專利名稱：注射用生脈粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用生脈粉針及其制備方法，具體地講，本發(fā)明涉及一種以紅參、麥冬、五味子為主要成分的復(fù)方中藥注射用粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
生脈注射液是根據(jù)我國傳統(tǒng)古方生脈散經(jīng)劑型改革制成的一種靜脈注射液。其功能與主治為益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈固脫，用于氣陰兩虧、脈虛欲脫的心悸、氣短、四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等。
生脈注射液由紅參、麥冬、五味子三味中藥組成，其中紅參為人參的炮制品，有效成分為人參皂苷，具有強(qiáng)心、調(diào)整血壓、改善循環(huán)、促進(jìn)物質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)合成等功效；麥冬的有效成分為麥冬皂苷，具有改善心肌收縮力及心臟泵功能、保護(hù)心肌、抗心律失常、耐缺氧、降血糖和抗菌等功效；五味子的有效成分為五味子素，具有增強(qiáng)肝臟解毒功能，促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)和糖原的生物合成等功效。生脈注射液的功效是由這三種藥物相互作用、相互協(xié)調(diào)而共同體現(xiàn)出來的。
經(jīng)研究證實(shí)，生脈注射液的藥理作用主要有1)增強(qiáng)心肌收縮力，提高心輸出量，改善左心功能，具有明顯的強(qiáng)心作用。
2)擴(kuò)張冠脈血管，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血。
3)消除自由基，對抗缺血缺氧及細(xì)菌內(nèi)毒素對心腦細(xì)胞的損傷。
4)改善微循環(huán)，降低血液粘度，減少血小板聚集，抑制血栓形成。
5)抗炎，增強(qiáng)免疫功能。
因此，其臨床適應(yīng)癥主要包括如下病癥1)各種類型的休克，包括失血性休克、心源性休克、感染性休克、創(chuàng)傷性休克、過敏性休克；2)心臟疾病，包括充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、肺心病、病毒性心肌炎、心律失常、微循環(huán)障礙疾病；3)腦血管疾病，包括腦血栓形成、腦栓塞、腦溢血等；和4)放療、化療病人和腫瘤患者的輔助治療。
其在臨床上長期使用時，經(jīng)血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查、出凝血時間測定等未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。
目前生產(chǎn)的生脈注射液水針存在著質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，這是因?yàn)橹兴幾⑸鋭┮话阒皇墙?jīng)過提取、簡單精制后配液封罐滅菌而得，中草藥提取物中含有大量的雜質(zhì)如鞣質(zhì)、色素、細(xì)菌熱源等，放置時間久時會出現(xiàn)色澤變深、產(chǎn)生沉淀、含量降低等問題，而且各批次的質(zhì)量間存在較大差異，影響了注射劑的療效及規(guī)模化生產(chǎn)。
在中國專利申請CN03158220.6中公開了一種生脈咀嚼片和生脈粉針及其制備方法，其中生脈粉針的制備方法包括將紅參、麥冬和五味子經(jīng)混合粉碎、用溶劑提取、過濾后直接進(jìn)行濃縮、干燥而制得產(chǎn)品。雖然該產(chǎn)品的穩(wěn)定性較生脈注射液有所提高，但由于其中仍含有較多的雜質(zhì)、色素等，產(chǎn)品的質(zhì)量仍不十分穩(wěn)定。此外，由于提取液中含有較多的小分子糖等雜質(zhì)，使得濃縮、干燥的過程十分耗時、費(fèi)力，而且獲得的產(chǎn)品在色澤、外觀等方面均不很理想。
因此，仍需要一種成本低廉的制備質(zhì)量更為穩(wěn)定的注射用生脈粉針制劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備注射用生脈粉針的方法，該方法可以解決目前制備生脈注射液中存在的難題，為患者提供一種更加安全有效、穩(wěn)定性好的治療藥物。
首先，在本發(fā)明的方法中采用了超濾技術(shù)對藥液進(jìn)行超濾。該過程能夠除去大量中草藥中的雜質(zhì)及不溶性微粒，從而大大提高了制劑的穩(wěn)定性和澄明度。超濾技術(shù)是通過膜表面的微孔結(jié)構(gòu)對物質(zhì)進(jìn)行選擇性分離。當(dāng)液體混合物在一定壓力下流經(jīng)膜表面時，小分子溶質(zhì)透過膜(稱為超濾液)，而大分子物質(zhì)則被截留，使原液中大分子濃度逐漸提高(稱為濃縮液)，從而實(shí)現(xiàn)大、小分子的分離、濃縮、凈化的目的。本發(fā)明中使用的超濾膜材料物質(zhì)優(yōu)選為聚偏氟乙烯，截留分子量為6000-10000。通過采用超濾步驟，完全實(shí)現(xiàn)了除去熱源、大分子多糖、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)的目的，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性大大提高。
此外，在本發(fā)明的方法中還采用了多次醇沉的方法，以除去水溶性色素、小分子糖類等無效成分。這些物質(zhì)在凍干過程中易吸水，難以干燥，影響凍干質(zhì)量，使凍干產(chǎn)品產(chǎn)生萎縮變色。本發(fā)明的方法通過多次醇沉除掉了大部分此類物質(zhì)，使凍干效果得到改善，提高了凍干質(zhì)量，降低了凍干成本，同時大大提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性，減少臨床使用副作用的發(fā)生率。
因此，本發(fā)明提供了一種制備注射用生脈粉針的方法，該方法包括如下步驟1、提取與精制紅參 稱取去蘆頭的紅參切成薄片，加乙醇回流提取，收集提取液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至適量，攪勻，冷藏48小時，濾過，備用。
北五味子 稱取北五味子，加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行三次醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至適量，攪勻，冷藏48小時，濾過，濾液低溫保存供配液用。
麥冬 稱取精選麥冬，用水漂洗后，加蒸餾水煎煮3次，收集3次煎煮液，濃縮至糖漿狀，加入乙醇進(jìn)行三次醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至適量，攪勻，冷藏48小時，濾過，制成澄明的麥冬水溶液，供配液用。
2、超濾與配液將五味子水液和麥冬水液分別用20％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值為7，過濾，濾液與紅參提取液合并，加入處方量甘露醇溶解，混合均勻，濾過，濾液抽濾至澄明，裝入輸液瓶中，流通蒸汽處理40分鐘，待藥液冷卻后，冷藏48小時，過濾，濾液加0.05％活性炭煮沸15分鐘，抽濾，繼用微孔濾膜超濾至澄清，定容。
3、罐裝，凍干。
本發(fā)明的方法通過采用超濾技術(shù)，解決了澄明度、不溶性微粒等中藥注射劑普遍存在的問題，在制成凍干粉針后，解決了生脈注射液的穩(wěn)定性問題。通過該制備工藝所制得的粉針產(chǎn)品在色澤、澄明度、藥效成分的穩(wěn)定性等指標(biāo)均得到了大大改善。
此外，本發(fā)明的方法通過多次醇沉除去水溶性色素、小分子糖等無效成分后，使溶液的凍干過程得到改善，使凍干的時間縮短，節(jié)約了時間，降低了能耗，使凍干成本得以降低。同時，凍干產(chǎn)品的質(zhì)量也大大提高，產(chǎn)品的穩(wěn)定性增加，不同批次間質(zhì)量的差異明顯變小，從而改善了臨床使用的安全性，減少了副作用的發(fā)生率。
本發(fā)明還涉及由上述方法制備的注射用生脈粉針，其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的臨床應(yīng)用劑型，保存期長，并且在存放時不易發(fā)生分解和氧化反應(yīng)，使臨床使用的安全性大大提高。此外，其在運(yùn)輸、保存方面也優(yōu)于現(xiàn)在的臨床應(yīng)用劑型。
本發(fā)明的注射用生脈粉針可在臨用前用例如注射用水重新溶解得到注射液。本發(fā)明的注射用生脈粉針可在注射用水中迅速溶解，形成淺黃色澄明的液體。
本發(fā)明的注射用生脈粉針優(yōu)選每支含有相當(dāng)于原生藥量的紅參(去蘆頭)1g、麥冬3.12g、北五味子1.56g。
此外，本發(fā)明的注射用生脈粉針優(yōu)選還含有賦形劑，優(yōu)選甘露醇。
通過以下非限定性實(shí)施例對本發(fā)明的注射用生脈粉針的制備方法進(jìn)行舉例說明。
實(shí)施例實(shí)施例1、每100支粉針中含有相當(dāng)于原生藥量紅參100g(去蘆頭)、麥冬312g、北五味子156g的注射用生脈粉針的制備1、稱取100g去蘆頭的紅參切成薄片，加50-95％的乙醇回流提取，提取3-7次，每次乙醇的用量為600-1000ml提取的時間為1-3小時。合并收集的提取液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至400ml，攪勻，冷藏48小時，濾過，備用。
2、稱取312g精選麥冬，用水漂洗后，加蒸餾水6-10倍量煎煮3次，收集3次煎煮液，濃縮至比重1.10-1.12(70℃-80℃)，加入80-95％乙醇進(jìn)行醇沉，重復(fù)1-3次，醇沉濃度分別為60-85％，每次醇沉在10℃下冷藏放置12-48小時。濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至300ml，攪勻，冷藏48小時，濾過，制成澄明的麥冬水溶液，供配液用。
3、稱取156g北五味子，加水6-10倍量煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至比重1.10-1.12(70℃-80℃)，加入80-95％乙醇進(jìn)行醇沉，重復(fù)1-3次，醇沉濃度分別別60-85％，每次醇沉在10℃下冷藏放置12-48小時。濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至300ml，攪勻，冷藏48小時，濾過，濾液低溫保存供配液用。
4、將五味子水液和麥冬水液分別用20％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值為7，過濾，濾液與紅參提取液合并，加入甘露醇溶解，其用量為每支100-500mg，混合均勻。
5、濾過，濾液抽濾至澄明，裝入輸液瓶中，流通蒸汽處理40分鐘，待藥液冷卻后，冷藏48小時，過濾，濾液加0.05％活性炭煮沸15分鐘，抽濾。
6、用0.45μm聚偏氟乙烯微孔濾膜超濾至澄清(截留分子量為6000-10000)，定容至300-400ml，然后分裝到100支小瓶中。
7、冷凍干燥預(yù)凍速凍法，-45℃預(yù)凍3-4小時。升華抽真空，升溫至-33℃，升溫(約5小時)，保溫；至樣品基本干燥(反復(fù)冷凍)；再干燥緩慢升溫至30℃，保溫3-5小時，凍干結(jié)束(低共融點(diǎn)為-31℃)。凍干時間約為48小時。
通過上述方法制備的注射用生脈粉針為淺黃色至淺黃棕色無定型粉末或疏松固體物；味微苦，有引濕性。本品每支加10ml水溶解后，顏色顯淺黃色，色澤、澄明度明顯優(yōu)于現(xiàn)有的生脈注射液水針。
穩(wěn)定性研究本發(fā)明的注射用生脈粉針的主要質(zhì)量指標(biāo)為每支含人參皂苷Rg1不得少于0.8mg，含人參皂苷Re不得少于0.4mg，含五味子醇甲不得少于0.2mg，含總皂苷不得少于10mg。
為了測試本發(fā)明的注射用生脈粉針的穩(wěn)定性，將通過上述實(shí)施例所描述的方法制得的注射用生脈粉針于加速試驗(yàn)條件(溫度40℃，RH75％±5％)下存放，分別在放置第1、2和3個月時按本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案對樣品的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測，即，測定樣品中的人參皂苷Rg1含量、人參皂苷Re含量，五味子醇甲含量及含總皂苷含量。試結(jié)果如下


從上表所列的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的注射用生脈粉針具有良好的穩(wěn)定性，其在加速試驗(yàn)條件下放置3個月后，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)無明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種制備注射用生脈粉針的方法，該方法包括如下步驟1)、提取與精制紅參 稱取去蘆頭的紅參切成薄片，加乙醇回流提取，收集提取液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至適量，攪勻，冷藏48小時，濾過，備用；北五味子 稱取北五味子，加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行三次醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至適量，攪勻，冷藏48小時，濾過，濾液低溫保存供配液用；麥冬 稱取精選麥冬，用水漂洗后，加蒸餾水煎煮3次，收集3次煎煮液，濃縮至糖漿狀，加入乙醇進(jìn)行三次醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至適量，攪勻，冷藏48小時，濾過，制成澄明的麥冬水溶液，供配液用；2)、超濾與配液將五味子水液和麥冬水液分別用20％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值為7，過濾，濾液與紅參提取液合并，加入處方量甘露醇溶解，混合均勻，濾過，濾液抽濾至澄明，裝入輸液瓶中，流通蒸汽處理40分鐘，待藥液冷卻后，冷藏48小時，過濾，濾液加0.05％活性炭煮沸15分鐘，抽濾，繼用微孔濾膜超濾至澄清，定容；3)、罐裝，凍干。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中超濾所用的微孔濾膜為聚偏氟乙烯微孔濾膜。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中的聚偏氟乙烯微孔濾膜的截留分子量為6000-10000。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中北五味子和麥冬的醇沉步驟中所用的乙醇的濃度為80-95％。
5.按照上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法制備的注射用生脈粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用生脈粉針，其中，每支含有相當(dāng)于原生藥量的紅參1g、麥冬3.12g、北五味子1.56g。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的注射用生脈粉針，其中還含有甘露醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及注射用生脈粉針及其制備方法。本發(fā)明通過采用超濾和醇沉的方法對中藥提取液進(jìn)行純化，使制備的注射用生脈粉針的穩(wěn)定性大大提高。
文檔編號A61K9/14GK1814166SQ20051012741
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者佟兵 申請人:佟兵