專利名稱：抗骨質增生制劑及新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質增生癥的組方及其制備工藝。
背景技術：
骨質增生，俗稱“骨刺”，可以說是一種正常的生理現(xiàn)象，隨著年齡的增生，關節(jié)的軟骨逐漸退化，細胞的彈性減小，骨關節(jié)在不知不覺中被磨損，尤其是活動量大的頸、腰、膝關節(jié)、足跟，損傷的關節(jié)軟骨在沒有血管供給營養(yǎng)時，就很難修復，這時在關節(jié)軟骨的周圍血液循環(huán)比較旺盛，就會出現(xiàn)代償性軟骨增長，此即為骨質增生的前身，時間久了，增生的軟骨又被鈣化，這就是骨質增生，也叫骨刺。骨刺一般無癥狀，無需治療，可一旦出現(xiàn)癥狀，就轉化到了病理狀態(tài)，嚴重時可致畸或致癱。
本方中熟地黃補血養(yǎng)陰，填精益髓；淫羊藿補腎壯陽，祛風除濕；骨碎補活血療傷，補腎強骨；狗脊祛風濕，補肝腎，強腰膝；眾藥合用，共奏補腰腎，強筋骨，活血，利氣，止痛的功效。經過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質增生癥。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成熟地黃 104～832份 雞血藤 70～560份 淫羊藿 70～560份骨碎補 70～560份 狗脊(鹽炙)70～560份女貞子(鹽炙) 35～280份肉蓯蓉(蒸)70～560份牛膝35～280份 萊菔子(炒)35～280份優(yōu)選熟地黃208份雞血藤 140份淫羊藿140份骨碎補140份狗脊(鹽炙) 140份女貞子(鹽炙) 70份肉蓯蓉(蒸)140份牛膝70份 萊菔子(炒)70份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、膠囊劑等各種合適的劑型。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取處方藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對家兔實驗性膝關節(jié)增生模型的影響分別以3％戊巴比妥鈉30mg/kg耳緣靜脈注射麻醉，固定在手術臺上，選左膝在無菌條件下施行手術，于股骨上段綁扎止血帶，切除內側半月板并切斷內側副韌帶后，逐層縫合切口，放松止血帶。手術結束后，家兔分籠飼養(yǎng)，并隨機分為四組即模型組、工藝①浸膏組、工藝②浸膏組、陽性對照組(即附柱骨痛片組)，連續(xù)3天肌注青霉素鈉40萬u/只，防止傷口感染，模型組每天以常水10ml/kg；工藝①浸膏組(0.09g/kg)、工藝②浸膏組(0.22g/kg)；陽性對照組以附桂骨痛片混懸液，劑量為1g/kg，均灌胃，各組每天給藥一次，連續(xù)8周，末次給藥后2小時處死動物，立即解剖膝關節(jié)，在顯微鏡下觀察其軟骨改變情況，將軟骨增生程度按表1評分，并評價損傷程度。各組動物根據(jù)評分標準積分，結果見表2。
表1 軟骨增生程序評分標準

表2 對家兔膝關節(jié)增生模型的影響(x±s)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01(下同)本實驗數(shù)據(jù)屬等級資料，采用參比差值法統(tǒng)計分析，結果各浸膏組均能抑制家兔實驗性骨關節(jié)增生的形成，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)。
2、對蛋清所致大鼠踝關節(jié)腫脹的影響取SD大鼠40只，按體重、性別隨機分為4組。模型對照組以常水灌胃，阿斯匹林組給予200mg/kg阿斯匹林灌胃，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組分別給0.18g/kg、0.43g/kg灌胃。每天給藥1次，連續(xù)3天，末次給藥后0.5小時，將新鮮蛋清0.1ml注入大鼠左踝關節(jié)皮下致炎，用足跖容積測量器于致炎后0、0.5、1.0、2.0、4.0小時分別測量標記位置的左后足容積足腫脹度(m1)＝致炎后容積-0小時容積。結果見表3。
表3 對蛋清性大鼠踝關節(jié)腫脹的影響(x±s，n＝10)


由上表可以看出，各浸膏組可顯著減輕大鼠蛋清性足腫脹度，且與對照組相比有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
3、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質增生癥的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其補腰腎，強筋骨，活血，利氣，止痛等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方熟地黃 233g雞血藤 157g淫羊藿157g骨碎補 157g狗脊(鹽炙) 157g女貞子(鹽炙) 78g肉蓯蓉(蒸) 157g牛膝78g 萊菔子(炒)78gPEG4000100g制成 1000丸制備方法(1)取處方藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加8倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方熟地黃 697g 雞血藤 469g 淫羊藿469g骨碎補 469g 狗脊(鹽炙) 469g 女貞子(鹽炙) 234.5g肉蓯蓉(蒸) 234.5g 牛膝234.5g萊菔子(炒)234.5gPEG400 300g制成1000粒制備方法(1)取處方藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加8倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調節(jié)內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方熟地黃 832g 雞血藤 560g 淫羊藿560g骨碎補 560g 狗脊(鹽炙) 560g 女貞子(鹽炙) 280g肉蓯蓉(蒸) 560g 牛膝280g 萊菔子(炒)280g制成1000g制備方法(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精120.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方熟地黃 285g雞血藤 192g淫羊藿192g骨碎補 192g狗脊(鹽炙) 192g女貞子(鹽炙) 96g肉蓯蓉(蒸) 192g牛膝96g 萊菔子(炒)96g
制成1000片制備方法(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃104～832份 雞血藤70～560份淫羊藿70～560份骨碎補70～560份 狗脊(鹽炙)70～560份女貞子(鹽炙)35～280份肉蓯蓉(蒸)70～560份 牛膝35～280份 萊菔子(炒)35～280份。
2.權利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃208份 雞血藤140份淫羊藿140份骨碎補140份 狗脊(鹽炙)140份女貞子(鹽炙)70份肉蓯蓉(蒸)140份 牛膝70份 萊菔子(炒)70份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、膠囊劑等各種合適的劑型。
4.權利要求3的中藥制劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取處方藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當?shù)幕|組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節(jié)內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取處方藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當?shù)幕|組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質增生癥的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/48GK1775245SQ20051011597
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司