專利名稱：一種用于心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心腦血管疾病的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA是丹參主要活性成份之一，由其為原料制備的的丹參酮IIA磺酸鈉，能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力?？捎糜诠谛牟?、心絞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。
磷酸川芎嗪具有抗血小板聚集的作用，并對(duì)已聚集的抗血小板有解聚作用。此外，尚具有擴(kuò)張小動(dòng)脈。改善微循環(huán)和增加腦血流量，從而產(chǎn)生抗血栓形成和溶血栓的作用。用于缺血性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞引起的腦梗死等。
以單一成份進(jìn)行配比組成現(xiàn)代復(fù)方制劑是新藥研究中一個(gè)重要的方面。丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪現(xiàn)在都有注射液臨床使用，但是還沒(méi)有二者的復(fù)方制劑的研究。若將兩者注射液直接混合后同時(shí)臨床應(yīng)用會(huì)存在下列問(wèn)題1)注入量過(guò)大增加病人的負(fù)擔(dān)；2)溶液混合過(guò)程中因?yàn)樗釅A度和電解質(zhì)的變化可能會(huì)產(chǎn)生不明顯的微粒，帶來(lái)臨床不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；等等，因此有必要對(duì)二者的復(fù)方制劑進(jìn)行充分的研究并開(kāi)發(fā)為新型制劑。
兩個(gè)成分混合使用的效果、混合過(guò)程中發(fā)生的現(xiàn)象，以及制劑工藝并不是可以預(yù)見(jiàn)的，更不是顯而易見(jiàn)的。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)二者在治療心腦血管疾病領(lǐng)域中因?yàn)閰f(xié)同作用的存在同時(shí)使用效果更好，并且通過(guò)實(shí)驗(yàn)可以找到二者的最佳配比，這也不是普通技術(shù)人員不經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性的勞動(dòng)就可以發(fā)現(xiàn)確定其較好的配比。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的藥物組合物，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該藥物組合物的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，我們提供了一種用于心腦血管疾病的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的藥物組合物，由1-10重量份的丹參酮IIA磺酸鈉、1-10重量份的磷酸川芎嗪和注射用輔料組成，劑型可以是注射液或注射用凍干粉針。
其中優(yōu)選丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-5)∶(1-5)。
更優(yōu)選丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-2)∶(1-2)。
最優(yōu)選丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為1∶1。
當(dāng)劑型為注射用凍干粉時(shí)，注射用輔料可選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖苷中的一種或幾種。
每支凍干粉可以含有40mg-80mg的丹參酮IIA磺酸鈉和40mg-80mg的磷酸川芎嗪。
為了增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性可以加入抗氧劑，可以選用半胱氨酸鹽酸鹽。
我們還提供了丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟1)取處方量丹參酮IIA磺酸鈉充分溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值至5-7，再加入處方量磷酸川芎嗪、注射用輔料充分溶解，除菌過(guò)濾得濃配液；2)將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積，用0.05-0.2％的活性炭脫碳后再按注射制劑常規(guī)方法制成注射液或注射用粉針劑即得。
制成注射用凍干粉時(shí)，注射用輔料可以選用骨架支撐劑甘露醇和抗氧劑半胱氨酸鹽酸鹽，制成濃溶液后加注射用水調(diào)整至所需體積，0.22微米微孔濾膜過(guò)濾，分裝于西林瓶中，加塞，凍干，壓蓋即得。
甘露醇凍干前的濃度為優(yōu)選凍干前9％，半胱氨酸鹽酸鹽優(yōu)選凍干前的濃度為0.05％。
制成注射液時(shí)，除了原料外還包括等滲調(diào)節(jié)劑，可以是氯化鈉或葡萄糖，按該領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)工藝制成小水針或大輸液。
分裝過(guò)程中為了增加穩(wěn)定性可以用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
我們還提供了丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物作為制備治療腦血栓、冠狀動(dòng)脈硬化、冠心病、心肌缺血、脈管炎等心腦血管疾病中的應(yīng)用。
通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們成功的制備了丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方注射制劑，包括注射液和注射用凍干粉針。并且實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)并不是所有的處方比例均能達(dá)到治療心腦血管疾病(尤其是增加血管冠脈流量和心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(CMEC)、心肌細(xì)胞(CM)的保護(hù)作用方面)的協(xié)同增強(qiáng)作用，從而確定了本發(fā)明的處方量范圍。不同的制劑方法對(duì)于產(chǎn)品的穩(wěn)定性是有影響的，在制備過(guò)程中我們對(duì)比了多種溶解形式，確定由本法制備過(guò)程制備的制劑穩(wěn)定性出人意料的好，制劑36個(gè)月(加速實(shí)驗(yàn)確定)后仍穩(wěn)定。藥理實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明制備的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方注射制劑療效明顯好于單方制劑，無(wú)毒性，并且制劑穩(wěn)定，質(zhì)量可控。
具體實(shí)施例我們通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉4g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量磷酸川芎嗪4g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)DLDG-1
實(shí)施例2注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉4g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量磷酸川芎嗪8g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.2，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)DLDG-2實(shí)施例3注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取處方量丹參酮IIA磺酸鈉8g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加熱到80℃保持溫度30分鐘，脫碳后再加入處方量磷酸川芎嗪4g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過(guò)0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.8，過(guò)0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號(hào)DLDG-3實(shí)施例4注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實(shí)施例1，處方為丹參酮IIA磺酸鈉 10g磷酸川芎嗪 2g制成100支。批號(hào)DLDG-4實(shí)施例5注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實(shí)施例1，處方為丹參酮IIA磺酸鈉 8g磷酸川芎嗪 1g制成100支。批號(hào)DLDG-5實(shí)施例6注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實(shí)施例1，處方為丹參酮IIA磺酸鈉10g磷酸川芎嗪 1g制成100支。批號(hào)DLDG-6實(shí)施例7注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實(shí)施例1，處方為丹參酮IIA磺酸鈉2g磷酸川芎嗪 10g制成100支。批號(hào)DLDG-7實(shí)施例8注射用丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實(shí)施例1，處方為丹參酮IIA磺酸鈉10g磷酸川芎嗪 1g制成100支。批號(hào)DLDG-8實(shí)施例9DLDG對(duì)垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血的影響實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明注射用凍干粉針，DLDG-1，DLDG-2垂體后葉素注射液，規(guī)格10u/ml生理鹽水實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar II級(jí)大白鼠40只，雌性，體重160g-200g。
實(shí)驗(yàn)方法選用健康大鼠60只，按體重隨機(jī)分成6組，①空白對(duì)照組(生理鹽水)、②模型對(duì)照組，③DLDG-1組，④DLDG-2組，⑤磷酸川芎嗪組，⑥丹參酮IIA磺酸鈉組。所有動(dòng)物給藥體積相同(2ml/100g)，造模前每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于末次給藥0.5h后開(kāi)始造模，腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg進(jìn)行麻醉，仰臥固定，記錄II導(dǎo)心電圖，選擇心電圖正常動(dòng)物進(jìn)行舌靜脈注射垂體后葉素(0.5u/kg)造成心肌缺血模型，注射速度為10s，①組動(dòng)物注射生理鹽水作相似處理，在注射垂體后葉素前及后0s，15s，30s，1min，2min，5min，10min，15min標(biāo)記II導(dǎo)心電圖，以觀察心電圖ST段的改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，取血檢測(cè)血清CK，心肌ATPase，SDH活性。并測(cè)量比較給藥前、后S-T段和T波高度的變化，所有數(shù)據(jù)均采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較用T比較，多組間均數(shù)比較用方差分析。結(jié)果見(jiàn)表1、2。
表1 DLDG對(duì)垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血心電圖ST段的影響(x±s，mv)

注與②對(duì)照組比較**P＜0.01表2 DLDG對(duì)心肌缺血大鼠血清CK，心肌代謝酶及糖原含量的影響

注與②對(duì)照組比較**P＜0.01實(shí)施例10 DLDG對(duì)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈所致大鼠急性心肌缺血的影響實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明注射用凍干粉針，DLDG-1，DLDG-2生理鹽水實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar II級(jí)大白鼠60只，雌雄各半，體重160g-200g實(shí)驗(yàn)方法取體重200g-240g的健康Wistar大鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只，①正常未結(jié)扎組，②缺血對(duì)照組(生理鹽水)，③DLDG-1組，④DLDG-2組，⑤磷酸川芎嗪組，⑥丹參酮IIA磺酸鈉組。所有動(dòng)物給藥體積相同(2ml/100g)，造模前腹腔注射藥物，每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于末次給藥后1h，腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg進(jìn)行麻醉，置于大鼠手術(shù)臺(tái)上固定仰臥位固定，縱形切開(kāi)頸部皮膚，鈍性分離氣管周圍組織，暴露氣管，行氣管內(nèi)插管，確認(rèn)插入氣管中，后縫線固定插管于大鼠嘴旁。將針狀電極插入四肢皮下，記錄II導(dǎo)心電圖，于大鼠腋下平行線，左側(cè)橫行切開(kāi)皮膚約1.5cm，在第4或第5肋間鈍性分離肌層，打開(kāi)胸腔，緊接上動(dòng)物呼吸機(jī)，輔助大鼠呼吸。剪開(kāi)心包，輕壓右側(cè)胸廓，擠出心臟，在右側(cè)圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處用5個(gè)0的絲線結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈以阻斷左冠狀動(dòng)脈血流，此時(shí)缺血心肚壁呈現(xiàn)發(fā)紺、膨出，心肌收縮減弱，同時(shí)心電圖示S-T段明顯上抬，T波高聳，造成心肌缺血，缺血45min后剪開(kāi)縫線以恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血液灌流，心肌再灌注2h，心電圖示S-T段回落1/2以上。結(jié)扎前心電圖不正常，或未到觀察終點(diǎn)而死亡以及造模不成功者剔除。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，眼后動(dòng)脈取血，LDH，CPK檢測(cè)試劑盒測(cè)定血清LDH，CPK活性，并于斷頭取血后迅速取出心臟。用生理鹽水沖洗，除去血污，剔除血管、脂肪等非心肌組織，用吸水紙吸去水分，稱全心濕重。沿冠狀溝切除心房，留下心室，稱重，順?lè)渴覝蠌男募獾叫幕科叫袑⑿氖壹M切成厚約0.1cm的心肌片4片，用生理鹽水沖洗干凈。將心肌片放在0.1％的N-BT溶液中，在37℃水浴條件下染色15min。染色后立即用水沖洗去多余的染料。梗死區(qū)不著色，非梗死區(qū)被N-BT溶液染成藍(lán)色。剪去梗死心肌，稱濕重，以梗死區(qū)濕重與全心濕重的百分比表示心肌梗死范圍。結(jié)果見(jiàn)表3、4。
表3 DLDG對(duì)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈所致急性心肌缺血再灌注心肌梗死范圍的影響

注與②對(duì)照組比較**P＜0.01
表4 DLDG對(duì)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈所致急性心肌缺血再灌注CPK和LDH的影響(x±s，iv/L)

注與②對(duì)照組比較**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種用于心腦血管疾病的丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的藥物組合物，由1-10重量份的丹參酮IIA磺酸鹽、1-10重量份的磷酸川芎嗪和注射用輔料組成，劑型可以是注射液或注射用凍干粉針。
2.如權(quán)力要求1所述的丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的藥物組合物，其特征是丹參酮IIA磺酸鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽或者鐵鹽。
3.如權(quán)力要求2所述的丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的藥物組合物，其特征是丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-5)∶(1-5)。
4.如權(quán)力要求2或3所述的丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的藥物組合物，其特征是丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-2)∶(1-2)。
5.如權(quán)力要求2或3所述的丹參酮IIA磺酸鹽和磷酸川芎嗪的藥物組合物，其特征是丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為1∶1。
6.如權(quán)力要求1或3所述的丹參酮IIA磺酸鈉和川芎嗪的藥物組合物，其特征是劑型為注射用凍干粉，注射用輔料可選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖苷中的一種或幾種。
7.如權(quán)力要求3或5所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的藥物組合物，其特征是每支凍干粉含有40mg-80mg的丹參酮IIA磺酸鈉和40mg-80mg的磷酸川芎嗪。
8.如權(quán)力要求5所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的藥物組合物，其特征是注射用輔料包括骨架支撐劑和抗氧劑，骨架支撐劑選用甘露醇，抗氧劑選用半胱氨酸鹽酸鹽。
9.如權(quán)力要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟1)取處方量丹參酮IIA磺酸鈉充分溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值至5-7，再加入處方量磷酸川芎嗪、注射用輔料充分溶解，除菌過(guò)濾得濃配液；2)將濃配液補(bǔ)加注射用水至所需體積，用0.05-0.2％的活性炭脫碳后再按注射制劑常規(guī)方法制成注射液或注射用粉針劑即得。
10.如權(quán)力要求8所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物的制備方法，其特征是注射用輔料為骨架支撐劑甘露醇和抗氧劑半胱氨酸鹽酸鹽，制成濃溶液后加注射用水調(diào)整至所需體積，0.22微米微孔濾膜過(guò)濾，分裝于西林瓶中，加塞，凍干，壓蓋即得。
11.如權(quán)力要求9所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物的制備方法，其特征是骨架支撐劑甘露醇凍干前的濃度為9％，半胱氨酸鹽酸鹽凍干前的濃度為0.05％。
12.如權(quán)力要求8所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物的制備方法，其特征是還包括等滲調(diào)節(jié)劑，可以是氯化鈉或葡萄糖，按該領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)工藝制成小水針或大輸液。
13.如權(quán)力要求8或11所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物的制備方法，其特征是分裝過(guò)程中用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
14.如權(quán)力要求1-8任意一種所述的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪藥物組合物作為制備治療腦血栓、冠狀動(dòng)脈硬化、冠心病、心肌缺血、脈管炎等心腦血管疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
一種用于心腦血管疾病的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的藥物組合物，由1－10重量份的丹參酮IIA磺酸鈉、1－10重量份的磷酸川芎嗪和相應(yīng)的注射用輔料組成，包括注射液或注射用凍干粉針。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)我們確定了丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪的處方量范圍，并且找到了該復(fù)方制劑的制備方法。藥理實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明制備的丹參酮IIA磺酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方注射制劑療效明顯好于單方制劑，無(wú)毒性，并且制劑穩(wěn)定，質(zhì)量可控。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1823778SQ20051012113
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月27日
發(fā)明者王偉, 劉二偉 申請(qǐng)人:廣東大光藥業(yè)有限公司