專利名稱：治療陽痿的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種治療陽痿的藥物組合物，具體涉及包含治療有效量為15～120mg、優(yōu)選30-120mg、更優(yōu)選30-90mg、最優(yōu)選30-60mg的愛地那非(5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
本申請人在WO 03/016313中公開了具有下列化學式的化合物5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(即愛地那非，英文名稱為Aildenafil)，并在其權(quán)利要求5中要求保護一種治療陽痿的藥物組合物，其含有有效量的作為活性成分的該化合物或其藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體和可藥用載體。但該申請在其說明書中僅驗證了該化合物在給藥量為24mg/kg和12mg/kg時對大鼠模型的治療效果。但其中沒有指出具有突出治療效果的愛地那非劑量，也沒有相應的提示。
發(fā)明內(nèi)容本申請人研究愛地那非對電刺激麻醉犬外周盆神經(jīng)引起陰莖勃起功能的影響時發(fā)現(xiàn)其對陰莖勃起功能增加50％時所需的劑量(ED50)低至0.823mg/kg。該結(jié)果提示使用較小劑量的愛地那非就可獲得治療哺乳動物陽痿的效果。因此，本發(fā)明提供了一種治療陽痿的藥物組合物，其包含治療有效量為15～120mg的愛地那非。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量為30-120mg的愛地那非，更優(yōu)選含有治療有效量為30-90mg的愛地那非，最優(yōu)選含有治療有效量為30-60mg的愛地那非。
在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物配制成口服給藥劑型，所述的口服給藥劑型選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
在一個可替代的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物，其配制成吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型，所述劑型選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還含有其他治療陽痿的藥劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還含有可藥用載體。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用于治療哺乳動物陽痿，優(yōu)選用于治療人陽痿。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及一種用于治療陽痿的藥物組合物，其包括治療有效量的愛地那非作為活性成分。所述的治療有效量為15-120mg，優(yōu)選為30-120mg，更優(yōu)選為30-90mg，最優(yōu)選為30-60mg。具體劑量的選擇取決于多種因素，如愛地那非的藥代動力學特征以及用藥模式和途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；當前治療種類、治療頻率和所期望的治療效果。
上述劑量是指游離形式愛地那非的劑量。愛地那非還可以其可藥用鹽的形式存在。愛地那非的可藥用鹽包括使用許多酸所形成的藥學上相容的鹽，所述的酸包括但不局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸等。愛地那非的可藥用鹽也可以是堿鹽，包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；有機堿的鹽，如二環(huán)己胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；和氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽。鹽在水或其他合適溶劑中更易于溶解。
在本發(fā)明的藥物組合物中，作為有效成分的愛地那非可以單獨使用，或者和有治療陽痿效果的其他藥物活性成分組合使用，這些活性成分的種類和用量是本領域技術(shù)人員公知的，取決于患者的病情、年齡、體重等多種因素。
使用一種或多種可藥用載體，以傳統(tǒng)方式配制根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物。本文所用術(shù)語“可藥用載體”是指適合施用于人類或其他哺乳動物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山羊的一種或多種相容性固體或液體填料、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語“載體”是指與活性成分組合時有利于其應用的天然或合成的有機或無機成分。所述載體應能夠與本發(fā)明的制劑相互混合，并且二者之間不存在明顯影響所期望藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。載體的選擇和用量是本領域技術(shù)人員公知的，例如可以從Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
本發(fā)明中用于治療陽痿的藥物組合物優(yōu)選配制成口服給藥的劑型。例如，可以通過將活性化合物和本領域人員所熟知的可藥用載體組合在一起來配制。這種載體使得愛地那非配制成片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑等。適當?shù)妮d體包括賦形劑，如糖之類的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入促分解試劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉鹽。
糖衣丸芯提供有適當?shù)陌隆榱诉_到該目的，可以使用濃縮的糖溶液，該糖溶液任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦；其溶液和適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物?？梢酝瑒┗蛱且峦璋轮刑砑尤緞┗蛏?，以便鑒別或分析活性化合物劑量的不同組合。
膠囊包括由明膠制成的承插式膠囊，以及由明膠和塑形劑，如甘油或山梨糖醇組成的軟的、密封的膠囊。承插式膠囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖；粘合物，如淀粉；和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；任選的穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當?shù)囊后w中，如溶解或懸浮在脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外還可以加入穩(wěn)定劑。
片劑可以是以傳統(tǒng)方式配制的片劑。舉例來說，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物制備成片劑。該片劑通過傳統(tǒng)方法制備，每1000片中包含42g枸櫞酸愛地那非(相當于愛地那非30mg)、84g乳糖、42g微晶纖維素、8g交聯(lián)聚維酮(PVPPXL)、5g聚維酮(PVP K30)、2.4g硬脂酸鎂和約3重量％的歐巴代(opadryII)。適當?shù)陌驴梢栽黾涌诟谢蜓舆t吸收。
咀嚼劑例如可以是有效治療藥劑存在于口香糖中的形式?？梢栽诒绢I域技術(shù)人員公知的口香糖制備工藝中引入有效治療藥劑。
至于含水制劑，可以包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和防腐劑中的一種或多種。螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。
緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、重碳酸鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸，及其組合。
抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。
等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等滲劑。
可與本組合物一起使用的防腐劑包括苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯銨等。通常，防腐劑以至多約2重量％的濃度存在于組合物中。然而，防腐劑的確切濃度將根據(jù)預期用途而變化，本領域的技術(shù)人員可以容易地確定。
作為替代方案，本發(fā)明中治療陽痿的藥物組合物還優(yōu)選配制成適于吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型，所述劑型選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
對于吸入給藥來說，可以使用適當?shù)耐七M劑，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體，方便地將根據(jù)本發(fā)明使用的化合物通過加壓包裝或噴霧器以氣霧方式施用。使用加壓氣體的情況下，可以通過提供一個閥門來確定劑量單位，以便按規(guī)定量施用。吸入器具內(nèi)膠囊和明膠軟片的配方包含化合物的粉末混合物和適當?shù)姆勰┲鲃?，如乳糖或淀粉?br> 可用于本發(fā)明的鼻部遞送體系可采取包括含水制劑、非含水制劑及其組合的多種形式。含水制劑包括例如水凝膠、水懸浮液、脂質(zhì)體水分散液、含水乳液、含水微乳液及其組合。非含水制劑包括例如非水凝膠、非水懸浮液、脂質(zhì)體非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其組合。各種形式的鼻腔遞送體系可以包括用以保持pH的緩沖劑、藥學上可接受的增稠劑和潤濕劑?？梢赃x擇緩沖劑的pH以最優(yōu)化治療藥經(jīng)鼻腔粘膜的吸收。
就非含水鼻腔配方而言，可以選擇合適形式的緩沖劑，使得當將所述配方遞送到哺乳動物的鼻腔中時，與例如鼻粘膜接觸而在其中達到預選的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應保持為約2.0-約6.0。期望的是，組合物的pH應不會在施用時對患者的鼻粘膜產(chǎn)生明顯刺激。
可以使用藥學上可接受的增稠劑使本發(fā)明組合物的粘度保持在所期望的水平。根據(jù)本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選試劑和所期望的粘度。該試劑還可用在上述粉末配方中。
本發(fā)明的組合物還可包括減少或預防粘膜干燥的潤濕劑，以防止其刺激?？捎糜诒景l(fā)明的合適的潤濕劑包括山梨糖醇、礦物油、植物油和甘油；潤膚劑；膜調(diào)理劑；甜味劑；及其組合。本組合物中潤濕劑的濃度將隨所選試劑而變化。
對于凝膠、軟膏、乳霜、乳液等劑型，可局部涂覆于患者陰莖并可透皮吸收的組合物是優(yōu)選的。這類劑型也可以用本領域技術(shù)人員所公知的技術(shù)制備。
可以使用緩釋系統(tǒng)，如包含治療藥劑的固態(tài)疏水性多聚物的半透性基質(zhì)來施用化合物。已經(jīng)確立了多種緩釋物質(zhì)，這些緩釋物質(zhì)是本領域的熟練技術(shù)人員所熟知的。
另外，可以使用本領域中公知的手段使組合物到達靶器官才釋放并得以吸收，或組合物能夠定時釋放。
本領域的熟練技術(shù)人員能夠認識到雖然可以采用多種形式給藥，但一種特定的給藥途徑將比其他的途徑產(chǎn)生更直接、更有效的反應。
藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，可以通過藥學領域所熟知的任何方法制備。這些方法都包括使治療藥劑與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相組合的步驟。通常，通過使治療藥劑與液體載體、微細固體載體或二者均勻、緊密結(jié)合而制備組合物。然后，根據(jù)需要使產(chǎn)品成型。
下面通過枸櫞酸愛地那非片劑的實驗數(shù)據(jù)來說明本發(fā)明的有效劑量范圍。通過閱讀本說明書，將愛地那非制備成具有療效的其他劑型也在本領域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。因此這些其他劑型也屬于本發(fā)明的保護范圍。另外，除非特別指明，實施例中所用的實驗方法和檢測方法均可以在常用的藥理學實驗指南中查找得到，是本領域技術(shù)人員公知的方法。這些實施例只是為了說明愛地那非的各個方面和特征，并不限制本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明的保護范圍僅受所列權(quán)利要求的限制。
實施例1.愛地那非特異性的確定利用酶聯(lián)免疫系統(tǒng)cGMP Enzymeimmunoassay BiotrakTM(EIA)System(Amersham公司RPN226，43A，W306740)檢測體外不同濃度的枸櫞酸愛地那非(10-4mol/L、10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L、10-9mol/L、10-10mol/L、10-11mol/L、10-12mol/L，由含量99.99％的枸櫞酸愛地那非白色結(jié)晶粉末配制)對PDE3A、PDE3B、PDE5和PDE6降解cGMP的抑制作用。
測定枸櫞酸愛地那非對PDE3A和PDE3B的抑制作用分別吸取一定量的人PDE3A(Orbigen，Cat Nobvc-10185，Lot No.10689)和人PDE3B(Orbigen，Cat Nobvc-10186，Lot No.10690)，相應體積的PBS稀釋，使最終濃度為1u/μl。使3u的PDE3A、PDE3B與3200fmol(50μl)的cGMP共作用。30℃作用20min后取100μl加至測定孔中，加入抗血清100μl，檢測PDE3A、PDE3B對cGMP的降解作用。
分別將各濃度的愛地那非與3200fmol(50μl)的cGMP充分混勻(同時設以ddH2O作為藥品陰性對照)，加入3u的PDE3A、PDE3B，30℃作用20min后取100μl加至測定孔中，以檢測愛地那非對PDE3A、PDE3B降解cGMP作用的抑制。將上述測定樣品加入被抗體包被好的測定孔后，各加入100μl的抗血清，置于4℃作用15-18h，隨后加入50μl cGMP perodase conjugate作用3h后洗板，加入TMB 200μl顯色，在BIORAD450酶標儀以630nm波長下進行讀數(shù)。
根據(jù)所測得的cGMP吸光度值，通過線形回歸擬合S型曲線，運用PROBIT回歸函數(shù)計算枸櫞酸愛地那非對于PDE3A、PDE3B的IC50值。結(jié)果示于下表1中。
測定枸櫞酸愛地那非對PDE5的抑制作用愛地那非對PDE5抑制作用的測定同上，只是用1u/μl PDE5代替其中的1u/μlPDE3A或PDE3B。PDE5(Phosphodidsterase V)(Cat No524715，Lot No.D23195，Merck公司)的配制方法同PDE3A或PDE3B。愛地那非對于PDE5抑制作用的IC50值示于下表1中。
測定枸櫞酸愛地那非對PDE6的抑制作用愛地那非對PDE6抑制作用的測定同上，只是其中使用20μl的PDE6提取液。PDE6提取液的制備如下。弱光下分離牛眼，收集視網(wǎng)膜組織。紅光下，將視網(wǎng)膜組織放入緩沖液A(10mM Tris/HCl，pH7.4，2mM MgCl2，120mM KCl，2mM DTT)，暗適應10分鐘，電動勻漿器勻漿，90000g離心4℃ 45分鐘，收集沉淀，緩沖液A漂洗3次并離心，將沉淀轉(zhuǎn)移入緩沖液B中(10mM Tris/HCl，pH7.4，0.2mM MgCl2，2mMDTT)并加入胰蛋白酶，日光下冰上孵育25分鐘。胰蛋白酶抑制劑終止反應。消化后的PDE6提取物經(jīng)FPLC層析后收集活性組分，-80℃保存待用。愛地那非對于PDE6抑制作用的IC50值示于下表1中。
如表1所示，酶聯(lián)免疫法測定的結(jié)果表明，枸櫞酸愛地那非對PDE5有明顯的抑制作用，并有較強的選擇性，對PDE5的作用遠較對PDE3A、PDE3B和PDE6等磷酸二酯酶的作用強，分別為567倍、2415倍和124倍，相對于這類抑制劑對PDE3敏感可能對心血管系統(tǒng)的不良反應；對PDE6敏感可能產(chǎn)生視覺或色覺的不良影響；愛地那非對PDE3、PDE6的抑制作用較弱，顯示其具有較好的特異性和選擇性。因此愛地那非是PDE5的選擇性抑制劑。
表1愛地那非酶聯(lián)免疫方法測定的枸櫞酸愛地那非對PDEs的IC50

另外，還利用酶聯(lián)免疫系統(tǒng)cAMP Enzymeimmunoassay BiotrakTM(EIA)System(Amersham公司RPN225，43A，W303020)檢測體外各濃度愛地那非對PDE3A、PDE3B、PDE5和PDE6降解cAMP的抑制作用。PDE5和PDE6對cAMP無明顯降解作用，且加愛地那非組、ddH2O陰性對照組之間OD值無顯著差異(P＞0.05)。PDE3A和PDE3B對cAMP產(chǎn)生較強的降解作用，但加愛地那非組、ddH2O陰性對照組之間OD值無顯著差異(P＞0.05)。
實施例2愛地那非對電刺激麻醉犬外周盆神經(jīng)引起陰莖勃起功能的影響采用本領域技術(shù)人員公知的標準方法研究愛地那非對電刺激麻醉犬外周盆神經(jīng)引起陰莖勃起功能的影響。結(jié)果表明，在無刺激的條件下，愛地那非對海綿體內(nèi)壓無明顯影響。盆神經(jīng)刺激(PNS)在2.5～20Hz的范圍內(nèi)，愛地那非0.3、1、3mg/kg能明顯增加陰莖勃起功能，提高陰莖海綿體內(nèi)壓(ICP)，約于給藥后30～90分鐘作用達高峰。并且對電刺激麻醉犬外周盆神經(jīng)引起陰莖勃起功能的影響有明顯的量效關系。2.5Hz時，3個劑量的陰莖海綿體勃起功能指數(shù)最大增加百分數(shù)分別為144％、111％、678％； 5Hz時分別為73％、170％、220％；10Hz時分別為34％、125％、87％；20Hz時分別為23％、61％、77％，其陰莖勃起功能增加50％所需的劑量(ED50)為0.823mg/kg。
表2不同頻率電刺激時3個劑量組的陰莖海綿體勃起功能指數(shù)最大增加百分數(shù)(％)

實施例3臨床藥效試驗采用隨機、雙盲、多中心、計量組平行對照試驗方法，研究口服不同劑量枸櫞酸愛地那非片劑(30mg、60mg)與安慰劑對比治療男性勃起功能障礙的臨床有效劑量，進一步評價其安全性和有效性。
方法本臨床試驗分別在國家5個臨床基地試驗中心進行，共隨機入選250例病人，其中30mg組84例，60mg組83例。所有250名受試者，經(jīng)過4周篩選準備期，隨機雙盲進入3個平行劑量組(30mg、60mg和安慰劑組)，接受4周治療。有效性的主要評價指標為治療結(jié)束時IIEF中勃起功能得分、患者性生活日記(SEP)的文體和3回答“是”的百分率。安全性評價對不良事件、實驗室檢查、體格檢查和生命體征進行記錄分析。分析的人群為全分析人群(FAS)、符合方案人群(PP)和安全性分析人群(valid for safety)。受試者一般資料分析和安全性分析采用描述性的統(tǒng)計方法，有效性的統(tǒng)計分析采用協(xié)方差分析法，分析各活性藥物組與安慰劑組之間的療效差異，采用配對t檢驗對用藥后各訪視相對于基線的變化進行檢驗。
結(jié)果本試驗共隨機入組250例勃起功能障礙患者，全部進入FAS人群，其中30mg、60mg和安慰劑3個劑量組分別入組84、83和83例。有240例進入PP人群和安全性人群，包括30mg組81例，60mg組80例，安慰劑組79例，其余患者均因為失訪未完成試驗，上述三組分別有3、3和4例患者。主要療效指標分析見下表3。
表3

3個有效性主要療效指標的統(tǒng)計學分析結(jié)果顯示出兩劑量組愛地那非的療效均優(yōu)于安慰劑組，并具有顯著的統(tǒng)計學差異。次要療效指標的分析結(jié)論與主要療效指標一致，且所有療效指標的PP人群分析結(jié)果與FAS人群一致(見表4)。
表4

本試驗中，兩個愛地那非劑量組發(fā)生的不良事件主要是頭暈、頭痛、面部潮紅和胃部不適，為PDE5類藥物常見的不良事件，大多為輕度一過性，可自行緩解。未發(fā)生嚴重不良事件，也沒有因為不良事件而退出試驗者。兩劑量組愛地那非對患者均有良好的安全性和耐受性。
結(jié)論通過此隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照的臨床試驗，根據(jù)250名中國男性勃起功能障礙受試者，服藥4周的有效性和安全性資料，證明勃起功能障礙的患者，口服30mg、60mg的愛地那非片劑都是有效和安全的，并且60mg愛地那非劑量組療效優(yōu)于30mg愛地那非劑量組。
雖然本實施例僅進行了日劑量為30mg和60mg的藥效學試驗，沒有采用低于30mg劑量的愛地那非進行試驗，但根據(jù)上述實施例2中所測得的ED50值(0.823mg/kg)，對于年齡較小、癥狀較輕的陽痿患者來說，采用15mg的日劑量獲得治療效果是本領域技術(shù)人員可以理解的。另外，本試驗中采用愛地那非的片劑劑型，如果采用靶向性更強的劑型，更小的日劑量如每天15mg具有治療效果也是本領域技術(shù)人員可以預料得到的。
實施例4單次給藥人體耐受性研究和藥代動力學研究人體耐受性研究分30mg(6例)、60mg(8例)、90mg(8例)、120mg(6例)四個劑量組，共完成了28例。藥代動力學研究分30mg(10例)、60mg(10例)、90mg(10例)三組，并對60mg組進行了飲食對藥代動力學的影響，而且對全部受試者進行了安全性評價。整個研究中未出現(xiàn)嚴重不良事件，沒有受試者因為出現(xiàn)不良事件而退出本研究，不良事件是輕度、一過性的。
單次空腹給藥30mg、60mg、90mg三個劑量組生物半衰期T1/2在劑量之間無顯著性差異(P＝0.39)。Cmax、AUC0-tn和AUC0-∞平均值分別對劑量具有線性特點，30-90mg劑量愛地那非具有線性藥代動力學特點。但是，三個劑量組的劑量比為1∶2∶3，平均Cmax之比為1∶2.66∶5.16，平均AUC0-tn之比為1∶3.33∶7.34，平均AUC0-∞之比為1∶3.32∶7.34?？梢钥闯?，Cmax、AUC0-tn和AUC0-∞的增加超過劑量的增加。
三個劑量組36h的尿累積排出百分率約為1％，組間比較無顯著性差異。說明該藥經(jīng)肝臟代謝廣泛，原形藥物腎排出較少。
進食會使達峰時間略微延遲，AUC0-tn約增加10％。主要藥代動力學參數(shù)之間不具有統(tǒng)計學差異。
ECG所有統(tǒng)計學數(shù)據(jù)都沒有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的異常。體格檢查、生命體征也未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的異常。因此，30-120mg的愛地那非對中國健康受試者是安全的，能很好耐受。
實施例5口服長期給藥毒性試驗大鼠長期毒性試驗按照本領域技術(shù)人員公知的方法進行大鼠長期毒性試驗。愛地那非以10、30、100mg/kg連續(xù)給藥180天，進行一般觀察、血液學檢查、血液生化檢查、尿液生化檢查、性激素及腎上腺素水平的測定、主要臟器系數(shù)的測定和病理組織學檢查。結(jié)果表明大鼠給藥180天的安全劑量為10mg/kg。
比格犬長期毒性試驗按照本領域技術(shù)人員公知的方法進行比格犬長期毒性試驗。愛地那非以3、10、50mg/kg連續(xù)給藥270天，進行一般觀察、血液學檢查、血液生化檢查、尿液生化檢查、心電圖檢查、眼科檢查、骨髓像檢查和病理組織學檢查。結(jié)果表明枸櫞酸愛地那非長期口服給藥，比格犬的安全劑量為10mg/kg。
權(quán)利要求
1.一種治療陽痿的藥物組合物，其包含治療有效量為15～120mg的愛地那非。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述治療有效量為30-120mg。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述治療有效量為30-90mg。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述治療有效量為30-60mg。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的藥物組合物，其配制成口服給藥劑型。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述的口服給藥劑型選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
7.權(quán)利要求1-4中任意一項的藥物組合物，其配制成吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述的吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
9.權(quán)利要求1-4中任意一項的藥物組合物，其還含有治療陽痿的其他藥物活性成分。
10.權(quán)利要求1-4中任意一項的藥物組合物，其還含有可藥用載體。
11.權(quán)利要求1-4中任意一項的藥物組合物，其適用于哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療陽痿的藥物組合物，其包含治療有效量為15～120mg(0.1－3mg/kg體重)、優(yōu)選30－120mg(0.3－3mg/kg體重)、更優(yōu)選30－90mg(0.3－1.8mg/kg體重)、最優(yōu)選30－60mg(0.3－1.2mg/kg)體重的愛地那非。該藥物組合物可以配制成選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑的口服給藥劑型，還可以配制成選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末的吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型。
文檔編號A61P15/10GK1977846SQ20051012764
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日
發(fā)明者劉寶順 申請人:劉寶順