專利名稱：安腎制劑及新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于腎不納氣，濕寒侵襲引起的夢遺滑精，腎囊濕冷，遺淋白濁，臍腹作痛，精神倦怠，健忘失眠，腰腿酸痛，頭暈耳鳴二便不利的組方及其制備工藝。
背景技術：
由腎不納氣，濕寒侵襲引起的各種癥狀是臨床多見癥狀，中醫(yī)常采取補腎散寒的手段對其進行治療，且療效顯著。安腎丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導致雜質多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治腎不納氣，濕寒侵襲引起的夢遺滑精，腎囊濕冷，遺淋白濁，臍腹作痛，精神倦怠，健忘失眠，腰腿酸痛，頭暈耳鳴二便不利。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成巴戟天(甘草炙)48～313份肉蓯蓉(酒炙)48～313份補骨脂(鹽炙) 48～313份川烏(甘草銀花炙)24～156.5份肉桂 24～156.5份 白術(麩炒) 48～313份山藥 48～313份茯苓48～313份蒺藜(鹽炙)48～313份粉萆48～313份石斛 48～313份桃仁48～313份優(yōu)選巴戟天(甘草炙)96份肉蓯蓉(酒炙)96份補骨脂(鹽炙) 96份川烏(甘草銀花炙)48份肉桂 48份白術(麩炒) 96份山藥 96份茯苓96份蒺藜(鹽炙)96份粉萆96份石斛96份 桃仁96份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取白術、肉桂兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，對貯罐進行冷卻，分別對萃取釜、解析釜I、解析釜II進行加熱、當溫度分別達到40℃、45℃、45℃時，打開CO2氣瓶送氣，并打開高壓泵對萃取釜、解析釜I、解析釜II加壓，當壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環(huán)萃取，調節(jié)流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取白術、肉桂藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；
適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對陽虛小鼠的影響1.1方法健康雄性LACA小鼠40，三月齡，將小鼠隨機分成5組，即正常對照組、氫化可的橙陽虛組、龜齡集補陽藥對照組(以上三組均0.5ml/次/日)、工藝①浸膏組(0.5g/kg)和工藝②浸膏組(1.1g/kg)，灌胃給藥，正常組及陽虛組給等量的自來水給藥第四天除正常組外，各組均開始肌注氫化可的松，0.25mg/10g體重.連續(xù)給藥2周，正常組肌注等量的生理鹽水。測量動物的體重、體溫(肛溫)，并記錄其低溫(10℃)游泳時間。
1.2結果1.2.1對小鼠體重的影響正常組小鼠2周內體重平均增加3.0g，而陽虛組則降低2.0g，即氫化可的松可使小鼠體重明顯減輕治療組均可抑制氫化可的松所致的體重減輕。結果見表1。
表1 對陽虛小鼠體重的影響(x±s)

1.2.2對體溫的影響陽虛模型組小鼠體溫明顯低于正常組(P＜0.001)，各藥對氫化可的松所致的小鼠體溫下降均有一定的拮抗作用，其中以陽性對照組、工藝①浸膏組及工藝②浸膏組的作用較為顯著(P＜0.01)，且工藝①浸膏作用最明顯，表2。
1.2.3對低溫游泳時間的影響模型組小鼠低溫游泳時間明顯縮短(P＜0.001)，陽虛小鼠耐寒能力及體力均明顯下降。各給藥組對模型小鼠的低溫游泳時間均有顯著的延長作用(P＜0.01或P＜0.001)。但以工藝①浸膏作用最佳，見表2。
表2 對陽虛小鼠體溫及低溫游泳的影響(x±s)

與正常組相比△△△P＜0.001；與陽虛組相比**P＜0.01，***P＜0.001。
2、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療腎不納氣，濕寒侵襲引起的夢遺滑精，腎囊濕冷，遺淋白濁，臍腹作痛，精神倦怠，健忘失眠，腰腿酸痛，頭暈耳鳴二便不利的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其補腎散寒等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方巴戟天(甘草炙) 69g肉蓯蓉(酒炙)69g補骨脂(鹽炙)69g川烏(甘草銀花炙)34.5g肉桂34.5g 白術(麩炒) 69g山藥69g茯苓69g蒺藜(鹽炙) 69g粉萆69g石斛69g桃仁69gPEG4000 100g制成1000丸制備方法
(1)取白術、肉桂兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，對貯罐進行冷卻，分別對萃取釜、解析釜I、解析釜II進行加熱、當溫度分別達到40℃、45℃、45℃時，打開CO2氣瓶送氣，并打開高壓泵對萃取釜、解析釜I、解析釜II加壓，當壓力分別達到28MPa、7MPa、6MPa時，開始循環(huán)萃取，調節(jié)流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6，油與β-CD比為1∶5，超聲50min，得包合物；(2)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡40分鐘，再加熱回流提取三次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方巴戟天(甘草炙)313g肉蓯蓉(酒炙)313g補骨脂(鹽炙) 313g川烏(甘草銀花炙)156.5g肉桂 156..5g 白術(麩炒) 313g山藥 313g茯苓313g蒺藜(鹽炙)313g粉萆313g石斛 313g桃仁313gPEG400550g制成 1000粒制備方法(1)取白術、肉桂兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，對貯罐進行冷卻，分別對萃取釜、解析釜I、解析釜II進行加熱、當溫度分別達到40℃、45℃、45℃時，打開CO2氣瓶送氣，并打開高壓泵對萃取釜、解析釜I、解析釜II加壓，當壓力分別達到28MPa、7MPa、6MPa時，開始循環(huán)萃取，調節(jié)流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6，油與β-CD比為1∶5，超聲50min，得包合物；(2)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡40分鐘，再加熱回流提取三次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調節(jié)內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方巴戟天(甘草炙)240g 肉蓯蓉(酒炙)240g補骨脂(鹽炙) 240g 川烏(甘草銀花炙)120g肉桂 120g 白術(麩炒) 240g山藥 240g 茯苓240g蒺藜(鹽炙)240g 粉萆240g石斛 240g 桃仁240g制成 1000g制備方法(1)取白術、肉桂藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精220.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方巴戟天(甘草炙) 125g肉蓯蓉(酒炙)125g補骨脂(鹽炙)125g川烏(甘草銀花炙)34.5g肉桂34.5g 白術(麩炒) 125g山藥125g茯苓125g蒺藜(鹽炙) 125g粉萆125g石斛125g桃仁125g制成1000片制備方法(1)取白術、肉桂藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；
(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成巴戟天(甘草炙)48～313份 肉蓯蓉(酒炙)48～313份補骨脂(鹽炙) 48～313份 川烏(甘草銀花炙)24～156.5份肉桂 24～156.5份白術(麩炒) 48～313份山藥 48～313份 茯苓48～313份蒺藜(鹽炙)48～313份 粉萆48～313份石斛 48～313份 桃仁48～313份。
2.權利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成巴戟天(甘草炙)96份肉蓯蓉(酒炙) 96份補骨脂(鹽炙) 96份川烏(甘草銀花炙) 48份肉桂 48份白術(麩炒) 96份山藥 96份茯苓 96份蒺藜(鹽炙)96份粉萆 96份石斛 96份桃仁 96份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
4.權利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術、肉桂兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，對貯罐進行冷卻，分別對萃取釜、解析釜I、解析釜II進行加熱、當溫度分別達到40℃、45℃、45℃時，打開CO2氣瓶送氣，并打開高壓泵對萃取釜、解析釜I、解析釜II加壓，當壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環(huán)萃取，調節(jié)流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取白術、肉桂藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當?shù)幕|組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節(jié)內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術、肉桂兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，對貯罐進行冷卻，分別對萃取釜、解析釜I、解析釜II進行加熱、當溫度分別達到40℃、45℃、45℃時，打開CO2氣瓶送氣，并打開高壓泵對萃取釜、解析釜I、解析釜II加壓，當壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環(huán)萃取，調節(jié)流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取白術、肉桂藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當?shù)幕|組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節(jié)內容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于腎不納氣，濕寒侵襲引起的夢遺滑精，腎囊濕冷，遺淋白濁，臍腹作痛，精神倦怠，健忘失眠，腰腿酸痛，頭暈耳鳴二便不利的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/48GK1775268SQ20051011598
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司