專利名稱：維生素e煙酸酯脂質(zhì)微球注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制藥領(lǐng)域，特別涉及一種含有維生素E煙酸酯的脂質(zhì)微球注射液(水包油乳劑)及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素E煙酸酯(Vitamin E nicotinate，Tocopheryl nicotinate)是由兩種人體所必需的重要維生素—維生素E和煙酸縮合而成的酯類化合物，是一種新型微循環(huán)活化劑。維生素E煙酸酯能直接作用于血管壁，舒張周圍血管，促進(jìn)腦、皮膚、肌肉的血液循環(huán)，持久而穩(wěn)定的增加血流量，對(duì)激肽酶引起的毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)有特異性抑制作用，并能抑制膽固醇的合成，防止膽固醇沉積于血管壁，促進(jìn)膽固醇排泄，其在臨床上廣泛用于冠心病、高脂血癥、腦動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化、腦震蕩或腦創(chuàng)傷后遺癥、中心性視網(wǎng)膜炎及血液循環(huán)障礙所引起的各種疾??；也用于脂質(zhì)代謝異常、高血壓和冠狀動(dòng)脈供血不全等?，F(xiàn)對(duì)維生素E煙酸酯的臨床應(yīng)用綜述如下1、冠心病。維生素E煙酸酯具有β受體阻滯劑降低心肌耗氧量的作用，并能提高血中氧分壓，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)枝循環(huán)開放，增加血管壁彈性，提高迷走活性，減慢心率，減輕心臟前后負(fù)荷；促進(jìn)微循環(huán)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制血小板凝聚，促進(jìn)纖溶活性的作用。從改善冠心病的冠脈儲(chǔ)備及改善冠心病的交感與迷走神經(jīng)的平衡角度來(lái)看，該藥在治療冠心病方面有較好作用。臨床研究觀察了維生素E煙酸酯對(duì)冠心病心率變異的影響，選擇冠心病患者并采用隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)，治療組與對(duì)照組均以硝酸鹽制劑、阿司匹林、降心肌耗氧和/或鈣離子拮抗劑等常規(guī)藥物治療，治療組另加用維生素E煙酸酯，治療前后分別檢測(cè)心率變異標(biāo)準(zhǔn)差各一次，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差增加的平均數(shù)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)兩組標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組相比，隱匿性冠心病、心絞痛、心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)差均存在顯著性差異(P＜0.01)，說(shuō)明維生素E煙酸酯可提高冠心病患者心率變異，從而減少冠心病患者的猝死率。前瞻性流行病學(xué)資料也表明，無(wú)論男女，補(bǔ)充維生素E均可降低冠心病的危險(xiǎn)性。
2、高脂血癥。維生素E及其酯類對(duì)膽固醇的生物合成有抑制作用并促進(jìn)膽固醇的排泄，降低其在血管壁的沉積。因此，服用維生素E及其酯類在一定程度上可抑制動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。臨床上用維生素E煙酸酯膠囊治療高脂血癥，治療組服用維生素E煙酸酯膠囊，0.2g/次，3次/日，療程為3個(gè)月；對(duì)照組服用月見草油膠丸，1.5g/次，2次/日。結(jié)果表明，治療組血清膽固醇(CH)治療前后的平均下降率為13.7％，對(duì)照組為7.8％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.01，差異有顯著性；治療組血清甘油三酯(TG)治療前后的平均下降率為11.2％，對(duì)照組為3.86％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.01，差異有顯著性。維生素E煙酸酯以降CH為主，降TG作用較小，降脂作用溫和持久。
3、腦出血后遺癥。臨床上采用維生素E煙酸酯治療腦出血后遺癥，隨機(jī)將腦出血后遺癥患者分為治療組例和對(duì)照組，對(duì)照組采用腦復(fù)康片、維腦路通片治療，治療組加用中國(guó)吉林通化方大制藥有限公司生產(chǎn)的維生素E煙酸酯膠囊，2粒/次，3次/日，6周為1個(gè)療程，服藥2個(gè)療程后進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果顯示，治療組有效率為89.06％，對(duì)照組有效率為72.22％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后，P＜0.01，具有顯著性差異。表明維生素E煙酸酯治療腦出血后遺癥效果顯著。
4、腦供血不足?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，應(yīng)用維生素E煙酸酯治療腦供血不足患者，其中有表現(xiàn)為頭脹者、頭痛者、頭暈者，對(duì)表現(xiàn)為頭脹癥狀較輕者，服用維生素E煙酸酯，0.1g/次，3次/日；頭痛、頭暈癥狀較重者，0.2g/次，3次/日，均服用1周。結(jié)果顯示，頭脹、頭痛、頭暈患者治療的總有效率分別為94.6％、88.6％、86.2％。其原因是維生素E煙酸酯能夠擴(kuò)張毛細(xì)血管，擴(kuò)張血管，具有活血化瘀，抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，降低血脂，提高氧利用度，加速血流速度，從而改善腦部供血不足以引起的一系列臨床癥狀。
5、高血壓、腦動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化等。維生素E煙酸酯對(duì)血液流變性有明顯影響，也就是洗對(duì)高血壓、腦動(dòng)脈硬化等高粘滯血癥作用更為突出。有人研究觀察了高血壓、腦動(dòng)脈硬化等高粘滯血癥的病人用維生素E煙酸酯膠囊治療前后血液流變性的改變。應(yīng)用哈爾濱制藥六廠生產(chǎn)的維生素E煙酸酯膠囊，口服200mg/次，3次/日，療程為3個(gè)月，觀察治療前后血液流變性的變化，結(jié)果顯示，治療前后血液粘度(nb)和微循環(huán)滯留時(shí)間(MST)有高度顯著性差異(P＜0.01)，紅細(xì)胞壓積(HCT)、血漿粘度(np)、還原粘度(nr)有顯著差異(P＜0.05)。維生素E煙酸酯能持續(xù)穩(wěn)定地增加血流量，特異性地抑制激肽酶的毛細(xì)血管透過(guò)性，釋放激肽，降低血壓。另有研究表明，以維生素E煙酸酯膠囊對(duì)257例患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)作初期口服200mg/次，3次/日；當(dāng)癥狀改善后改為100mg/次，3次/日。結(jié)果，治療腦動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化(包括伴隨腦栓形成、高血壓、高血脂)，有效率為91.91％；治療腦外傷及腦外傷后遺癥，有效率為88.00％；治療其他如冠心病、高血壓、慢性腎炎，有效率為85.71％。Stephens等曾報(bào)道，口服維生素E也能減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者非致命性心肌梗死的發(fā)生率，而且維生素E的耐受性極好。
此外，維生素E煙酸酯在治療眼科疾病(視網(wǎng)膜病變、角膜切削術(shù)等)和耳部疾病如老年性耳鳴等方面可改善眼耳血流動(dòng)力學(xué)，通常作為治療此類疾病及其相關(guān)疾病的常用藥。
維生素E煙酸酯具有自己獨(dú)到的優(yōu)點(diǎn)，其代謝形式?jīng)Q定了它高度的安全性。維生素E煙酸酯是維生素E和煙酸在特定的工藝條件下經(jīng)酯化而形成的化合物，它不但具有維生素E和煙酸的各自生理作用，而且比兩者單用或合用時(shí)具有更穩(wěn)定、持久的藥理作用，而且因其毒性低、副作用小，對(duì)心肝腎及造血功能均無(wú)不良影響，具有高度安全性，尤其適用于老年患者。而單獨(dú)使用煙酸時(shí)，不良反應(yīng)有面部潮紅、瘙癢，另有消化道刺激癥狀，劑量可致血糖升高，尿酸增加和肝功能異常，這在一定程度上限制了它的使用。與煙酸相比，維生素E煙酸酷進(jìn)入人體后，在酯酶的作用下，水解釋放出維生素E與煙酸，較單獨(dú)的維生素E性質(zhì)穩(wěn)定，較單獨(dú)的煙酸副作用小，同時(shí)煙酸成酯后脂溶性強(qiáng)，更容易通過(guò)血腦屏障，可對(duì)腦部疾病達(dá)到治療效果。另由于維生素E和煙酸的釋放速度緩慢，這就減輕了煙酸突然釋放對(duì)腸胃的刺激，另一方面煙酸在血中的藥濃度能更持久的維持，使得其在較小的劑量就發(fā)揮了有效的作用。臨床應(yīng)用表明，維生素E煙酸醋的肝腎毒性可以忽略。它高度的安全性是作為長(zhǎng)期藥物干預(yù)的前提。此外它水解后在血液中同時(shí)存在維生素E、煙酸及維生素E煙酸醋三種物質(zhì)，不僅它們分別發(fā)揮出各自的作用，而且還有協(xié)同作用，增強(qiáng)了療效，擴(kuò)大了治療范圍，為較理想的微循環(huán)活化劑和調(diào)血脂藥，因而越來(lái)越引起醫(yī)藥界的高度重視，其臨床應(yīng)用更加廣泛，前景日趨廣闊。
而目前國(guó)內(nèi)有關(guān)維生素E煙酸酯的劑型很單一，幾乎全為口服膠囊劑，用藥劑量較大，口服后出現(xiàn)消化道刺激癥狀，不利于該藥物的推廣利用，但該藥又幾乎不溶于水，很難制成普通注射劑。
脂肪乳劑作為腸外能量的重要補(bǔ)給方式應(yīng)用于臨床已近半個(gè)世紀(jì)。1920～1930年間，日本學(xué)者曾用蓖麻油為原料、卵磷脂為乳化劑，首先人工合成脂肪乳劑試用于動(dòng)物；美國(guó)50年代推出了以棉花籽油為基礎(chǔ)的Lipomul應(yīng)用于病人但均因嚴(yán)重毒性而未能推廣。1964年，美國(guó)停止生產(chǎn)和應(yīng)用脂肪乳劑。但在歐洲，以Wretling為代表的一批學(xué)者不懈地研究和應(yīng)用以大豆油為基礎(chǔ)、以卵黃磷脂為乳化劑、以甘油為等張劑的脂肪乳劑Introlipid。1962年，Introlipid在瑞典被正式批準(zhǔn)用于臨床。1967年，由Hallberg等發(fā)表的文章“脂肪乳劑應(yīng)用于完全靜脈營(yíng)養(yǎng)”全面總結(jié)了Introlipid的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，證明它應(yīng)用于臨床是安全、可靠的，并提出了Introlipid臨床應(yīng)用的準(zhǔn)則。此文與1968年Dudrick等發(fā)表的“長(zhǎng)期完全腸外營(yíng)養(yǎng)下獲生長(zhǎng)、發(fā)育和正氮平衡”一文，被公認(rèn)為是對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)發(fā)展為常規(guī)臨床應(yīng)用有重大影響的兩篇經(jīng)典著作。此后20多年，Introlipid在世界各地得到了廣泛應(yīng)用，德、法、日、美等發(fā)達(dá)國(guó)家相繼發(fā)展了本國(guó)的脂肪乳劑。1976年，美國(guó)有關(guān)當(dāng)局又批準(zhǔn)了脂肪乳劑可在臨床常規(guī)應(yīng)用。目前，全世界至少已有20余種脂肪乳劑面市。我國(guó)亦于80年代末與瑞典Kabi公司合資，大量生產(chǎn)Introlipid供臨床應(yīng)用。1973年，Solassol等首先介紹了三合一(Allin-one，AIO)溶液的概念，證明脂肪乳劑和所有其它營(yíng)養(yǎng)液可混合于一個(gè)瓶?jī)?nèi)或袋內(nèi)，在一定條件和時(shí)間內(nèi)可保持穩(wěn)定和營(yíng)養(yǎng)支持效果。此后推廣了AIO輸液塑料袋，這一簡(jiǎn)單但又有重大意義的改進(jìn)大大簡(jiǎn)化了腸外營(yíng)養(yǎng)液的配制和輸注，為脂肪乳劑的臨床廣泛應(yīng)用拓寬了道路。到目前為止，通常的脂肪乳劑是指以脂肪酸甘油酯作為分散相，以蛋黃卵磷脂為乳化劑的水包油型(oil in water，o/w)亞微乳劑。由于脂肪乳劑乳滴的組成及粒徑與口服脂肪類食物后在血液內(nèi)存在的乳糜微粒十分類似，因此通常認(rèn)為脂肪乳劑的乳滴在人體內(nèi)的行為同乳糜微粒亦相似。隨著對(duì)脂肪乳劑的深入研究，其在制藥領(lǐng)域也正發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。
脂肪乳劑的特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物，特別是抗癌藥物、降血脂藥物及抗炎藥物的良好載體。常采用的方法是將藥物包裹于脂肪乳劑的脂質(zhì)核心部分，由于該結(jié)構(gòu)亦類似于微球，因此脂質(zhì)微球(Lipid Microsphere，LM)的名稱也應(yīng)運(yùn)而生。一般認(rèn)為脂質(zhì)微球是通過(guò)將藥物溶于脂肪油中，并經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制成，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒分散體系，平均粒徑在200nm左右，見圖1。
LM作為藥物載體的DDS，近幾年也有了長(zhǎng)足發(fā)展，注射用脂質(zhì)微球(脂肪乳劑)是以大豆油或紅花油等注射用油作油相，以天然磷脂作乳化劑，以甘油制成的等滲O/W型乳劑，它有以下特點(diǎn)1、是脂溶性藥物的良好載體。臨床不少藥物水溶性差，必須依靠有機(jī)溶劑才能發(fā)揮作用，而有機(jī)溶劑不僅本身有一定毒性，還可能干擾藥物效果。
2、作為油相的大豆油及作為乳化劑的卵磷脂，在機(jī)體內(nèi)的安全性已被確認(rèn)。
3、粒子的粒徑和表面電性可自由控制。
4、可有效增加藥物的穩(wěn)定性。含藥脂質(zhì)微球中，有相當(dāng)一部分藥物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接與水接觸。對(duì)于易水解或?qū)H變化敏感的藥物，這種“隔離”起到了增加穩(wěn)定性的作用。
5、LM中藥物部分包裹于油相或界面膜中，避免了與體液的直至接觸，因而降低了藥物自身可能產(chǎn)生的局部及血管刺激性。另外，藥物在體內(nèi)是由油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射用時(shí)由于初期濃度過(guò)高而引起的不良反應(yīng)。
6、粒徑在200nm左右的小微粒能被機(jī)體的網(wǎng)狀組織系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所吞噬而滯留在網(wǎng)狀組織系統(tǒng)(如肝臟、肺等)中，具有靶向性，這種特點(diǎn)對(duì)于提高藥效、降低毒副作用尤為重要。
Takahashi等人的有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道用博萊霉素試制成LM，并用水劑作對(duì)照，以荷瘤大鼠作試驗(yàn)。進(jìn)行靜脈或腫瘤內(nèi)給藥，然后分別測(cè)定腫瘤大小和腫瘤中藥物濃度，結(jié)果顯示LM組的腫瘤縮小50％以上，給藥后10小時(shí)仍可檢出藥物；而水劑組的腫瘤無(wú)明顯縮小，30分鐘到1小時(shí)后已檢測(cè)不出藥物。以上說(shuō)明藥物的劑型不同，效果也不同，表明了LM具有選擇性分布并緩慢釋放的特點(diǎn)。
近幾年來(lái)，以LM作為藥物載體的靶向轉(zhuǎn)移作用逐漸受到人們的重視。藥物脂肪乳劑一經(jīng)開發(fā)，便在臨床上廣泛應(yīng)用，收到了良好的效益。日本的水島裕研制的Lipo PGE1和Lipo PGI2等一系列載藥脂肪乳劑產(chǎn)品的開發(fā)上市預(yù)示了此類制劑廣闊的前景。尤其是已臻成熟的乳劑生產(chǎn)工藝和合成的或天然的表面活性劑的應(yīng)用以及乳劑生產(chǎn)技術(shù)的提高，促進(jìn)了具有商業(yè)價(jià)值、穩(wěn)定外形的乳劑產(chǎn)品的發(fā)展(穩(wěn)定期大約為2年)，為含藥脂肪乳的開發(fā)生產(chǎn)創(chuàng)造了更好的條件。如依托米酯、異丙酚、棕櫚酸地塞米松脂肪乳劑、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂質(zhì)乳劑、前列腺素E1脂質(zhì)乳等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種維生素E煙酸酯的脂質(zhì)微球(水包油型乳劑)注射液的組合物及其制備方法。
本發(fā)明的組合物包含維生素E煙酸酯，油(脂溶性介質(zhì))，水和表面活性劑。
本發(fā)明中的“油”指示一大類生理可接受性物質(zhì)，不管是礦物油，植物油，動(dòng)物油，精油或合成油，或其混合物。因此，此處使用術(shù)語(yǔ)“油”用以指一個(gè)寬范圍的具有十分不同化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)。在以類型或功能分類油時(shí)，如礦物油源自石油并包含脂肪或蠟基烴，芳香烴或混合的脂肪與芳香基烴。在礦物油類別中也包含石油衍生的油如精制石蠟油等。在植物油類別中，油主要來(lái)源于種子或堅(jiān)果，并包含干性油如亞麻子和桐油；半干性油如紅花油和大豆油；不干性油如蓖麻油、棉籽油和椰子油和可用作的皂料如棕櫚油和椰子油。在動(dòng)物油類別中，油通常來(lái)自作為牛羊脂，豬油和硬脂酸的脂肪。液狀動(dòng)物油包含魚油，油酸，鯨蠟油等。它們通常含大量脂肪酸。包含一些植物油，如橄欖油，棉籽油，谷物油和花生油，也包含一些特殊的魚油，它們由于富含維生素而被廣泛的用作藥物，如鱈魚肝，鯊魚肝油等。液狀脂肪油如單、雙、三甘油酯，或其混合物為優(yōu)選的油。根據(jù)本發(fā)明，中等鏈長(zhǎng)的三甘油酯也為有用的油。優(yōu)選為長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯，及其混合物。
所用表面活性劑可為任何表面活性劑，通常為磷脂，吐溫(Tween)，普朗尼克(poloxamer)，油酸鈉，油酸，膽酸，去氧膽酸及其混合物。所述磷脂選自卵磷脂，豆磷脂，及其混合物。所述吐溫選自吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，及其混合物。優(yōu)選為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸，吐溫80，普朗尼克F68，及其混合物。所選用的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、乙二醇、異丙醇及氯化鈉等藥學(xué)上允許的鹽。
如果需要，組合物中也可以添加多種添加劑。如可能含有金屬螯合劑，一般金屬螯合劑為依地酸二鈉(乙二胺四乙酸二鈉鹽)，依地酸鈉鈣(乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽)，及其混合物。金屬螯合劑以制劑計(jì)用量不超過(guò)1％。也可以含有抗氧劑，一般抗氧劑為維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉，半胱氨酸，一種或兩種以上混合注射液常用的抗氧劑。抗氧劑以制劑計(jì)用量為0.01％至1％。pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸，氫氧化鈉，常用緩沖鹽等。
本制劑中還可包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，一般為甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖，及其混合物，以制劑計(jì)用量為0.005％至2％。
本發(fā)明具體的技術(shù)方案為一種維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其組成的重量百分比為油相5％～30％，維生素E煙酸酯0.1％～15％，表面活性劑0.5％～5％，其余為注射用水。
其中所述的油是礦物油、植物油、動(dòng)物油、精油或合成油，以及其中任幾種的混合物；表面活性劑為磷脂、吐溫、普朗尼克、司盤、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸以及其中任幾種的混合物。
優(yōu)選方案是其中所述的油是石油、石油衍生的油、種子或堅(jiān)果中的油，并包含干性油、半干性油；不干性油和可用作皂料的油；牛羊脂、豬油、硬脂酸的脂肪；魚油、油酸、鯨蠟油、液狀脂肪油以及其中任幾種的混合物；所述的表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤選自司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85，以及其中任幾種的混合物。
再優(yōu)選方案是其中所述的油是脂肪、蠟基烴、芳香烴；精制石蠟油、亞麻子、桐油、紅花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、谷物油、花生油、鱈魚肝，鯊魚肝油；單、雙、三甘油酯；中等鏈長(zhǎng)的三甘油酯；長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤為司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85；以及其中任幾種的混合物。
更優(yōu)選方案是其中所述的油是紅花油、大豆油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鴉膽子油；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑是卵磷脂、豆磷脂、油酸、油酸鈉、普朗尼克F68、吐溫80、司盤20；以及其中任幾種的混合物。
為更好實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液中還可含有0.5％～5％重量百分比的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
還可含有0.001％-1％的金屬螯合劑。
還可含有0.01％至0.2％抗氧劑。
所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可為甘油、乙二醇、異丙醇、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉等藥學(xué)上允許的鹽、或其混合物；所述的金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽或乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽及其混合物；所述的抗氧劑可為維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉、半胱氨酸，及其混合物。
本發(fā)明注射液組成的最優(yōu)選方案是注射用大豆油為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，亞硫酸氫鈉為0.2g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL，且注射液的pH值在4-8之間。
本發(fā)明的維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜和油相中的分布率為80～98％。
本發(fā)明提供的一種含有維生素E煙酸酯的脂質(zhì)微球注射液的制備方法包含以下步驟將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至不含維生素E煙酸酯的空白乳劑經(jīng)混合制得維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有部分維生素E煙酸酯的乳劑中經(jīng)混合制得維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液；或者將維生素E煙酸酯加入至含有表面活性劑的水溶性介質(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)過(guò)高速攪拌制備初乳；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有表面活性劑的油溶性介質(zhì)中，然后與水相混合，經(jīng)過(guò)高速攪拌制備初乳；
制備過(guò)程應(yīng)控制水相pH值始終保持在4-8之間；pH調(diào)節(jié)劑可用鹽酸，氫氧化鈉，醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，及其混合物；最好用鹽酸、氫氧化鈉；制劑的制備過(guò)程主要包括高速攪拌過(guò)程及高壓均質(zhì)過(guò)程或超聲分散和乳化過(guò)程；制劑的滅菌采用蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌法。
制備方法的優(yōu)選方案為(1)水相的制備將處方量的表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑、穩(wěn)定劑與預(yù)熱至40-100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌直至各成份溶解，得水相；(2)油相的制備同時(shí)將處方量磷脂、維生素E煙酸酯加至大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(3)初乳的制備將油相緩慢滴加入水相中，然后轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，高速攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至4-8；(4)脂質(zhì)微球注射液的制備將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)1-10次，取樣鏡檢，至乳滴在0.5微米以下，取此亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
本發(fā)明所述制劑應(yīng)用界面膜載藥的原理，把維生素E煙酸酯包裹于油相和界面膜中，降低其毒副作用及毒性，增強(qiáng)其療效。由于維生素E煙酸酯在油中溶解度較大，而在水中幾乎不溶，經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)，高速的氣流撞擊形成一種超音速攪拌，使藥物迅速溶解并以分子形式滲透到油水界面膜中。其中，維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜和油相中有一定的分布(達(dá)80～98％)。
本制劑為一種降血脂藥物的制劑，經(jīng)注射給藥后在體內(nèi)的特征主要表現(xiàn)為較高的化學(xué)物理穩(wěn)定性、低毒性、靶向性和長(zhǎng)效性。
本發(fā)明制成的脂質(zhì)微球用于靜脈注射，同口服膠囊相比，起效更迅速且長(zhǎng)久釋藥。本發(fā)明注射液內(nèi)的藥物在體內(nèi)有一個(gè)從制劑中釋放的過(guò)程，還有一個(gè)藥物在酯酶水解作用下代謝為煙酸和維生素E的過(guò)程，可調(diào)節(jié)釋藥速度，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(MRT)和消除半衰期，拓寬其臨床治療劑量范圍。并且使用方便，可以靜脈推注，適用與門診治療，給藥方便，再者，這種制劑制備工藝簡(jiǎn)單，制成制劑后藥物分散性大大增加，藥物包封率高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明研究和開發(fā)維生素E煙酸酯新劑型，以新劑型的高效、低毒的優(yōu)勢(shì)，充分發(fā)揮維生素E煙酸酯降血脂并降低毒副作用，對(duì)進(jìn)一步促進(jìn)和推廣維生素E煙酸酯在臨床中的應(yīng)用具有重要意義。
本發(fā)明制備的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液(水包油乳劑)，提高了藥物化學(xué)穩(wěn)定性和療效并降低毒副作用，提高了藥物的靶向性，因?yàn)樗幬锏乃馐且怀掷m(xù)緩慢的過(guò)程，注射時(shí)可適當(dāng)提高劑量緩慢釋藥，從而達(dá)到緩釋效果，并且成酯后藥物的入腦量也會(huì)相應(yīng)增加，對(duì)于腦梗塞患者無(wú)疑是一福音。綜上，該制劑具有一定的創(chuàng)新性和較強(qiáng)的實(shí)用性。


圖1為L(zhǎng)M結(jié)構(gòu)示意圖。其中1為藥物，2為磷脂膜，3為脂質(zhì)核心。
具體實(shí)施例方式
維生素E煙酸酯制劑的處方制備工藝

(實(shí)施例1)處方1注射用紅花油5g，維生素E煙酸酯1g，卵磷脂1.2g，甘油2.5g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的甘油與預(yù)熱至40℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂加至處方量紅花油中，在40℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至4；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預(yù)熱至40℃的注射用水至全量；(4)轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，高壓均質(zhì)1次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。
(實(shí)施例2)處方2注射用大豆油為30g，維生素E煙酸酯為10g，豆磷脂為1.2g，甘油為2.5g，Tween-80為0.02g，油酸鈉為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的Tween-80、油酸鈉、甘油與預(yù)熱至100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將豆磷脂加至處方量大豆油中，在100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至8；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預(yù)熱至100℃的注射用水至全量；(4)轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，高壓均質(zhì)10次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。
(實(shí)施例3)處方3油相(大豆油/MCT)為20g，維生素E煙酸酯為15g，卵磷脂為1.2g，甘油2.5g，油酸為0.03g，Tween-80為0.02g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的Tween-80、EDTA、甘油與預(yù)熱至80℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，在80℃下加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至6；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例4)處方4油相(大豆油/MCT)為15g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至90℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，在90℃下加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至7；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例5)處方5油相(大豆油/MCT)為25g，維生素E煙酸酯為15g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至40-100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌2分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌2分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至4-8；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例6)處方6油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為4g，甘油為4g，油酸為0.06g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至40-100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，2次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，2次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至4-8；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)6次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例7)處方7注射用大豆油為30g，維生素E煙酸酯為10g，豆磷脂為1.2g，甘油為2.5g，普朗尼克F68為2g，油酸鈉為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的Tween-80、油酸鈉、甘油與預(yù)熱至100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將豆磷脂加至處方量大豆油中，在100℃下加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至7-8；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預(yù)熱至100℃的注射用水至全量；(4)轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，高壓均質(zhì)10次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。
(實(shí)施例8)處方8油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.5g，油酸為0.03g，普朗尼克F68為1g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的Tween-80、EDTA、甘油與預(yù)熱至40-100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌2分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌2分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至5-6；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)2次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例9)處方9油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.25g，油酸鈉為0.5g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至60℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸鈉、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，60℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌數(shù)分鐘，1-5次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至6-7；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例10)處方10注射用大豆油為10g，維生素E煙酸酯為10g，豆磷脂為1.2g，甘油為2.25g，普朗尼克F68為0.8g，油酸鈉為0.1g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的Tween-80、油酸鈉、甘油與預(yù)熱至50℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，3次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將豆磷脂加至處方量大豆油中，50℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，3次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至4-5；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預(yù)熱至50℃的注射用水至全量；(4)轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。
(實(shí)施例11)處方11油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至90℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，90℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至7；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例12)處方12油相(鴉膽子油)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，亞硫酸氫鈉為0.2g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，3次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，加熱，在100℃下溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌5分鐘，3次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至7；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
(實(shí)施例13)處方13油相(中鏈脂肪酸甘油酯)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為4g，山梨醇為4g，油酸0.06g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
制備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預(yù)熱至90℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌2分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時(shí)將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，加熱，在90℃下溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌2分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至7-8；(4)將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
上述13個(gè)處方制備的樣品0時(shí)刻各項(xiàng)指標(biāo)考察如下

維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球穩(wěn)定性的考察根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道實(shí)驗(yàn)方法將維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球樣品分別以重蒸水、緩沖鹽(Na2HPO4，0.017M；KH2PO4，0.0014M；NaCl，0.1370M，pH7.4)和甘油(2.21％w/w)稀釋，測(cè)定稀釋后1h，2h，4h，24h，和48h后的粒徑、ζ-電位及藥物包裹率。維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球分別于4-8℃和25℃貯藏6個(gè)月，不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定樣品的粒徑及包裹率，試驗(yàn)結(jié)果顯示，維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球的粒徑未受重蒸水、緩沖鹽(pH7.4)和甘油(2.21％w/w)稀釋的影響。48h后，重蒸水和甘油中的粒徑幾乎沒有改變，而在緩沖鹽(pH7.4)中粒徑增加了50nm。4-8℃和25℃留樣六個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球的粒徑和藥物包封率沒有顯著改變。
權(quán)利要求
1.一種維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其組成的重量百分比為油相5％～30％，維生素E煙酸酯0.1％～15％，表面活性劑0.5％～5％，其余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中所述的油是礦物油、植物油、動(dòng)物油、精油或合成油，以及其中任幾種的混合物；表面活性劑為磷脂、吐溫、普朗尼克、司盤、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸以及其中任幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中所述的油是石油、石油衍生的油、種子或堅(jiān)果中的油，并包含干性油、半干性油；不干性油和可用作皂料的油；牛羊脂、豬油、硬脂酸的脂肪；魚油、油酸、鯨蠟油、液狀脂肪油以及其中任幾種的混合物；所述的表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤選自司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85，以及其中任幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中所述的油是脂肪、蠟基烴、芳香烴；精制石蠟油、亞麻子、桐油、紅花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、谷物油、花生油、鱈魚肝，鯊魚肝油；單、雙、三甘油酯；中等鏈長(zhǎng)的三甘油酯；長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤為司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85；以及其中任幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中所述的油所述的油是紅花油、大豆油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鴉膽子油；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑是卵磷脂、豆磷脂、油酸、油酸鈉、普朗尼克F68、吐溫80、司盤20；以及其中任幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、和/或5所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中還含有重量百分比為0.5％～5％的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中還含有重量百分比為0.001％--1％的金屬螯合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中還含有重量百分比為0.01％至0.2％抗氧劑。
9.根據(jù)權(quán)利要8所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、乙二醇、異丙醇、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉等藥學(xué)上允許的鹽、或其混合物；所述的金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽或乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽及其混合物；所述的抗氧劑為維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉、半胱氨酸，及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其組成是注射用大豆油為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，亞硫酸氫鈉為0.2g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL；且注射液的pH值在4-8之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液，其特征在于其中維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜和油相中的分布率為80～98％。
12.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的一種含有維生素E煙酸酯的脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包含以下步驟將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至不含維生素E煙酸酯的空白乳劑經(jīng)混合制得維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有部分維生素E煙酸酯的乳劑中經(jīng)混合制得維生素E煙酸酯脂質(zhì)微球注射液；或者將維生素E煙酸酯加入至含有表面活性劑的水溶性介質(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)過(guò)高速攪拌制備初乳；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有表面活性劑的油溶性介質(zhì)中，然后與水相混合，經(jīng)過(guò)高速攪拌制備初乳；制備過(guò)程應(yīng)控制水相pH值始終保持在4-8之間；制劑的制備過(guò)程主要包括高速攪拌過(guò)程及高壓均質(zhì)過(guò)程或超聲分散和乳化過(guò)程；制劑的滅菌采用蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌法。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種含有維生素E煙酸酯的脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)水相的制備將處方量的表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑、穩(wěn)定劑與預(yù)熱至40-100℃的適量注射用水進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌直至各成份溶解，得水相；(2)油相的制備同時(shí)將處方量磷脂、維生素E煙酸酯加至大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(3)初乳的制備將油相緩慢滴加入水相中，然后轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，高速攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調(diào)pH值至4-8；(4)脂質(zhì)微球注射液的制備將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)1-10次，取樣鏡檢，至乳滴在0.5微米以下，取此亞微乳劑灌封于輸液瓶中，充氮，置于蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌器中，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含維生素E煙酸酯的脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。本發(fā)明的制劑應(yīng)用界面膜載藥原理，大大提高了水中不溶藥物維生素E煙酸酯在乳劑中的載藥量和穩(wěn)定性，并降低了其毒性，提高了靶向性和病人順應(yīng)性。本發(fā)明的維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜及油相中分布量可達(dá)80～98％。本制劑作為一種降血脂藥物的新制劑，其優(yōu)點(diǎn)為低毒性、靶向性、緩釋性和高效性。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1813733SQ20051012799
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
發(fā)明者唐星, 趙少春, 漆新國(guó) 申請(qǐng)人:唐星, 趙少春, 漆新國(guó)