專利名稱：阿奇霉素衍生物及其制法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類藥物，尤其涉及阿奇霉素的衍生物及其制備方法，和含有一個或多個這些化合物的藥物組合物，以及該化合物及其藥物組合物在治療由敏感菌及其他病原體所致感染性疾病方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿奇霉素為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，即氮內(nèi)酯類的第一個品種。其作用機制與紅霉素相同，主要與細菌核糖體的50S亞單位結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白合成。阿奇霉素對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌及流感桿菌具良好抗菌作用，對葡萄球菌屬也具抗菌活性。阿奇霉素對葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差，對流感桿菌及卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強4～8倍及2～4倍，對少數(shù)大腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬也可具抑菌作用。阿奇霉素對消化鏈球菌屬等厭氧菌、肺炎支原體及沙眼衣原體等具良好抗微生物作用。
阿奇霉素口服后迅速吸收，生物利用度為37％。單劑口服0.5g后，達峰時間為2.5～2.6小時，血藥峰濃度(Cmax)為0.4～0.45mg/L。阿奇霉素在體內(nèi)分布廣泛，在各組織內(nèi)濃度可達同期血濃度的10～100倍，在巨噬細胞及纖維母細胞內(nèi)濃度高，前者能將阿奇霉素轉(zhuǎn)運至炎癥部位。阿奇霉素單劑給藥后的血消除半衰期(t1/2β)為35～48小時，給藥量的50％以上以原形經(jīng)膽道排出，給藥后72小時內(nèi)約4.5％以原形經(jīng)尿排出。阿奇霉素的血清蛋白結(jié)合率隨血藥濃度的增加而減低，當(dāng)血藥濃度為0.02μg/ml時，血清蛋白結(jié)合率為15％；當(dāng)血藥濃度為2μg/ml時，血清蛋白結(jié)合率為7％。
臨床上阿奇霉素適用于化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎，敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎，沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎，敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。
阿奇霉素具有強烈的苦味，在目前上市的阿奇霉素口服制劑中采用了各種方法進行矯味和遮味。
目前常用的苦味掩蓋方法為1.通過添加矯味劑掩蓋藥物苦味加矯味劑如甜味劑和芳香劑等掩蓋藥物苦味。常用的甜味劑有蔗糖、單糖漿、果汁糖漿(橙皮糖漿、甘草糖漿、櫻桃糖漿)、阿斯帕坦、糖精鈉等。常用的芳香劑有天然香料如薄荷油、桂皮油、茴香油、薄荷水、復(fù)方豆蔻酐等；人工合成香料如香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、檸檬香精、巧克力香精等。
2.延緩藥物在口腔釋放掩蓋藥物苦味加膠漿劑掩蓋藥物苦味，膠液具有黏稠緩和的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺因而能矯味。加離子交換樹脂掩蓋藥物苦味，離子交換樹脂為高分子聚合物，多含有可電離活化的基團，因此可以與離子性藥物靠靜電作用相互吸附?？谇环置诘耐僖毫枯^少，離子濃度很低，口服給藥時樹脂顆粒在口腔中停留時間很短，藥物還未來得及解吸附就已經(jīng)進入胃中，因此可以有效地掩蓋藥物的苦味。
3.通過阻止苦味感受掩蓋苦味使用具有局麻作用的掩味劑，如薄荷腦或薄荷油，麻痹味蕾掩蓋苦味，暫時性麻痹味蕾上的味覺細胞，降低對苦味分子的感受性，達到掩蓋苦味的作用。
4.制備包合物、微囊或微球掩蓋苦味采用包合技術(shù)使β-環(huán)糊精和藥物形成包合物，如利用β-環(huán)糊精對鹽酸黃連素進行包合，從而掩蓋其苦味，改善口感；將鹽酸雷尼替丁用β-環(huán)糊精包裹，既掩蓋了其苦味，又可以調(diào)節(jié)釋藥速度，再進一步壓片或裝膠囊后，病人很樂于使用；將藥物與其他適宜的輔料制成微囊或微球，也是一種掩蓋藥物苦味的辦法。
5.通過包衣或裝膠囊，阻止藥物在口腔釋放掩蓋藥物苦味包衣可分為糖衣、薄膜衣等，包衣工藝是在固體藥物(如片劑、微丸等)表面包上適宜材料的衣層，達到較好的掩蓋藥物苦味及不良氣味的目的；將藥物與輔料混合后裝入膠囊，可借助膠囊殼來阻隔苦味。
但是上述方法只能矯正或掩蓋部分苦味，均不能從根本上解決阿奇霉素味苦的問題。
本發(fā)明的目的，在于提供一種全新的方式——通過化學(xué)方法對阿奇霉素進行結(jié)構(gòu)修飾，生成無苦味的含阿奇霉素的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種無苦味的阿奇霉素的衍生物；本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備阿奇霉素衍生物的方法；本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個這種化合物的藥物組合物；本發(fā)明的又一目的在于提供一種含有該化合物的藥物組合物在治療由敏感菌及其他病原體所致感染性疾病方面的應(yīng)用。
為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明提供的阿奇霉素衍生物，具有通式(I)的所示的結(jié)構(gòu)
其中，R1選自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2選自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等飽和或不飽和的烴基)。
本發(fā)明提供的阿奇霉素衍生物，還可以具有通式(II)的所示的結(jié)構(gòu) 其中，R1選自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2選自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等飽和或不飽和的烴基)。
Y選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、?；撬?、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕櫚酸中的一種或幾種。
其結(jié)構(gòu)特點如下阿奇霉素的2’-OH位(見式(III))，引入烷?；?如乙?；⒈；?、異丁酰基等)、烷氧羰基(如丙二酰單乙酯、琥珀酰單乙酯、富馬酰單乙酯、肉桂酰等)等基團，改變阿奇霉素的理化性質(zhì)，然后其酯化物與HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、?；撬帷⑵咸烟侨┧?、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕櫚酸等成鹽。
上述的化合物中R1選自COCH3、COCH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2H5、COCH2CH2CH2COOC2H5、COCH＝CHCOOC2H5或COCH＝CHC6H5；Y選自?；撬?、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕櫚酸中的一種或幾種。更優(yōu)選的，上述的化合物中R1選自COOH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2H5、COCH2CH2CH2COOC2H5；Y選自牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸。
優(yōu)選的，上述化合物是阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是?；撬岚⑵婷顾?2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是?；撬岚⑵婷顾?2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是阿奇霉素-2’-丙酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是?；撬岚⑵婷顾?2’-丙酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基丙酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
優(yōu)選的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
為制備本發(fā)明通式(I)和(II)所述的化合物，本發(fā)明采用的方法包括，將阿奇霉素和丙酰氯、異丁酰氯、丙二酸單乙酯酰氯、琥珀酸單乙酯酰氯或其酸或其酸酐等縮合反應(yīng)成酯，其酯化物與?；撬帷⑵咸烟侨┧?、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸等反應(yīng)成鹽。
具體講，制備本發(fā)明通式(I)和(II)所述的化合物的方法，由如下幾種方法1.(A)阿奇霉素和丙酰氯、異丁酰氯、丙二酸單乙酯酰氯、琥珀酸單乙酯酰氯等酰氯在四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷等溶劑中，以K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶等做催化劑反應(yīng)得到產(chǎn)物；(B)阿奇霉素酯化產(chǎn)物與?；撬?、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸等酸或其鹽在水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反應(yīng)成鹽。
2.(A)阿奇霉素和丙酸、丙酸酐、異丁酸、異丁酸酐、琥珀酸單乙酯、單乙酯丙二酸酐、單乙酯琥珀酸酐等在四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯等溶劑中以對甲磺苯酰氯、濃硫酸、乙酸酐、丙酸酐等做催化劑反應(yīng)得到酯化產(chǎn)物。
(B)阿奇霉素酯化產(chǎn)物與?；撬帷⑵咸烟侨┧?、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸酸等酸或其鹽在水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反應(yīng)成鹽。
其具體合成方法如下將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，然后加入4.8g K2CO3在22ml的水配成的溶液，混合物攪拌變?yōu)榘胪该魅闈嵋?，冷卻到5～10℃，在超過40分鐘的時間里滴加丙酰氯5.0g，反應(yīng)物變?yōu)榘咨闈嵋?，滴加完以后，再在冰浴中攪?0分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。第二天加入0.3g的檸檬酸鈉，攪拌半個小時，測定pH值，并用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，再攪拌半個小時，靜置分層，取有機層，濃縮得到白色固體，固體加入乙醚溶解，加熱洗滌，冷卻過濾，濾餅在30～40℃烘箱中干燥，白色固體重5.2g，收率81.0％。
酯化以后的產(chǎn)物，其碳譜圖[13C-NMR(300MHz，CDCl3)]與阿奇霉素的碳譜圖[13C-NMR(300MHz，CDCl3)]比較，多了一個羰基(177.35(C＝O))，一個甲基(δ＝9.16)，一個亞甲基(δ＝25.50)；其氫譜圖[1H-NMR(300MHz，CDCl3)]與阿奇霉素的氫譜圖[1H-NMR(300MHz，CDCl3)]比較，多了一個亞甲基(δ＝1.77(4H))，一個甲基(δ＝0.80(3H))。
所增加的這些碳氫譜和氫譜圖與一個丙?；鶊F的結(jié)構(gòu)相符，說明阿奇霉素的結(jié)構(gòu)上增加了一個丙?；鶊F。
將阿奇霉素的氫譜圖和其氘代圖比較，氫譜中的4個峰δ＝2.24、δ＝3.10、δ＝3.42、δ＝3.97，在氘代以后消失，說明它們?yōu)榻Y(jié)構(gòu)中活潑羥基的峰；阿奇霉素與丙酰氯反應(yīng)以后，產(chǎn)物的氫譜中δ＝3.42峰消失，說明該位置的活潑羥基發(fā)生反應(yīng)，可能被?；?；氫譜中位于δ＝3.07的峰為12-OH、13-OH、4″-OH、2′-OH所連的次甲基氫中的一個；其峰為4重峰，只有2′-CH受到兩個不同質(zhì)子的偶合，可能分裂為4重峰，因此可以推斷其為2′-CH。在取代基對氫譜的化學(xué)位移影響中，酰氧基(-OCOR)對氫位移的增值為3.13，羥基(-OH)為2.56，阿奇霉素與丙酰氯反應(yīng)以后，2′-CH峰的位移由δ＝3.07移動到δ＝4.60，其它峰的位移變化則很小，說明該位置的羥基發(fā)生反應(yīng)，與丙酰氯反應(yīng)成酯。
由以上分析可以知道所合成的目標(biāo)化合物為權(quán)利中所要求的阿奇霉素-2’-丙酰酯。
其它化合物的分析與阿奇霉素-2’-丙酰酯相似。
苦味評價試驗試驗?zāi)康膶M行化學(xué)修飾后的阿奇霉素衍生物進行苦味評價。
受試對象選擇健康志愿者12名(男女各半)，年齡20-45歲，體重45-80kg，實驗前6小時無進食影響味覺的食物。。
藥品(1)試驗藥本發(fā)明中化學(xué)修飾后的阿奇霉素衍生物，自制；每次口服30mg(應(yīng)用10ml純化水分散)，口服后不用水沖服。(2)對照藥1阿奇霉素，市售原料藥。每次口服25mg(應(yīng)用10ml純化水分散)，口服后不用水沖服。(3)對照藥2阿奇霉素顆粒，市售國產(chǎn)品。每次口服25mg(以主藥計)(應(yīng)用10ml純化水分散)，口服后不用水沖服。
實驗方法每次嘗試前用清水漱口，等約半小時，品嘗后，按照下述的苦味分級標(biāo)準(zhǔn)，進行評價，其間不進食影響味覺的食物。受試者對品嘗后的各藥品前苦味、后苦味進行評價，計分并匯總。
評分標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計方法分別對前苦味和后苦味進行評價，前苦味是指藥品入口時的口感，后苦味指藥品吞咽后的余留苦味，并對苦味持續(xù)時間進行檢測和統(tǒng)計。苦味等級和評分標(biāo)準(zhǔn)苦味分為很苦、苦、微苦、無苦味四個等級，分別計分為3、2、1、0。
實驗統(tǒng)計結(jié)果前苦味(剛?cè)肟?1、阿奇霉素很苦。
2、阿奇霉素顆?？啵刑鹞逗头枷銡?。
3、本發(fā)明化合物無苦味。
后苦味(吞咽后)1、阿奇霉素很苦，約6-12分鐘后苦味開始消失。
2、阿奇霉素顆?？?，約3-7分鐘后苦味開始消失。
3、本發(fā)明化合物無苦味。
*分值越小越好本發(fā)明涉及的化合物加入適宜的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥用輔料，形成的組合物可制成各種口服和非腸道給藥的含有效劑量本發(fā)明化合物的藥物制劑?？诜o藥的制劑可以是片劑(普通片、分散片、腸溶片、咀嚼片等)、膠囊(硬膠囊、軟膠囊、微丸膠囊、腸溶膠囊、腸溶微丸等)、顆粒、干混懸劑、散劑、混懸劑、滴丸劑等；非腸道給藥的藥物制劑有注射劑、滴眼劑、軟膏、凝膠、溶液劑和栓劑等。上述制劑是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
本發(fā)明涉及的化合物及其組合物可用于治療敏感菌及病原體所引起的下列感染鼻咽感染、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、急性中耳炎、肺炎支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎等、軍團菌感染或與其他藥物聯(lián)合用于鳥分枝桿菌感染、幽門螺桿菌感染。
在上述藥物制劑中含有本發(fā)明通式(I)和(II)所述的化合物的劑量是以單元劑型中存在的化合物量計算的。在單元劑型中本發(fā)明通式(I)和(II)所述的化合物一般含量為2.5mg-12g。


圖1為本發(fā)明合成的阿奇霉素的結(jié)構(gòu)式，其中，R1選自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2選自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等飽和或不飽和的烴基)。
圖2為本發(fā)明合成的阿奇霉素衍生物的結(jié)構(gòu)式，其中其中，R1選自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2選自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等飽和或不飽和的烴基)。
Y選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、?；撬?、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕櫚酸中的一種或幾種。
圖3為本發(fā)明合成的阿奇霉素衍生物的結(jié)構(gòu)式，其中R1為2’-OH位上引入的取代基，圖中的數(shù)字1-14為阿奇霉素的大環(huán)結(jié)構(gòu)上的C原子，1’-6’和1”-6”分別為阿奇霉素的兩個小支環(huán)上的C原子。
具體實施例方式
以下將結(jié)合實施例對發(fā)明進一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明中使用的檢測儀器熔點用天津大學(xué)精密儀器廠 YRT-3藥物熔點儀測定；碳譜和氫譜，由瑞士Bruker公司AVANCE 300M超導(dǎo)體超屏蔽傅立葉變換核磁共振波譜儀測定。
〖阿奇霉素衍生物的制備〗實例1阿奇霉素-2’-丙酸酯方法一將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，5.0g的丙酰氯在超過40分鐘的時間加入，再在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層，濃縮得到白色固體，固體加入乙醚溶解，加熱洗滌，冷卻過濾，濾餅在30～40℃烘箱中干燥。白色固體重5.2g，收率81.0％。
方法二將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入丙酸5.0g，滴加1.0ml的二甲基亞砜，攪拌反應(yīng)7h，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到4.8g白色固體。收率75％。
方法三將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入丙酸酐5.0g，滴加0.5ml的濃硫酸，攪拌反應(yīng)3h，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.0g白色固體。收率77％。
13C-NMR(300MHz，CDCl3).δ＝177.35(C-1，C＝O)，172.67(丙?；珻＝O)，71.82(C-2’)，25.50(丙?；?，-COCH2CH3)，9.16(丙酰基，-COCH2CH3)，7.17(CH3CH2C-14)1H-NMR(300MHz，CDCl3).0.80(3H，丙?；?，-COCH2CH3)，2.20[6H，N(CH3)2]，1.77(2H，丙?；?COCH2CH3)，4.83(1H，H-1’)實例2阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯方法一將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，3.7g的琥珀單乙酯酰氯在超過40分鐘的時間加入，再在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在9.0-9.5之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層，濃縮得到白色蠟狀固體6.0g，收率86％。
方法二將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入琥珀酸單乙酯4.0g，滴加1.0ml的二甲基亞砜，攪拌反應(yīng)7h，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.7g白色固體，收率81.7％。
方法三將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入琥珀酸單乙酯酸酐5.0g，滴加0.5ml的濃硫酸，攪拌反應(yīng)3h，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.2g白色固體，收率74.2％。
實例3阿奇霉素-2’-異丁酸酯方法一將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，5.0g的異丁酰氯在超過40分鐘的時間加入，再在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層，濃縮得到白色固體，固體加入乙醚溶解，加熱洗滌，冷卻過濾，濾餅在30～40℃烘箱中干燥。白色固體重5.0g，收率76.5％。
方法二將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入異丁酸酐5.0g，滴加0.5ml的濃硫酸，攪拌反應(yīng)3h，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.5g白色固體。收率84％。
實例4阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯方法一將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，3.6g的丙二酸單乙酯酰氯在超過40分鐘的時間加入，再在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在9.0-9.5之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層，濃縮得到白色蠟狀固體5.9g，收率85％。
方法二將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入丙二酸單乙酯4.0g，滴加1.0ml的二甲基亞砜，攪拌反應(yīng)7h，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.5g白色固體，收率84.2％。
方法三將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入丙二酸單乙酯酸酐5.0g，滴加0.5ml的濃硫酸，攪拌反應(yīng)3h，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.2g白色固體，收率79.5％。
實例5阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，3.7g的富馬酸單乙酯酰氯在超過40分鐘的時間加入，再在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層，濃縮得到白色蠟狀固體6.6g，收率99.8％。固體加入乙醚溶解，冷卻析晶，過濾，濾餅在50～60℃烘箱中干燥，得到5.5g白色固體，收率為78.0％。
實例6硬脂酸阿奇霉素-2’-丙酸酯將阿奇霉素-2’-丙酸酯6.0g，溶解在30ml丙酮當(dāng)中，滴加30％的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值10左右，然后滴加3.0g硬脂酸在20ml丙酮當(dāng)中的溶液，在40℃下反應(yīng)2小時，攪拌下滴加蒸餾水大約30ml左右，放置在5～10℃左右環(huán)境中，析出白色固體，過濾，用冷丙酮洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體7.4g，收率大約91％。
實例7?；撬岚⑵婷顾?2’-丙酸酯將阿奇霉素-2’-丙酸酯6.0g和?；撬?.0g溶解在30ml乙醇當(dāng)中，在50℃的水浴中攪拌反應(yīng)2小時，室溫放置，冷卻，析出白色固體，過濾，用冷乙醇洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體5.0g，收率大約72％。
實例8葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-丙酸酯將阿奇霉素-2’-丙酸酯6.0g和葡萄糖醛酸1.6g溶解在30ml乙醇當(dāng)中，在50℃的水浴中攪拌反應(yīng)2小時，室溫放置，冷卻，析出白色固體，過濾，用冷乙醇洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體6.0g，收率大約80.5％。
實例9十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-丙酸酯將阿奇霉素6.0g，丙酸32.0g，丙酸酐1.5g混合后，在30℃的水浴當(dāng)中反應(yīng)2小時，過濾，得到無色溶液。然后加入3.0g的十二烷基硫酸鈉溶在30ml蒸餾水溶液，在25℃下反應(yīng)2小時，然后10～15℃下攪拌滴加蒸餾水大約40ml左右，放置在5～10℃左右環(huán)境中，析出白色固體，過濾，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體7.2g，收率大約90％。
實例10?；撬岚⑵婷顾?2’-乙基丙二酸酯將阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯6.0g和?；撬?.0g溶解在30ml乙醇當(dāng)中，在50℃的水浴中攪拌反應(yīng)2小時，室溫放置，冷卻，析出白色固體，過濾，用冷乙醇洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體5.2g，收率大約76％。
實例11甲硫氨酸阿奇霉素-2’-異丁酸酯將阿奇霉素-2’-異丁酸酯6.0g和甲硫氨酸1.5g溶解在30ml的95％乙醇當(dāng)中，在90℃的水浴中攪拌反應(yīng)3小時，室溫放置，冷卻，析出白色固體，過濾，用冷乙醇洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體4.0g，收率大約56％。
實例12葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯將阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯6.0g和葡萄糖醛酸1.6g溶解在30ml乙醇當(dāng)中，在50℃的水浴中攪拌反應(yīng)2小時，室溫放置，冷卻，析出白色固體，過濾，用冷乙醇洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體6.3g，收率大約86.1％。
實例13硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯將阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯6.0g，溶解在30ml丙酮當(dāng)中，滴加30％的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值10左右，然后滴加3.0g硬脂酸在20ml丙酮當(dāng)中的溶液，在40℃下反應(yīng)2小時，攪拌下滴加蒸餾水大約30ml左右，放置在5～10℃左右環(huán)境中，析出白色固體，過濾，用冷丙酮洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體7.0g，收率大約86.2％。
實例14十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯6.0g，溶解在50ml丙酮當(dāng)中，再加入5.0g乙酸，調(diào)節(jié)pH值至酸性，然后加入3.0g的十二烷基硫酸鈉溶在30ml蒸餾水溶液，在25℃下反應(yīng)2小時，然后10～15℃下攪拌滴加蒸餾水大約40ml左右，放置在5～10℃左右環(huán)境中，析出白色固體，過濾，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體7.2g，收率大約94.1％。
實例15硬脂酸阿奇霉素～2’-乙基富馬酸酯將阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯6.0g，溶解在30ml丙酮當(dāng)中，滴加30％的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值10左右，然后滴加3.0g硬脂酸在20ml丙酮當(dāng)中的溶液，在40℃下反應(yīng)2小時，攪拌下滴加蒸餾水大約30ml左石，放置在5～10℃左右環(huán)境中，析出白色固體，過濾，用冷丙酮洗滌，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體7.12g，收率大約89.5％。
實例16十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯6.0g，溶解在50ml丙酮當(dāng)中，再加入5.0g乙酸，調(diào)節(jié)pH值至酸性，然后加入3.0g的十二烷基硫酸鈉溶在30ml蒸餾水溶液，在25℃下反應(yīng)2小時，然后10～15℃下攪拌滴加蒸餾水大約40ml左右，放置在5～10℃左右環(huán)境中，析出白色固體，過濾，在50～60℃烘箱中干燥2小時，得到白色固體7.2g，收率大約92.3％。
實例17阿奇霉素-2’-棕櫚酸酯方法一將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，6.5g的棕櫚酰氯(十六酰氯)溶解在20ml的THF中，在超過20分鐘的時間加入，再在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層加入硅藻土，過濾，濾液冷卻到10-15℃，加入大約40ml水，溶液中析出白色固體，過濾，用冷丙酮洗滌，濾餅在50～60℃烘箱中干燥，得到7.3g白色固體，收率為91％。
方法二將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入棕櫚酸7.0g，滴加1.0ml的二甲基亞砜，攪拌反應(yīng)8h，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到6.8g白色固體。收率86％。
方法三將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入棕櫚酸酐8.0g，滴加0.5ml的濃硫酸，攪拌反應(yīng)3h，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到6.1g白色固體。收率77％。
實例18阿奇霉素-2’-肉桂酸酯方法一將阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2O3和22ml的水配成的溶液加入，混合物攪拌冷卻到5～10℃，4.0g的肉桂酰氯溶解在20ml的THF中，在超過20分鐘的時間加入，然后在室溫下攪拌過夜。加入0.3g的檸檬酸鈉，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，再攪拌半個小時以后，溶液分層，取有機層加入硅藻土，過濾，濾液冷卻到10-15℃，加入大約40ml水，溶液中析出白色固體，過濾，用冷丙酮洗滌，濾餅在50～60℃烘箱中干燥，得到5.8g白色固體，收率為83％。
方法二將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入肉桂酸6.0g，滴加1.0ml的二甲基亞砜，攪拌反應(yīng)8h，用NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)水溶液的pH值在8.0-9.0之間，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.7g白色固體。收率81.4％。
方法三將阿奇霉素6.0g，攪拌溶解在30ml THF中，加入肉桂酸酐6.5g，滴加0.5ml的濃硫酸，攪拌反應(yīng)3h，然后加入大約40ml水，析出固體，過濾，固體用丙酮溶解，冷卻析晶，得到5.2g白色固體，收率74.2％。
〖化合物應(yīng)用實例〗實例19


稱取阿奇霉素-2’-丙酸酯、乳糖、微晶纖維素分別過篩，混合均勻，用7％淀粉漿作粘合劑，混勻后，過20目篩制成顆粒，在60℃下干燥，加入L-HPC及硬脂酸鎂，經(jīng)18目篩整粒，壓片即得。
實例20

稱取阿奇霉素-2’-乙基富馬酸酯、乳糖、微晶纖維素、L-HPC分別過篩，混合均勻，用70％乙醇作粘合劑，混勻后，過30目篩制成顆粒，在60℃下干燥，加入PVPP及硬脂酸鎂，經(jīng)26目篩整粒，壓片即得。
實例21


稱取阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯、淀粉、分別過篩，混合均勻，用10％淀粉漿作粘合劑，混勻后，過20目篩制成顆粒，在60℃下干燥，加入硬脂酸鎂，經(jīng)18目篩整粒，裝入膠囊即得。
實例22

稱取十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-丙酸酯、糖粉分別過篩，混合均勻，用適量60％乙醇潤濕制軟材，過24目篩制粒，在60℃下干燥，加入粉末甜橙香精，經(jīng)20目篩整粒，分裝封口即得。
實例23

稱取阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯、糖粉、黃原膠分別過篩，混合均勻，用適量60％乙醇潤濕制軟材，過24目篩制粒，在60℃下干燥，加入粉末甜橙香精，經(jīng)20目篩整粒，分裝封口即得。
實例24

稱取牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯，在處方量的植物油中混合均勻，明膠加水、甘油制成膠液，制軟膠囊即得。
實例25

稱取阿奇霉素-2’-異丁酸酯加處方量的液體石蠟、凡士林、尼泊金乙酯加熱融化，混合均勻，放冷至室溫，分裝即得。
實例26

稱取阿奇霉素-2’-肉桂酸酯、羊毛脂、液體石蠟、在水浴80℃熔化，另取尼泊金乙酯溶于甘油與水(補足處方量的水)中，加入處方量的三乙醇胺混勻，加熱至80℃，高速攪拌至成霜，加入微粉化的主藥高速攪拌至混合均勻，放冷至室溫，分裝即得。
實例27

稱取甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯，在處方量的植物油中混合均勻，明膠加水、甘油制成膠液，制軟膠囊即得。
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素衍生物，具有下列通式(I)的結(jié)構(gòu) 其中，R1選自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2選自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等飽和或不飽和的烴基)。
2.一種阿奇霉素衍生物，具有下列通式(II)的結(jié)構(gòu) 其中，R1選自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2選自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R1、R5選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等飽和或不飽和的烴基)。Y選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕櫚酸中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物，其特征是R1選自COCH3、COCH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2H5、COCH2CH2CH2COOC2H5、COCH＝CHCOOC2H5或COCH＝CHC6H5；Y選自?；撬?、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕櫚酸中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物，其特征是R1選自COCH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2CH5、COCH2CH2CH2COOC2H5；Y選自?；撬帷⑵咸烟侨┧?、抗壞血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸。
5.一種如權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物的制備方法，其特征是將阿奇霉素和和丙酰氯、異丁酰氯、丙二酸單乙酯酰氯、琥珀酸單乙酯酰氯或其酸或其酸酐等縮合反應(yīng)成酯，其酯化物與牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸等反應(yīng)成鹽。
6.一種如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物的制備方法，包括如下步驟(A)阿奇霉素和丙酰氯、異丁酰氯、丙二酸單乙酯酰氯、琥珀酸單乙酯酰氯等在四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯等溶劑中，以K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶等做催化劑反應(yīng)得到產(chǎn)物；(B)阿奇霉素酯化產(chǎn)物與?；撬帷⑵咸烟侨┧?、抗壞血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸等酸或其鹽在水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反應(yīng)成鹽。
7.一種如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物的制備方法，包括如下步驟(A)阿奇霉素和丙酸、丙酸酐、異丁酸、異丁酸酐、琥珀酸單乙酯、單乙酯丙二酸酐、單乙酯琥珀酸酐等在四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯等溶劑中，以甲磺苯酰氯、濃硫酸、乙酸酐、丙酸酐等做催化劑反應(yīng)得到產(chǎn)物；(B)阿奇霉素酯化產(chǎn)物與?；撬?、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸等酸或其鹽在水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反應(yīng)成鹽。
8.如權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物的制劑，其特征是權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物加入適宜的藥用輔料，形成的組合物制成的各種口服和非腸道給藥的含有效劑量本發(fā)明化合物的藥物制劑?？诜o藥的制劑可以是普通片、分散片、腸溶片、咀嚼片、膠囊、硬膠囊、軟膠囊、微丸膠囊、腸溶膠囊、腸溶微丸、顆粒、干混懸劑、散劑、混懸劑、滴丸劑等；非腸道給藥的藥物制劑有注射劑、滴眼劑、軟膏、凝膠、溶液劑和栓劑等。
9.權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物及其組合物在治療由敏感菌及其他病原體所致感染性疾病方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的阿奇霉素衍生物的應(yīng)用，其特征是所述藥物組合物可用于治療敏感菌及病原體所引起的下列感染鼻咽感染、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、急性中耳炎、肺炎支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎等、軍團菌感染或與其他藥物聯(lián)合用于鳥分枝桿菌感染、幽門螺桿菌感染。
全文摘要
本發(fā)明是阿奇霉素衍生物及其制法和藥物應(yīng)用，涉及大環(huán)內(nèi)酯類藥物，尤具涉及阿奇霉素的衍生物及其制備方法，和含有一個或多個這些化合物的藥物組合物，以及該化合物及其藥物組合物在治療由敏感菌及其他病原體所致感染性疾病方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/7052GK1837225SQ20051011951
公開日2006年9月27日 申請日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者王慶利 申請人:濟南思創(chuàng)生物技術(shù)有限公司