專利名稱：聚明膠肽注射液的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于聚明膠肽注射液的制備工藝，具體涉及一種以牛骨、豬骨或其他明膠為原料生產(chǎn)血漿代用品聚明膠肽注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
聚明膠肽是近年來新一代改良明膠，自從用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它具備理想的人工膠體條件，比右旋糖酐和羥乙基淀粉更具優(yōu)越性。因?yàn)榫勖髂z肽各項(xiàng)指標(biāo)與人體血液相近，電解質(zhì)含量及pH值更接近人體血漿，而右旋糖酐和羥乙基淀粉無此特性；聚明膠肽對(duì)凝血系統(tǒng)無干擾，右旋糖酐和羥乙基淀粉都具有抗凝血作用，而受到劑量限制；聚明膠肽與右旋糖酐和羥乙基淀粉相比略有過敏反應(yīng)，而且短暫輕微；聚明膠肽還可更好地改善循環(huán)功能，表現(xiàn)在血液稀釋后，機(jī)體的心輸出量、氧運(yùn)送、心指數(shù)及平均動(dòng)脈壓增加，而右旋糖酐和羥乙基淀粉在這方面的功能較差。許多研究表明，聚明膠肽對(duì)急性血容量不足的補(bǔ)充、血液稀釋等方面具有良好的效果，所以被較多地應(yīng)用于血液稀釋和自身輸血。
聚明膠肽注射液是世界衛(wèi)生組織(WH0)《基本藥物指南》推薦的明膠類血漿代用品，具有提升血壓、迅速補(bǔ)充維持血容量與維持滲透壓的作用。臨床使用中具有人血所不具備的優(yōu)勢，如輸血時(shí)無須血型匹配，可避免輸血造成的肝炎、愛滋病等疾病的交叉?zhèn)魅镜?，適于臨床急救。
但目前聚明膠肽注射液存在不同的制備方法，如公開號(hào)為CN1387912A和公開號(hào)為CN1586620A的“聚明膠肽注射液的制備方法”中均用到了交聯(lián)劑乙二醛、丁二酸酐、戊二醛等。其中乙二醛吸入、攝入或經(jīng)皮膚吸收后對(duì)人體可能有害。其蒸氣或煙霧對(duì)眼睛、皮膚、粘膜和上呼吸道有刺激作用。屬中等毒性物質(zhì)，對(duì)眼和鼻粘膜有輕微刺激作用，可引起動(dòng)物劇吐。慢性中毒可引起胰腺損害。急性毒性LD502020mg/kg(大鼠經(jīng)口)；200mg/kg(小鼠腹腔)。雖然戊二醛對(duì)皮膚與粘膜的刺激性較乙二醛小，但對(duì)人體組織具有中等毒性可引起支氣管炎及肺水腫。戊二醛致變態(tài)反應(yīng)通常不發(fā)生于首次，經(jīng)潛伏期，再接觸后從數(shù)分鐘至72h即可發(fā)生過敏反應(yīng)的各種癥狀。若在制備過程中有乙二醛、戊二醛等殘留的話可能導(dǎo)致制備出來的聚明膠肽注射液在臨床應(yīng)用時(shí)引發(fā)多種不良反應(yīng)。而按本發(fā)明方法制備聚明膠肽注射液無需加入任何交聯(lián)劑，在臨床應(yīng)用時(shí)更安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種聚明膠肽注射液及其制備方法。按本發(fā)明方法制備的聚明膠肽注射液符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，具有提升血壓、迅速補(bǔ)充維持血容量與維持滲透壓的作用。且生產(chǎn)工藝簡單可控，易工業(yè)化大生產(chǎn)，不加任何交聯(lián)劑，生產(chǎn)合格率高，易控制產(chǎn)品質(zhì)量。
更具體地說，本發(fā)明的主要特點(diǎn)是采用常規(guī)的方法水解，使水解易于控制，無需特殊設(shè)備，易于大生產(chǎn)；不加任何交聯(lián)劑，完全避免交聯(lián)劑殘留而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用；直接控制水解條件使得到的聚明膠肽的重均分子量在35000～39000道爾頓之間；在精濾過程中除去分子量小的部分聚明膠肽，使得到的聚明膠肽分子量分布更集中；采用注射液常用的滅菌方法在121℃滅菌，使聚明膠肽的重均分子量再一次降低至30000～35000道爾頓左右，符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的重均分子量27500～39500的范圍。
本發(fā)明聚明膠肽注射液制備工藝具體步驟為1、明膠水解取明膠置適宜容器中，加注射用水適量，攪拌使溶解，加酸適量水解。
2、加入pH值調(diào)節(jié)劑水解完畢后加入適量的pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5。
3、加入電解質(zhì)再稱取適量的氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀，使電解質(zhì)完全溶解，再補(bǔ)加注射用水至處方量。
4、吸附澄清加入適量的針用活性炭，攪拌吸附熱原、雜質(zhì)等，用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。
5、精濾。
6、分裝，加塞，軋蓋。
7、滅菌。
8、全檢、包裝。
更具體說，本發(fā)明的方法包括以下步驟1、明膠水解取明膠置適宜容器中，用40～70℃的注射用水使明膠溶解，取鹽酸、硫酸或其它無機(jī)酸，其濃度應(yīng)為0.1％～2.0％(WN)，優(yōu)選濃度為0.5％～1.0％(WN)，加入已溶解的明膠溶液中，攪拌均勻，密封，于90～121℃條件下水解，優(yōu)選溫度為90～108℃，控制水解時(shí)間為30分鐘～100分鐘之間，優(yōu)選時(shí)間為60分鐘～80分鐘。最終使水解得到的聚明膠肽的重均分子量在35000～39000道爾頓之間為佳。
2、加入pH值調(diào)節(jié)劑水解完畢后加入適量的pH值調(diào)節(jié)劑，pH值調(diào)節(jié)劑可以是氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等，也可以是上述各項(xiàng)的混合物，調(diào)節(jié)明膠水解后溶液的pH值為6.5～7.5之間。
3、加入電解質(zhì)再稱取適量的氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀加入上述步驟2所得的溶液中，加入電解質(zhì)的量應(yīng)符合聚明膠肽注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，即每1ml注射液中含鉀應(yīng)為2.0～4.0μmol，鈉應(yīng)為139～152μmol，鈣應(yīng)為0.2～2.0μmol，攪拌使電解質(zhì)完全溶解，再補(bǔ)加注射用水至處方量。
4、吸附澄清加入針用活性炭置上述混合溶液中，活性炭用量為0.01～2.0％(W/V)，優(yōu)選用量為0.05～1.0％(W/V)，攪拌吸附熱原、雜質(zhì)等，攪拌時(shí)間優(yōu)選為20分鐘～30分鐘，攪拌溫度優(yōu)選為50～60℃。用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。
5、精濾，先用0.45um微孔濾膜過濾，再用0.22um微孔濾膜過濾。
6、分裝，加塞，軋蓋。
7、滅菌，一般采用121℃熱壓滅菌，滅菌時(shí)間優(yōu)選為20分鐘～30分鐘。
8、全檢、包裝。
上述方法生產(chǎn)包裝的聚明膠肽注射液的規(guī)格可以是每500ml藥液含3.2g氮(聚明膠肽以含氮量計(jì))，也可以是250ml藥液含1.6g氮(聚明膠肽以含氮量計(jì))。
本發(fā)明中聚明膠肽注射液制備的突出特點(diǎn)是制備方法簡單，不加任何交聯(lián)劑，易控制反應(yīng)條件，易工業(yè)化大生產(chǎn)，臨床應(yīng)用更安全。
我們根據(jù)《中國藥典》2000年版二部附錄中對(duì)注射劑檢驗(yàn)的一般要求，并參考聚明膠肽的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS1-XG-011-2002]，為控制該品質(zhì)量進(jìn)行了質(zhì)量研究工作及方法學(xué)的考察，主要包括性狀，鑒別，檢查(pH值、鉀、鈉、鈣、氯、游離氨基、重均分子量、重金屬、不溶性微粒、熱原、無菌、過敏試驗(yàn))、含量測定等。制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下聚明膠肽注射液Jumingjiaotai ZhusheyePolygeline Injection本品為健康牛骨或豬骨明膠水解制成的滅菌水溶液，含聚明膠肽以含氮(N)計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～110.0％。
性狀本品為淡黃色的澄明液體，稍帶粘性，有時(shí)顯輕微的乳光。
鑒別取本品適量，用水制成每1ml中含2mg的溶液，取2ml加12.5％的硫酸銅溶液0.05ml，混勻，再加8.5％氫氧化鈉溶液0.5ml，溶液應(yīng)顯紫色或紫紅色。
檢查pH值應(yīng)為6.5～7.5(《中國藥典》2000年版二部附錄VIH)。
鉀、鈉、鈣 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備標(biāo)準(zhǔn)溶液制備 按下表精密量取各離子標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋

按下表配置標(biāo)準(zhǔn)溶液系列

分別按上表取用各標(biāo)準(zhǔn)稀釋液，置100ml量瓶中(其中鉀的標(biāo)準(zhǔn)溶液系列中分別加入鹽酸2ml)，用去離子水稀釋至刻度，搖勻，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液，則標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度系列為

供試品溶液的制備精密量取本品5ml，置50ml高型石英燒杯中，加去離子水5ml及硝酸-高氯酸(4∶1)12ml，加熱消化至溶液澄清，放冷，用去離子水稀釋至刻度，作為供試品溶液儲(chǔ)備液。
精密量取供試品溶液儲(chǔ)備液2ml，置50ml量瓶中，用去離子水稀釋至刻度，搖勻，作為測定鉀的供試品溶液。精密量取上述鉀的供試品溶液10ml，置100ml量瓶中，用去離子水稀釋至刻度，搖勻，作為測定鈉的供試品溶液；取儲(chǔ)備液作為測定鈣的供試品溶液。
測定法取上述對(duì)照品溶液及各供試品溶液，照原子吸收分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVD第一法)，分別在589.0nm，766.0nm，和422.7nm的長處測定鈉、鉀、鈣的吸收度，計(jì)算每1ml中含鉀應(yīng)為2.0～4.0μmol，鈉應(yīng)為139～152μmol，鈣應(yīng)為0.2～2.0μmol。
氯精密量取本品5ml，加水50ml和2mol/L硝酸溶液0.5ml，混勻，照電位滴定法(中國藥典2000年版二部附錄VIIA)，用硝酸銀滴定液(0.1mol/L)滴定，[每1ml的硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于0.1mmol的氯]，計(jì)算。每1ml中含氯應(yīng)為100～140μmol。
游離氨基精密量取本品40ml，置100ml錐形瓶中，加2mol/L的鹽酸溶液1.6ml，攪拌并恒溫至20℃，用氫氧化鈉滴定液(0.2mol/L)滴定至pH為6.0，記錄消耗氫氧化鈉滴定液的量(M1)。繼續(xù)用氫氧化鈉滴定液滴定使pH值為9.0，加甲醛溶液(取甲醛溶液用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至7.0±0.02)4.0ml，放置約30秒后繼續(xù)滴定使pH值至8.5，記錄消耗氫氧化鈉滴定液的量(M2)，按下式計(jì)算滴定值。
滴定值(每40ml供試品消耗1mol/L氫氧化鈉滴定液的毫升數(shù))＝(M2-M1)×F/5式中，F(xiàn)為氫氧化鈉滴定液(0.2mol/L)的校正因子。
滴定值應(yīng)為0.50～0.65。
重均分子量(Mw)照多糖的分子量與分子量分布測定法(中國藥典2000年二部附錄VH)測定。用凝膠色譜柱(TSK-G3000PWXL7.8mm×300mm)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀7.0g，二水合磷酸氫二鈉16.2g，疊氮化鈉0.8g，加水4000ml混勻)為流動(dòng)相，流速為每分鐘0.5ml，柱溫35℃，示差折光檢測器。
稱取5個(gè)已知分子量的右旋糖酐分子量對(duì)照品與其相應(yīng)的保留時(shí)間計(jì)算回歸方程。取本品20ml，加流動(dòng)相至50ml，作為供試品溶液，同法測定，記錄分子量分布曲線，并通過軟件計(jì)算。重均分子量應(yīng)為27500～39500。
重金屬 精密量取本品10ml，依法檢查，(中國藥典2000年版附錄VIIIH，第二法)，含重金屬不得過百萬分之一。
不溶性微粒 取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IXC顯微計(jì)數(shù)法)，應(yīng)符合規(guī)定。
熱原 取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XID)，計(jì)量按家兔體重每1kg注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定。
無菌 取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIH薄膜過濾法)，應(yīng)符合規(guī)定。
過敏試驗(yàn)法 取本品作為致敏液以及供試品溶液，依下法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
本法系將一定劑量的供試品溶液注入豚鼠腹腔和靜脈，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)觀察動(dòng)物的過敏反應(yīng)情況，以判定供試品是否符合規(guī)定的一種方法。
供試動(dòng)物 健康豚鼠，雌雄均可，體重250～350g，試驗(yàn)前及試驗(yàn)的觀察期內(nèi)，均應(yīng)按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，做過本試驗(yàn)的動(dòng)物不得重復(fù)使用。
供試溶液的配制 除另有規(guī)定外，用氯化鈉注射液按各藥品項(xiàng)下規(guī)定濃度制成供試品溶液。
檢查法 取上述豚鼠6只，間日腹腔注射供試品溶液0.5ml，連續(xù)3次，然后分成兩組，每組3只，分別在第一次注射后第14日以及第21日靜脈注射供試品1.0ml。
結(jié)果判定 靜脈注射后15分鐘內(nèi)均不得出現(xiàn)過敏性反應(yīng)，如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種以上者；或啰音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者應(yīng)為判定為陽性。
其他 應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)測定。
含量測定 取本品，照氮含量測定法(中國藥典2000年版二部附錄VIID)測定。
類別 血容量補(bǔ)充藥。
規(guī)格 500ml∶3.2g(以氮含量計(jì))；250ml∶1.6g(以氮含量計(jì))。
貯藏 密封，2～25℃保存。
過敏反應(yīng)按上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本發(fā)明方法研制的聚明膠肽注射液三批樣品進(jìn)行質(zhì)量檢查，結(jié)果如下聚明膠肽注射液三批樣品檢驗(yàn)結(jié)果


同時(shí)我們對(duì)這三批聚明膠肽注射液，按照《中國藥典》2000年版二部附錄的有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，具體如下1、加速試驗(yàn)取本品，按市售包裝，在溫度為40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置。在試驗(yàn)期間分別于第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣一次，結(jié)果表明本品在加速試驗(yàn)考察條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
2、長期試驗(yàn)取本品，按市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置36個(gè)月。分別于第3、6、9、12、18、24、36個(gè)月末取樣一次，結(jié)果表明本品在長期試驗(yàn)考察條件下放置24個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
3、加速和長期試驗(yàn)中的熱原和無菌檢查在加速第6個(gè)月和長期6、12、18、24個(gè)月，對(duì)本品進(jìn)行了無菌、熱原及不溶性微粒的檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。
以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明方法研制的聚明膠肽注射液在加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)條件下基本穩(wěn)定。
綜上所述，本發(fā)明方法研制的聚明膠肽注射液制劑工藝簡單易行，適于工業(yè)化生產(chǎn)，所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本可控制產(chǎn)品質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11、取明膠180g置適宜容器中，加70℃注射用水約4000ml，攪拌使明膠溶解，加鹽酸20ml攪拌均勻后將混合溶液置90℃恒溫水解70分鐘。
2、水解完畢后加入適量的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.0。
3、再稱取30g氯化鈉、0.5g氯化鈣、1g氯化鉀加入上述水解后的溶液中，補(bǔ)加注射用水至5000ml。
4、加入1.0％(g/ml)的針用活性炭，60℃保溫30分鐘，用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。
5、用0.45μm的微孔濾膜精濾。
6、測定上述第5步所得的續(xù)濾液的pH值及含量。
7、合格后灌裝于500ml輸液瓶中，加塞，軋蓋。
8、在115℃條件下熱壓滅菌30分鐘。
9、全檢、包裝、入庫。
實(shí)施例21、取明膠200g置適宜容器中，加50℃注射用水約3000ml，攪拌使明膠溶解，加10％的硫酸溶液100ml攪拌均勻后將混合溶液置100℃恒溫水解60分鐘。
2、水解完畢后加入適量的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值6.8。
3、再稱取33g氯化鈉、0.56g氯化鈣、1.1g氯化鉀加入上述水解后的溶液中，補(bǔ)加注射用水至5000ml。
4、入0.5％(g/ml)的針用活性炭，70℃保溫20分鐘，用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。
5、用0.45μm的微孔濾膜精濾。
6、測定上述第5步所得的續(xù)濾液的pH值及含量。
7、合格后灌裝于250ml輸液瓶中，加塞，軋蓋。
8、在115℃條件下熱壓滅菌40分鐘。
9、全檢、包裝、入庫。
實(shí)施例31、取明膠200g置適宜容器中，加40℃注射用水約4200ml，攪拌使明膠溶解，加5％鹽酸200ml攪拌均勻后將混合溶液置121℃恒溫高壓水解30分鐘。
2、水解完畢后加入適量的氫氧化鈉與碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值7.3。
3、再稱取33g氯化鈉、0.56g氯化鈣、1.1g氯化鉀加入上述水解后的溶液中，補(bǔ)加注射用水至5000ml。
4、加入0.01(g/ml)的針用活性炭，50℃保溫40分鐘，用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。
5、用0.45μm的微孔濾膜精濾。
6、測定上述第5步所得的續(xù)濾液的pH值及含量。
7、合格后灌裝于500ml輸液瓶中，加塞，軋蓋。
8、在115℃條件下熱壓滅菌35分鐘。
9、全檢、包裝、入庫。
權(quán)利要求
1.聚明膠肽注射液的制備工藝，其特征工藝步驟為A.明膠水解取明膠置適宜容器中，加注射用水適量(約為處方量的60％至90％之間)，攪拌使溶解，加酸適量水解。B.加入pH值調(diào)節(jié)劑水解完畢后加入適量的pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5。c.加入電解質(zhì)再稱取適量的氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀，使電解質(zhì)完全溶解，再補(bǔ)加注射用水至處方量。D.吸附澄清加入適量的針用活性炭，攪拌吸附熱原、雜質(zhì)等，用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。E.精濾。F.分裝，加塞，軋蓋。G.滅菌。H.全檢、包裝。
2.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟A中，溶解明膠所用注射用水的溫度為40～70℃。
3.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟A中，明膠水解時(shí)的溫度為90～121℃，優(yōu)選溫度為90～108℃。
4.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟A中，明膠水解時(shí)間為30分鐘～100分鐘，優(yōu)選時(shí)間為60分鐘～80分鐘。
5.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟A中，所用酸為鹽酸、硫酸或其它無機(jī)酸，其濃度為0.1％～2.0％(W/V)，優(yōu)選濃度為0.5％～1.0％(W/V)。
6.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟B中，所用pH值調(diào)節(jié)劑可以是氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等，也可以是上述各項(xiàng)的混合物。
7.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟D中，所用針用活性炭的用量為0.01～2.0％(W/V)，優(yōu)選用量為0.05～1.0％(W/V)。
8.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟D中，攪拌時(shí)間為10分鐘～70分鐘，優(yōu)選為20分鐘～30分鐘。
9.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟D中，攪拌溫度為20～80℃，優(yōu)選為50～60℃。
10.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟G中，滅菌溫度為121℃。
11.如權(quán)利要求1的聚明膠肽注射液的制備方法，其特征在于，步驟G中，滅菌時(shí)間為15分鐘～50分鐘，優(yōu)選為20分鐘～30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚明膠肽注射液的制備工藝。該方法包括A.明膠水解取明膠置適宜容器中，加注射用水適量，攪拌使溶解，加酸適量水解。B.加入pH值調(diào)節(jié)劑水解完畢后加入適量的pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5。C.加入電解質(zhì)再稱取適量的氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀，使電解質(zhì)完全溶解，再補(bǔ)加注射用水至全量。D.吸附澄清加入適量的針用活性炭，攪拌吸附熱原、雜質(zhì)等，用中速砂濾棒脫炭。藥液循環(huán)20分鐘。E.精濾。F.分裝，加塞，軋蓋。G.滅菌。H.全檢、包裝。按本發(fā)明方法制備的聚明膠肽注射液符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，且生產(chǎn)工藝簡單可控，易工業(yè)化大生產(chǎn)，不加任何交聯(lián)劑，生產(chǎn)合格率高，易控制產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P7/08GK1824295SQ20051013224
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月27日
發(fā)明者肖鳳英, 崔東冬 申請(qǐng)人:北京豐德醫(yī)藥科技有限公司