專利名稱：一種肝水解肽注射液制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療肝炎、肝硬化疾病的藥物制劑，由其公開了一種肝水解肽注射液制備工藝，屬于生化藥學技術領域。
背景技術：
肝水解肽注射液是由健康牛、豬的肝臟經酶水解提取制得的含有多肽類、核酸類、氨基酸類物質的無菌水溶液。肝水解肽能促進蛋白質合成，減少蛋白質分解，促進正常肝細胞的增殖和再生，對四氯化碳誘導的肝細胞損傷有較好的保護作用，降低谷丙轉氨酶，促進病變組織恢復。肝水解肽注射液用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的輔助冶療。
但是，由于肝水解肽注射液是一種生化物質的混合物制劑，多肽類、核酸類、氨基酸類物質在高溫下不穩(wěn)定經常會產生沉淀，因此，制劑在最終滅菌階段的滅菌溫度一般不能超過105℃，不能達到微生物孢子的滅活溫度。肝水解肽注射液制劑生產過程中前期的波動會導入微生物孢子，而孢子又不能在105℃滅活的情況下導至制劑“長菌”，影響藥物質量。

發(fā)明內容
本發(fā)明公開一種肝水解肽注射液制備工藝，克服了現(xiàn)有制備工藝霉菌溫度不能過高藥物、藥物制劑容易“長菌”的弊病。
本發(fā)明的技術解決方案如下將檢疫合格的的牛、豬的肝臟，去除結締組織后，按0.80~0.82∶1的重量份數(shù)與注射用水混合后，用高速組織搗碎機勻漿，升溫至50~51℃，用CaOH調PH值為7.0~7.5，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1~1.5小時，加A.T.3942酶1g/升，繼續(xù)水解3~5小時，水解液用磷酸調節(jié)PH值為5.8~6.0，加1g/升活性炭，加熱煮沸，保溫30分鐘，低溫下3000rpm離心30分鐘。取上清液于室溫中加入2g/升殼聚糖寡糖形成沉淀物，過濾去除沉淀物，提高產品純度，然后用NaOH調PH值為7.2，用0.22um微孔過濾膜過濾，1萬分子量超濾膜超濾得肝水解肽溶液，測定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作為保護劑，使多肽類、核酸類、氨基酸類等物質高溫下更穩(wěn)定不產生沉淀，加入一定量注射用水稀釋，分裝后121℃高壓滅菌30分鐘后，經檢驗合格得肝水解肽注射液成品藥物制劑。
本專利的積極效果在于生產過程中加入殼聚糖寡糖后，可吸附變性蛋白質、脂肪等易析出的雜質，形成沉淀物，提高產品純度；胱氨酸作為保護劑可使藥品的滅菌溫度提高到121℃30分鐘，細菌芽孢的殘留率將達到10-6，藥物制劑的菌檢結果將不依賴于灌封生產過程。即使灌封過程出現(xiàn)細菌芽孢污染，也能保障制劑的絕對無菌，減少了因污染事故選成的經濟損失，最大限度地保證了用藥安全。
具體實施例方式通過以下實施例進一步舉例描述本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明的技術解決方案的前提下，對本發(fā)明所作的本領域普通技術人員容易實現(xiàn)的任何改動或改變都將落入本發(fā)明的權利要求范圍之內。
實施例1將檢疫合格的的牛的肝臟，去除結締組織后，按0.80∶1的重量份數(shù)比與注射用水混合后，高速組織搗碎機勻漿，升溫至51℃，用CaOH調PH值為7.2，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1小時，加A.T.3942酶1g/升，繼續(xù)水解4小時，水解液用磷酸調節(jié)PH值為5.8~6.0，加1g/升活性炭，加熱煮沸，保溫30分鐘，低溫下3000rpm離心30分鐘。取上清液于室溫中加入2g/升殼聚糖寡糖形成沉淀物，過濾去除沉淀物，然后用NaOH調PH值為7.2，用0.22um微孔過濾膜過濾，1萬分子量超濾膜超濾得肝水解肽溶液，測定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作為保護劑，加入一定量(按測得的多肽含量計算)注射用水稀釋，分裝后121℃高壓滅菌30分鐘后，經檢驗合格得肝水解肽注射液成品藥物制劑。
實施例2將檢疫合格的的豬的肝臟，去除結締組織后，按0.82∶1的重量份數(shù)比與注射用水混合后，組織搗碎機勻漿，升溫至51℃，用CaOH調PH值為7.0，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1小時，加A.T.3942酶，繼續(xù)水解5小時，水解液用磷酸調節(jié)PH值為5.8~6.0，加1g/升活性炭，加熱煮沸，保溫30分鐘，低溫下3000rpm離心30分鐘。取上清液于室溫中加入2g/升殼聚糖寡糖形成沉淀物，過濾去除沉淀物，用NaOH調PH值為7.2，用0.22um微孔過濾膜過濾，1萬分子量超濾膜超濾得肝水解肽溶液，測定多肽含量后，加入0.1g/升的保護劑胱氨酸，加入一定量注射用水稀釋，分裝后121℃高壓滅菌30分鐘后，經檢驗合格得肝水解肽注射液成品藥物制劑。
實施例3將檢疫合格的的牛的肝臟，去除結締組織后，按0.81∶1的重量份數(shù)與注射用水混合后，用高速組織搗碎機勻漿，升溫至50~51℃，用CaOH調PH值為7.0~7.5，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1.5小時，按1g/升加A.T.3942酶，繼續(xù)水解4小時，水解液用磷酸調節(jié)PH值為6.0，加1g/升活性炭，加熱煮沸，保溫30分鐘，低溫下3000rpm離心30分鐘。取上清液于室溫中加入2g/升殼聚糖寡糖形成沉淀物，過濾去除沉淀物，提高產品純度，然后用NaOH調PH值為7.2，用0.22um微孔過濾膜過濾，1萬分子量超濾膜超濾得肝水解肽溶液，測定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作為保護劑，使多肽類、核酸類、氨基酸類等物質高溫下更穩(wěn)定不產生沉淀，加入一定量注射用水稀釋，分裝后121℃高壓滅菌30分鐘后，經檢驗合格得肝水解肽注射液成品藥物制劑。
權利要求
1.一種肝水解肽注射液制備工藝，包括以下步驟將檢疫合格的的牛、豬的肝臟，去除結締組織后，按0.80~0.82∶1的重量份數(shù)與注射用水混合后，用高速組織搗碎機勻漿，升溫至50~51℃，用CaOH調PH值為7.0~7.5，按4g/升加入胰酶，在50~51℃水解1~1.5小時，加A.T.3942酶1g/升，繼續(xù)水解3~5小時，水解液用磷酸調節(jié)PH值為5.8~6.0，加1g/升活性炭，加熱煮沸，保溫30分鐘，低溫下3000rpm離心30分鐘。取上清液于室溫中加入2g/升殼聚糖寡糖形成沉淀物，過濾去除沉淀物，提高產品純度，然后用NaOH調PH值為7.2，用0.22um微孔過濾膜過濾，1萬分子量超濾膜超濾得肝水解肽溶液，測定多肽含量后，加入0.1g/升的胱氨酸作為保護劑，使多肽類、核酸類、氨基酸類等物質高溫下更穩(wěn)定不產生沉淀，加入注射用水稀釋，分裝后121℃高壓滅菌30分鐘后，經檢驗合格得肝水解肽注射液成品藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種肝水解肽注射液制備工藝，生產過程中加入殼聚糖寡糖后，可吸附變性蛋白質、脂肪等易析出的雜質，形成沉淀物，提高產品純度；胱氨酸作為保護劑可使藥品的滅菌溫度提高到121℃30分鐘，細菌芽孢的殘留率將達到10－6，藥物制劑的菌檢結果將不依賴于灌封生產過程。即使灌封過程出現(xiàn)細菌芽孢污染，也能保障制劑的絕對無菌，減少了因污染事故選成的經濟損失，最大限度地保證了用藥安全。克服了現(xiàn)有制備工藝霉菌溫度不能過高、制劑容易“長菌”的弊病。
文檔編號A61P31/00GK1824287SQ20051011909
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權日2005年12月21日
發(fā)明者王巍 申請人:白求恩醫(yī)科大學制藥廠