專利名稱：六味制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于神經(jīng)衰弱，頭暈心悸，耳鳴目眩，夜尿頻數(shù)的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
神經(jīng)衰弱，頭暈心悸，耳鳴目眩，夜尿頻數(shù)是臨床常見癥狀，中醫(yī)常采取滋補(bǔ)肝腎的手段對其進(jìn)行治療，且療效顯著，六味丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導(dǎo)致雜質(zhì)多，劑量大等缺點，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑、硬膠囊的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治神經(jīng)衰弱，頭暈心悸，耳鳴目眩，夜尿頻數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成熟地黃80～1600份 五味子40～800份 山藥40～800份澤瀉 30～600份牡丹皮30～600份 茯苓30～600份優(yōu)選熟地黃 160份 五味子 80份 山藥 80份澤瀉60份 牡丹皮 60份 茯苓 60份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取五味子，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg/h，提取時間0.5～3h。收集萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取處方藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至一定體積；加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏6～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取處方藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～180分鐘，再加熱回流提取2～6次，每次0.5～4小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對小鼠游泳耐力的影響取昆明種小鼠，體重20±2g，雌雄兼用，隨機(jī)分成3組。工藝①浸膏組0.15g/kg，工藝②浸膏組0.27g/kg，空白組給予生理鹽水，每天灌胃給藥2次，連續(xù)7d，于實驗前1h再灌胃給藥一次。實驗開始在小鼠尾根部負(fù)荷(10％)，依次從各組取2只小鼠一同放入28℃水中，觀察小鼠游泳耐力，以沉下不能浮起到水面時，為游泳時間，結(jié)果用t檢驗統(tǒng)計。實驗結(jié)果表明，給藥組與對照組比較，均增加了游泳時間，增強(qiáng)了耐力，且工藝①浸膏組比工藝②浸膏組作用強(qiáng)，結(jié)果見表1。
表1 對小鼠游泳耐力的影響(x±s)

與對照組比較**P＜0.01***P＜0.0012、對小鼠自主活動的影響實驗分組及給藥方法同上。實驗前給藥1次后，以GL-1光電記數(shù)儀測定小鼠5min的自主活動次數(shù)，每組小鼠均于給藥前7d以同樣的方法測定藥前的自主活動次數(shù)，結(jié)果表明，給藥組均有抑制小鼠自主活動的中樞鎮(zhèn)靜作用，結(jié)果見表2。
表2 對小鼠自主活動的影響(x±s，n＝20)

與對照組比較**P＜0.013、對大鼠細(xì)胞免疫功能的影響選取大鼠30只，體重180～250g，雌雄兼有，隨機(jī)分成3組，按表3所示劑量每日ig1次，連用2周。對照組給予同體積的1％CMC液。于停藥前一天，每鼠腹腔注射淀粉溶液，12h后腹腔注射肉湯，再過1h后腹腔注射2％雞紅細(xì)胞懸液，30min后處死動物，取腹腔液和血液測定細(xì)胞吞噬功能，結(jié)果見表3。
表3 對大鼠細(xì)胞免疫功能的影響(x±s)

與對照組比較△P＜0.014、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療神經(jīng)衰弱，頭暈心悸，耳鳴目眩，夜尿頻數(shù)的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其滋補(bǔ)肝腎等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方熟地黃 384g 五味子 192g 山藥192g澤瀉 144g 牡丹皮 144g 茯苓 144gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)取五味子，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg/h，提取時間2h。收集萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶6，超聲40min，得包合物；(2)取處方藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至一定體積；加8倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方熟地黃 1384g 五味子 692g 山藥 692g澤瀉519g 牡丹皮 519g 茯苓 519gPEG400 440g制成1000粒制備方法
(1)取五味子，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg/h，提取時間2h。收集萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶6，超聲40min，得包合物；(2)取處方藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至一定體積；加8倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機(jī)器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方熟地黃 1600g五味子 800g 山藥 800g澤瀉600g 牡丹皮 600g 茯苓 600g制成1000g制備方法(1)取處方藥材，用75％乙醇先浸泡60分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方熟地黃 683g五味子 341.5g山藥 341.5g澤瀉256g牡丹皮 256g 茯苓 256g制成1000片制備方法(1)取處方藥材，用75％乙醇先浸泡60分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇180.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃80～1600份 五味子40～800份山藥40～800份澤 瀉30～600份 牡丹皮30～600份茯苓30～600份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃160份 五味子80份 山藥80份澤 瀉60份牡丹皮60份 茯苓60份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、硬膠囊等各種適合的劑型。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取五味子，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg/h，提取時間0.5～3h。收集萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取處方藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至一定體積；加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏6～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取處方藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～180分鐘，再加熱回流提取2～6次，每次0.5～4小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取五味子，粉碎成粗粉(過40目篩)，置IL超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg/h，提取時間0.5～3h。收集萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取處方藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至一定體積；加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏6-60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取處方藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～180分鐘，再加熱回流提取2～6次，每次0.5～4小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于神經(jīng)衰弱，頭暈心悸，耳鳴目眩，夜尿頻數(shù)的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/16GK1775260SQ200510115980
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司