芪總皂苷、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實施例15雙嘧達(dá)莫1g黃芪總多糖20g將黃芪總多糖、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實施例中的雙嘧達(dá)莫是可直接購買的市售商品，黃芪總皂苷、黃芪總多糖、黃芪總皂苷及總多糖可以用市售的或是本發(fā)明提供的黃芪醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的黃芪有效部位的含量不低于50％，供注射用的黃芪有效部位的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷0.1～100份或黃芪總多糖0.1～100份或黃芪總皂苷及總多糖0.5～100份組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷0.5～50份或黃芪總多糖0.5～80份或黃芪總皂苷及總多糖0.8～80份組成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它主要是由雙嘧達(dá)莫1份和黃芪總皂苷1～10份或黃芪總多糖0.8～50份或黃芪總皂苷及總多糖1～50份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將黃芪總多糖、黃芪總皂苷、黃芪總皂苷及總多糖、雙嘧達(dá)莫中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于黃芪有效部位是市售的或采用如下方法制備的黃芪總多糖有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得黃芪粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪總多糖有效部位；黃芪總皂苷有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得黃芪粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪總皂苷有效部位。
8.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計算，口服制劑中黃芪有效部位的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃芪有效部位的含量之和不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黃芪總皂苷、黃芪總多糖的一種或兩種，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于在制備治療病毒性心肌炎、心功能不全、冠心病心絞痛、腦血栓、腦中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、肝炎、機(jī)體免疫力低下、腫瘤等疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以以黃芪皂苷類成分特征為主的指紋圖譜；(2)黃芪藥材、黃芪甲苷、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測試方法；(3)黃芪甲苷、總皂苷、總多糖、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由雙嘧達(dá)莫和黃芪總皂苷、黃芪總多糖的一種或兩種組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療病毒性心肌炎、心功能不全、冠心病心絞痛、腦血栓、腦中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、肝炎等疾病，同時該制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，安全范圍大，療效波動小。
文檔編號A61K9/16GK1969939SQ20051011503
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所