專利名稱：一種防治女性宮頸病毒感染的新穎給藥包的組成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療婦女人乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒II型(HSV-2)，巨細胞病毒(CMV)感染的新穎給藥包的組成和應(yīng)用。屬于具有針對性治療適應(yīng)癥的藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1.乳頭瘤病毒(HPV)感染乳頭瘤病毒病是全世界最常見的性傳播疾病。最近報道，全球一半以上的成人被乳頭瘤病毒所感染。人乳頭瘤病毒(HPV)有許多型別，目前已鑒定的就有100個型別以上，它感染特定部位或引起特定臨床癥狀，約有30％通過性傳播。有報道指出，77％HIV陽性婦女同時也是HPV陽性。與其它性傳播疾病不同，HPV很容易通過與感染的皮膚或與污染的物品直接接觸而傳播。美國的研究資料表明，大約有1,000萬美國婦女具有活動性HPV感染，其中大多數(shù)是10多歲和20多歲。
目前，從不同的人的病灶組織中，已克隆的HPV達100個型別以上。HPV病毒顆粒的形態(tài)如說明書附圖1所示。HPV與人類疾病的關(guān)系見下表表1 HPV與疾病關(guān)系-覽表


2.慢性宮頸炎的主要病原是人乳頭瘤病毒(HPV)、人單純皰疹病毒II型(HSV-1)和人巨細胞病毒(CMV)等在上述HPV引起的人類疾病中，婦女宮頸的HPV感染最為常見，危害性也最大。在宮頸粘膜柱狀上皮和鱗狀上皮轉(zhuǎn)變的區(qū)帶處，是嗜粘膜性乳頭瘤病毒繁殖的部位，也是慢性宮頸炎的好發(fā)部位。HPV是慢性宮頸炎的主要病原。(炎癥宮頸形態(tài)如說明書附圖4所示，病理切片如說明書附圖5、6所示)1989年，中國病毒基因工程國家重點實驗室和北京天壇醫(yī)院合作研究發(fā)現(xiàn)，慢性宮頸炎(宮頸糜爛)與乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒(HSV)、巨細胞病毒(CMV)和衣原體感染關(guān)系極為密切。從慢性宮頸炎患者的宮頸中，三種病毒的檢出率均明顯地高于正常宮頸，說明這三種病毒與慢性宮頸炎的發(fā)生，特別是與乳頭瘤病毒16型(HPV16)感染有關(guān)，因而是干擾素治療的對象。
1987年錢止維等采用重組人干擾素治療宮頸糜爛，發(fā)現(xiàn)干擾素對此常見病有十分明顯的療效。146例宮頸糜爛患者用人干擾素治療的總有效率達93.8％，其中顯效率為60％，與同劑量的自然白細胞干擾素相當；用常規(guī)藥婦炎靈治療的顯效率為37.7％，干擾素治療12個月后仍保持明顯療效。干擾素治療后病毒的檢出率也明顯下降。
3.宮頸HPV感染與宮頸癌關(guān)系密切目前所知，人乳頭瘤病毒是人類腫瘤病毒病因中最為重要的一類病毒，它與人類皮膚與粘膜的良性與惡性腫瘤關(guān)系最為密切。
宮頸HPV感染不僅是慢性宮頸炎的主要病因，還是宮頸癌的原始病因。目前，大量的研究表明，宮頸癌發(fā)生以前有一系列的不正常的細胞改變，這些不正常的細胞改變(dysplasia)稱為CIN I，II，III(cervicai intraepithelial neoplasia)，其中CIN III即是原位癌。過去就認為HPV感染與CIN I，II，III關(guān)系密切，稱為HPV-associated CIN I，II，III.
檢查宮頸HPV感染和宮頸癌的癌前變化的常規(guī)方法為Pap涂片檢查，如說明書附圖7所示。近年來有許多證據(jù)說明HPV可以引起CIN，在輔助因子的作用下，可以發(fā)展成宮頸癌①組織的癌前變化有規(guī)律地與某些型別的乳頭瘤病毒有關(guān)，如肛門生殖器的Bowen氏病，子宮頸上皮內(nèi)腫瘤形成(CIN)等。
宮頸Pap涂片檢查將CIN分為3度主要是依據(jù)不正常細胞進入宮頸上皮層的深度，有絲分裂的活躍程度和不典型的核CIN 1僅侵犯宮頸表層的1/3厚度；
CIN 2侵犯宮頸表層的2/3厚度；CIN 3侵犯宮頸表層的全厚度。
但是所有CIN I，II，III常侵犯宮頸的一小部分。CIN I，II相當于輕、中度的發(fā)育異常(dysplasia)；CIN III相當于嚴重的發(fā)育異?；蚍Q為原位癌(carcinoma-in-situ)；但不是宮頸癌。宮頸涂片能說明是否存在CIN，但有時不能肯定不正常細胞侵犯的深度，必要時需進行宮頸活體檢查。
②在子宮癌、陰頸癌、外陰和肛門周圍癌組織中可以有規(guī)律地檢出HPV DNA序列。有97.9％的宮頸癌組織中可以發(fā)現(xiàn)HPV DNA序列，主要是HPV16或HPV18，但有地區(qū)性的差異。世界衛(wèi)生組織報導(dǎo)全世界宮頸癌的年發(fā)病數(shù)為45萬人。
錢止維等(1986年)發(fā)現(xiàn)，慢性宮頸炎患者的宮頸組織和洗液中，HPV16的檢出率可高達20-50％。
③不僅是宮頸癌組織而且來自宮頸癌的細胞株如HeLa、SIHA和CASKI均含有HPV16、HPV18或其它型別的HPV DNA，后者于染色體上一個位點或多個位點處整合并有轉(zhuǎn)錄。
④人類生殖器的癌前組織學病理改變與動物乳頭瘤病毒感染時所引起的病理改變是相一致的，如常有凹空細胞(Koilocytosis)。
⑤HPV DNA的存在方式與癌變過程有一定聯(lián)系。在癌前病灶中，HPV DNA呈游離狀態(tài)，在浸潤癌組織細胞中則呈整合狀態(tài)，而且有一定的整合部位，即在E1-E2之間。
⑥宮頸癌的高發(fā)區(qū)陰莖癌的發(fā)生也較高。
據(jù)此，診斷為CIN后，有足夠的時間進行治療干預(yù)，及時治療宮頸的HPV感染也可以認為是預(yù)防宮頸癌的一種措施。
近年來研究者鑒定了有18個型別的HPV與宮頸癌有關(guān)。大部分型別過去是知道的，其中有3個型別列為″可能″的名單中。資料發(fā)表在2005年2月6日出版的″The New England Journal ofMedicine″雜志上。
事實上所有的宮頸癌都是由HPV引起的，后者是性傳播的。目前已經(jīng)鑒定的型別超過了80個，其中僅有30個左右與癌變有關(guān)。由Columbia大學內(nèi)科和外科研究所的Dr.Thomas Wright同時發(fā)表的文章指出，絕大部分宮頸癌都含有18個型別的HPV DNA中的一種。
宮頸癌是世界上婦女第二位最常見的癌癥，在發(fā)達國家多見。
1995年癌癥研究國際機構(gòu)(IARC)指出，有足夠的證據(jù)將HPV 16和18列為致癌物質(zhì)。去年11月，研究者宣稱已開發(fā)一種疫苗對抑制HPV 16高度有效，對50％的宮頸癌均有效。
現(xiàn)在研究的作者，除過去的4篇外(IARC的1995年公告的基礎(chǔ))，又收集了7篇研究論文，加以歸納分析，這11份研究報告來自9個國家和1,918名確證的宮頸癌婦女以及1,928名宮頸癌婦女。結(jié)果表明，91％的宮頸癌患者可檢出HPV DNA，而對照婦女為13％。
癌癥患者最常見的型別依次為16、18、45、31、33、52、58和35。對照組婦女最常見的檢出型別是16、18、45、31、6、58、35和33。
根據(jù)這些資料，有15個型別的HPV劃歸為高危。這些是16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82。另3個型別26、53和66列為可能高危的型別。12個型別劃分為低危型別。
4.人干擾素根據(jù)干擾素(interferons，IFNs)的定義，干擾素是一類至少在同種細胞上具有廣譜抗病毒、抗細胞分裂、免疫調(diào)節(jié)活性和在不同途徑上影響細胞的代謝、生長和分化的蛋白質(zhì)，其活性的發(fā)揮需新合成RNA和蛋白質(zhì)，它是一類重要的細胞素。經(jīng)過近半個世紀的基礎(chǔ)和臨床研究，說明它是一種重要的廣譜抗病毒、抗腫瘤治療藥物。
干擾素首先與特異性細胞受體結(jié)合，通過信號傳遞，激活細胞基因表達，從而發(fā)揮干擾素的生物學活性①抗病毒活性抑制病毒基因的復(fù)制。
②抗細胞增殖活性細胞膜的改變；細胞骨架的改變；刺激細胞分化；調(diào)節(jié)生長因子的表達；抑制癌基因的表達；逆轉(zhuǎn)惡化細胞的表型；激活p53基因的表達。
③免疫調(diào)節(jié)活性誘導(dǎo)其它細胞素的表達；激活巨噬細胞、NK細胞；上調(diào)HLA I和II的表達；調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)抗原的表達。
迄今所知，人干擾素存在多個型別干擾素-α，β，δ，γ，ε，κ，λ，τ，ω，limitin等型別，它們的主要特點和可能的臨床應(yīng)用各異。
目前，研究較多并用于臨床治療的有α、β、γ，其它型別干擾素是否有臨床應(yīng)用價值尚在研究之中。
5.人白細胞介素-2(IL-2)IL-2由TH1細胞產(chǎn)生，能促進T細胞生長，增強NK細胞活性，誘導(dǎo)或促進多種細胞毒性的活性，協(xié)同刺激B細胞增殖及分泌Ig等。美國FDA批準IL-2/125S突變體治療晚期腎癌和黑色素瘤。中國SDA批準遠策欣(IL-2/125C)治療晚期腎癌、黑色素瘤、癌性腹水和結(jié)核病。
基因定位人4q26-28；鼠3B-C。
6.胸腺素β4(Thymosin-beta-4，TB4)TB4由43個氨基酸組成，N端乙?；钤缡菑呐Ｐ叵偬崛〉?。某些細胞系也可產(chǎn)生TB4，包括成肌細胞、成纖維細胞；某些人髓質(zhì)甲狀腺癌也可產(chǎn)生。由GM-CSF誘導(dǎo)的骨髓細胞的分化過程中可誘生TB4。人TB4與人干擾素誘生的6-26同源，也與涉及肌動蛋白聚合的Fx同源。
TB4與TNF的融合蛋白注入帶有實驗?zāi)[瘤的動物后，觀察到明顯的抗腫瘤作用。融合蛋白在血清中的半衰期比TNF要長，在TNF無活性的濃度下還能引起腫瘤的縮小。
TB4可以明顯地促進表皮創(chuàng)傷愈合，機制不同于表皮生長因子，不引起癌變。
7.干擾素治療性傳播的HPV感染迄今為止，國內(nèi)外已發(fā)表諸多文獻報道，證明干擾素對治療慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤形成和預(yù)防宮頸癌具有一定效果。
申請者發(fā)表的文獻1.錢止維，侯云德人rαD型干擾素治療慢性宮頸炎的療效 中華婦產(chǎn)科雜志22335，19872.錢止維，侯云德人重組αD型干擾素與黃芪聯(lián)合應(yīng)用治療宮頸糜爛 中西醫(yī)結(jié)合雜志7268.1987
3.錢止維，侯云德慢性宮頸炎的病毒病因 病毒學報318，19874.Qian Zhiwei.Hou Yunde et alA study on the efficacy of a recombinant human alphaD type interferon in treatment of chronic cervicitis J.Interferon Res.6suppl.134，19865.錢止維，侯云德宮頸HPV病毒感染對黃芪干擾素的治療反應(yīng) 中華實驗與臨床病毒學雜志160，19876.Qian Zhiwei，Hou Yunde et a1Viral Etiology of Chronic Cervicitis and itsTherapeutic Response to A Recombinant Interferon Chinese Medical Journal103(8)647-651，19907.干擾素協(xié)作組外用人α1型基因工程干擾素治療慢性宮頸炎673例療效觀察 中國免疫學雜志1990，6218.錢止維，侯云德等子宮頸常見病毒及沙眼衣原體感染的研究 中華婦產(chǎn)科雜志25(5)266，19909.錢止維，李玉英，侯云德等宮頸病毒及沙眼衣原體感染的病原研究 性醫(yī)學與性傳播疾病研究進展，p.1-2，199010.錢止維，李玉英，楊新科，侯云德等慢性宮頸炎的病毒病因及其對重組干擾素的治療反應(yīng) 性醫(yī)學與性傳播疾病研究進展，p.3-6，1990年11.錢止維，張景華，吳廣芹，侯云德子宮頸人乳頭瘤病毒16型感染的母嬰傳播中華婦產(chǎn)科雜志，28(45)242-212.張秀龍，錢止維子宮頸糜爛面積測算方法的研究成果 中華婦產(chǎn)科雜志32(1)，199713.舒利利，侯云德等在婦女宮頸濕疣中發(fā)現(xiàn)一種HPV相關(guān)序列 病毒學報5268，198918.王大婉等外用α1型基因工程干擾素治療慢性宮頸炎的療效觀察 中國生物制品學雜志6(專輯1)，24，199319.胡敏華，張景華，錢止維，侯云德等重組人α1b干擾素對宮頸人乳頭瘤病毒16型母嬰傳播的阻斷作用 北京醫(yī)學20(4)276-278，199820.李玉英，楊新科，侯云德等慢性宮頸炎的病毒病因及其對重組干擾素的治療反應(yīng)性醫(yī)學與性傳播疾病研究進展，p.3-6，1990年21.段淑敏，楊新科，郭津津等人乳頭瘤病毒16型和巨細胞病毒在母嬰間的感染與傳播中華實驗和臨床病毒學雜志，10(4)389，199622楊新科，段淑敏，侯云德孕婦-新生兒HPV-16產(chǎn)道傳播研究 中華實驗和臨床病毒學雜志，6(4)334-336，199223.楊新科，段淑敏，郭津津等干擾素對孕婦產(chǎn)道病毒的抑制作用 中華實驗和臨床病毒學雜志，10(2)122-123，199624.段淑敏，楊新科，郭津津干擾素治療對足月孕婦宮頸人乳頭瘤病毒16型經(jīng)產(chǎn)道傳播的影響 中華實驗和臨床病毒學雜志10，2189，199625.張麗蘭，劉永清，俞志愛等黃芪和干擾素合劑抗單純皰疹病毒的作用 中華實驗和臨床病毒學雜志12，3269-271，1998
8.當前干擾素治療宮頸HPV感染存在的問題在80年代發(fā)明人的臨床試驗中，鑒于嗜粘膜性HPV感染主要發(fā)生在宮頸的柱狀上皮和磷狀上皮的交接處(也是宮頸癌的好發(fā)部位)，為了準確地判斷療效，采用醫(yī)院醫(yī)生給藥的方式，借助陰道擴張器，將浸潤有1毫升干擾素液(100萬單位)的紗布直接貼敷在宮頸上，用一根棉線露出在陰道外，次日由病人自己拉出。但是，這一給藥方式不成為藥物的一種劑型。所以，我們一直在考慮要開發(fā)合適的劑型，能將干擾素直接投放到宮頸局部。
在我們的工作發(fā)表之后，90年代以來，我國有許多廠家，相繼開發(fā)了干擾素治療慢性宮頸炎的多種劑型，包括栓劑，凝膠劑，泡騰劑等。但是上述劑型不很理想，根據(jù)我們在80年代進行的一系列研究工作(另見文獻)，還存在如下問題①陰道從前庭到前穹隆約為7-9厘米；從前庭到后穹隆約為10-12厘米；上述劑型用手指推入陰道時，大部分在陰道的中部，由于陰道上端的面積最大，給藥的大部分不易直接到達宮頸。
②患者自己用手指推進給藥，如果病人不用消毒手套或指套，易于發(fā)生污染。
③目前的劑型中，干擾素劑量偏低一次劑量所含干擾素大多在50萬單位以下；而我們在80年代所進行的研究表明，一次50萬單位干擾素全部貼敷在宮頸的效果僅為100萬單位的一半。
④干擾素與其他細胞因子的作用機理類同，它不是直接阻斷病毒的復(fù)制，而是通過與細胞受體結(jié)合，經(jīng)過信號傳遞，激活一系列基因，使細胞再產(chǎn)生一系列所謂抗病毒蛋白質(zhì)，發(fā)揮抗病毒復(fù)制的作用。栓劑、凝膠劑型緩慢釋放小量干擾素，就有可能產(chǎn)生生理性的低反應(yīng)期，不利于治療。
在國際文獻中雖有作者報道干擾素治療宮頸HPV感染有一定效果，但是效果并不很理想，主要是給藥方式不理想。

發(fā)明內(nèi)容
1、一種防治女性宮頸病毒感染的新穎陰道給藥包本發(fā)明的目的在于為了克服當前各種給藥形式在防治女性宮頸病毒感染中的給藥劑量不足、藥物作用時間短、藥物不能直接到達病變部位，直接起作用等缺點而設(shè)計的一種新穎的陰道給藥包。
1.1.所述的陰道給藥包，其特征在于是一種特制的、適合于宮頸解剖結(jié)構(gòu)的，一次性、定量陰道給藥的新穎劑型，使用時由醫(yī)務(wù)人員借助陰道擴張器，用特制的工具將給藥包直接貼敷在宮頸部位，用一根細線連接，一端露出陰道外，次日由病人自己拉出。這一給藥方式，能將足量的藥物直接遞送到宮頸病變部位，即宮頸柱狀上皮和陰道鱗狀上皮的交界處(病毒感染和宮頸癌的好發(fā)部位)，而直接發(fā)揮作用，且給藥持續(xù)時間長。
1.2.給藥包由無刺激性的特種敷料組成，浸潤有1ml含300萬單位干擾素的組方藥物(簡稱YM)。由于本發(fā)明中藥物組方存在著十分有效的協(xié)同作用，特殊的藥物遞送方式，增加了宮頸局部的藥物濃度，從而顯著地增強了藥物的抗病毒效果。同時，由于醫(yī)務(wù)人員給藥，既保證了給藥部位的準確性，又可結(jié)合宮頸Papanicolaou(Pap)涂片細胞學檢查，考核效果，揭示了本發(fā)明的先進性和有效性。
1.3.如發(fā)明內(nèi)容1.所述的陰道給藥包治療生殖器病毒感染，預(yù)防宮頸癌系國際首創(chuàng)。
2、一種防治女性宮頸病毒感染的新穎陰道給藥包的藥物組方本發(fā)明為克服當前干擾素治療宮頸乳頭瘤病毒感染存在的問題，提供了一種新穎的陰道給藥包的藥物組方。用于治療慢性宮頸炎，宮頸上皮發(fā)育不良，包括宮頸上皮內(nèi)瘤形成I、II、III度(原位癌)，抑制HPV、單純皰疹病毒II型(HSV-2)，巨細胞病毒(CMV)等的繁殖，預(yù)防宮頸癌。所述的新穎復(fù)方干擾素陰道給藥包YM含有以下組分人干擾素，人白蛋白質(zhì)，天然多糖等，可含有或不含有其它人細胞因子和緩沖液。
2.1.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的給藥包YM，其特征在于，所述的人干擾素為天然或重組的各型干擾素及其亞型，如α1b，α2a，α2b，β1a，β1b，γ等。
2.2.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的陰道給藥包YM，其特征在于，所述的人白蛋白為從人周圍血提取純化的人白蛋白或由重組技術(shù)生產(chǎn)的人白蛋白。
2.3.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的陰道給藥包YM，其特征在于，所述的天然多糖包括羥丙甲纖維素、透明質(zhì)酸、纖維素、淀粉、幾丁質(zhì)、殼聚糖及其衍生物，可為其中一種或者是這些天然多糖的任意組合。
2.4.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的陰道給藥包YM，其特征在于還可以含有其它細胞因子，包括能促進局部免疫反應(yīng)和促進創(chuàng)傷愈合的各類細胞因子，包括天然的或重組的人白細胞介素-2，12，天然的或重組的胸腺肽-β4，天然的或重組的乳鐵蛋白等。
2.5.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的陰道給藥包YM，其特征在于還可以含有一定濃度的雌激素，如雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚等。
2.6.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的陰道給藥包YM，其特征在于還可以含有一定濃度的緩沖溶液，這些包括醋酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、磷酸緩沖液等，pH為3.5～5.5，與陰道的酸性環(huán)境相匹配。
2.7.如發(fā)明內(nèi)容2.所述的陰道給藥包，其特征在于該產(chǎn)品為無菌產(chǎn)品，其中含有人血白蛋白，而不含任何對陰道粘膜有刺激性的防腐劑。
3.新穎的給藥方式提高了藥物的防治效果由于本發(fā)明中的人干擾素，其它細胞因子和人白蛋白及天然多糖在藥物的組方中存在著十分有效的協(xié)同作用，再加之采用的特殊的藥物遞送方式，增加了干擾素在宮頸和陰道上皮的停留時間，從而顯著的增加了干擾素抗病毒的有效性。揭示了本發(fā)明YM組成方案能夠很好的應(yīng)用于陰道遞送生物大分子藥物，對人乳頭瘤病毒感染具有很好的防治效果。
4.本發(fā)明所述的陰道給藥包的適應(yīng)癥，其特征為預(yù)防和治療女性生殖器的人乳頭瘤病毒、人單純皰疹病毒、人巨細胞病毒等感染。
4.1.如發(fā)明內(nèi)容4.所述的陰道給藥包的適應(yīng)癥，其特征為包含所有型別的HPV，特別是與宮頸癌和尖銳濕疣相關(guān)的6，11，16，18，26，31，33，35，39，40，42，43，44，45，51，52，53，54，55，56，58，59，62，66，68等型別。
4.2.如發(fā)明內(nèi)容4.1.所述的HPV感染，其特征為HPV感染的部位在女性宮頸、陰道壁、前庭、陰唇、會陰等部位。
4.3.如發(fā)明內(nèi)容4.1.所述的適應(yīng)癥，其特征還在于與HPV密切相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤形成(Cervical Intraepithelial Neoplasia，I、II、III)。
4.4.如發(fā)明內(nèi)容4.所述的適應(yīng)癥，其特征還在于由HPV、HSV、CMV等引起的宮頸慢性感染或稱慢性宮頸炎或?qū)m頸糜爛。
本發(fā)明特點1.新穎陰道給藥包的藥物組方特點為(1)干擾素的劑量有科學依據(jù)根據(jù)1985-89年我們的臨床試驗；在宮頸直接貼敷，每次至少為100萬單位。
(2)藥物組方中含有一定濃度IL-2，其作用有①擴張毛細血管，利于藥物的作用；②刺激機體細胞免疫反應(yīng)，后者與病毒感染密切有關(guān).
(3)藥物組方含有0.1％的殼聚糖或其它多糖，增加了藥物的粘稠度，延長了藥物在粘膜表面停留的時間，同時可以擴展上皮細胞層的細胞間隙，使干擾素進入粘膜上皮內(nèi)，充分發(fā)揮干擾素的作用。
(4)藥物組方中含有一定濃度的TB4，可以促進宮頸上皮的修復(fù)。
(5)藥物組方為酸性，不破壞陰道的酸性環(huán)境；(6)藥物組方中不含任何可能對陰道黏膜有刺激性的防腐劑；(7)陰道給藥包在無菌條件下生產(chǎn)包裝，一次性使用，排除了因反復(fù)使用而發(fā)生污染的可能。
2.陰道給藥包的給藥特點(1)陰道給藥包根據(jù)陰道和子宮解剖學的特點而設(shè)計，可以將藥物直接遞送到宮頸，即病毒繁殖的部位。
(2)一次性使用的給藥包，不僅安全，而且投藥劑量準確。
(3)如果在陰唇和會陰部同時有HPV感染時，易于擴展新適應(yīng)癥。
(4)陰道給藥包直徑為2～5厘米，由醫(yī)護人員借助陰道擴張器在截石位給藥，可以保證給藥包能完全覆蓋整個宮頸的病變部位。
具體實施例方式實施例1根據(jù)女性陰道解剖學特點設(shè)計的給藥包女性內(nèi)生殖器是由陰道、子宮頸、子宮、輸卵管和卵巢所組成，如說明書附圖2所示。
陰道陰道呈圓柱形，是一個具有高度擴張性的、肌肉的管腔，分前后壁，上下兩端；前壁較短，約為7-9厘米；后壁較長，約10-12厘米。上端較寬，包圍宮頸。圍繞宮頸的部分稱為陰道穹隆，分前、后、左、右4部分，子宮頸陰道部凸出于陰道上端，下端開口于陰道前庭后部，較上端窄。平時陰道前后壁相貼，使陰道下部橫斷面呈H形。從前庭直到子宮，陰道管腔覆蓋的粘膜，色淡紅，由復(fù)層鱗狀上皮所覆蓋。
子宮腔與子宮頸宮腔為一上寬下窄的三角形。在子宮體與子宮頸之間形成最狹窄的部分稱為子宮峽部，在非孕期長約1厘米，其下端與宮頸內(nèi)腔相連。子宮峽部的上端，因在解剖學上較狹窄，又稱為解剖學內(nèi)口。峽部的下端組織在此由子宮頸內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)樽訉m頸粘膜，又稱組織學內(nèi)口。宮頸內(nèi)腔呈梭形，稱子宮頸管，成年婦女長約為3厘米，其下端稱為子宮頸外口，連接陰道頂端。所以宮頸以陰道附著部為界，分為兩部分即陰道上部和陰道部，子宮的下部分突出于陰道管腔中，中間有口，經(jīng)血可以流出，精子可以進入子宮。宮頸的柱狀上皮與鱗狀上皮交接處是HPV繁殖的所在地，如說明書附圖3所示。
當人體臥床，處于截石位時，宮頸與后穹隆最為接近，處于這一體位時，給藥包可覆蓋整個宮頸周圍。
根據(jù)宮頸以上的解剖特點，我們開發(fā)了陰道給藥包，示意圖見說明書附圖8。給藥特制工具示意圖見附圖9。
實施例2我們發(fā)明的陰道給藥包每包含組方藥物標示量1.0ml，處方如下重組人干擾素α2b(大腸桿菌)300萬IU/ml人血白蛋白0.5％氯化鈉0.7％殼聚糖0.1％醋酸鹽緩沖液(pH4.5) 50mM將殼聚糖溶解，配制成1％的母液，并配制1M的醋酸鹽緩沖液(pH4.5)，然后根據(jù)處方濃度將各組分混勻，除菌過濾后，分裝至已滅菌的上述含給藥包的袋中，密封。
實施例3陰道給藥包每包含組方藥物標示量1.0ml，處方可以如下重組人干擾素β 300萬IU/ml人血白蛋白 0.5％重組人白介素-2 20萬IU/ml氯化鈉 0.6％羥丙基甲基纖維素 0.5％檸檬酸鹽緩沖液(pH5.0)50mM將羥丙基甲基纖維素溶解，配制成2％的母液，并配制1M的檸檬酸鹽緩沖液(pH5.0)，然后根據(jù)處方濃度將各組分混勻，除菌過濾后，分裝至已滅菌的上述含給藥包的袋中，密封。實施例4陰道給藥包每包含組方藥物標示量1.0ml，處方可以如下重組人干擾素α1b30μg/ml人血白蛋白 0.5％胸腺素β4 20μg/ml氯化鈉 0.6％幾丁質(zhì) 0.5％磷酸鹽緩沖液(pH5.5)50mM將幾丁質(zhì)溶解，配制成母液，并配制1M的磷酸鹽緩沖液(pH5.5)，然后根據(jù)處方濃度將各組分混勻，除菌過濾后，分裝至已滅菌的上述含給藥包的袋中，密封。
實施例5陰道給藥包每包含組方藥物標示量1.0ml，處方可以如下重組人干擾素α2b(CHO細胞) 300萬IU/ml人血白蛋白0.5％氯化鈉0.7％天然乳鐵蛋白20μg殼聚糖0.05％纖維素0.1％醋酸鹽緩沖液(pH4.0) 50mM將殼聚糖和纖維素溶解，配制成母液，并配制1M的醋酸鹽緩沖液(pH4.0)，然后根據(jù)處方濃度將各組分混勻，除菌過濾后，分裝至已滅菌的上述含給藥包的袋中，密封。
實施例6陰道給藥包每包含組方藥物標示量1.0ml，處方可以如下重組人干擾素α2a 300萬IU/ml人血白蛋白 0.5％胸腺素β4 20μg/ml人IL-2 20萬IU/ml氯化鈉 0.6％透明質(zhì)酸 0.1％醋酸鹽緩沖液(pH3.8) 50mM將各固體成分分別溶解，配制成母液，并配制1M的醋鹽緩沖液(pH3.8)，然后根據(jù)處方濃度將各組分混勻，除菌過濾后，分裝至已滅菌的上述含給藥包的袋中，密封。
實施例7本給藥包的使用方法為每周2-3次；每次一包；連續(xù)2-3周為一療程。由醫(yī)護人員借助陰道擴張器，利用特制的工具給藥。每晚在睡前，撕開給藥包包裝外膜，取出給藥包。采取截石位將給藥包直接覆蓋于宮頸。每包均為一次性使用，次日用滯留在陰道外的細線，將給藥包拉出，棄掉。一個療程使用6包。
實施例8本給藥包使用療效判斷標準宮頸糜爛病例痊愈子宮頸光滑，糜爛面縮小2度(即由III度好轉(zhuǎn)為I度)或以上。
顯效糜爛面積縮小1度(即由□度好轉(zhuǎn)為□度，□度好轉(zhuǎn)為□度)；有效糜爛面積縮小或好轉(zhuǎn)不足□度?；蛎訝€面積無縮小而顆粒變?yōu)閱渭冃?，乳頭型變?yōu)轭w粒型。
無效糜爛面積未縮小或擴大；計算兩組痊愈率，顯效率。
CIN病例痊愈HPV陰轉(zhuǎn)，Pap涂片陰轉(zhuǎn)。
顯效HPV陰轉(zhuǎn)，Pap涂片CIN級別降低I度；或HPV未陰轉(zhuǎn)，CIN級別降低II度有效HPV陰轉(zhuǎn)，Pap涂片CIN級別無改變；或HPV未陰轉(zhuǎn)，但Pap涂片CIN級別降低I級.
無效HPV持續(xù)陽性和Pap涂片檢查，CIN級別無變化或加重。
兼有宮頸糜爛和CIN患者，兩種情況分別統(tǒng)計。
說明書


圖1HPV病毒顆粒的形態(tài)圖2女性生殖器示意3宮頸結(jié)構(gòu)示意圖(黑色處為鱗狀上皮和柱形上皮交界處，是HPV感染的好發(fā)部位)圖4具有生殖能力的正常成人婦女的陰道粘膜，具有明顯的皺折外觀(左)。宮頸開放顯示內(nèi)宮頸管道至下子宮部分(右)，后者呈現(xiàn)紅斑狀外觀，直延伸到有慢性炎癥的宮頸孔。
圖5在宮頸的的柱狀上皮和鱗狀上皮的交界處，粘膜下可見小、圓深染的淋巴細胞，還常見出血.
圖6左側(cè)正常的宮頸鱗狀上皮轉(zhuǎn)化成右側(cè)的發(fā)育異常。這同樣是一種潛在的宮頸炎癥，因為不正常的上皮表面不能如正常上皮那樣提供對感染的保護屏障。
圖7Pap涂片。在中央的頂部和底部可見正常鱗狀上皮細胞的細胞學形態(tài)，有柑色到淺蘭色盤樣鱗狀上皮細胞，帶有小固縮核。由中央延伸到右上部是發(fā)生改變的細胞，形態(tài)較小，較暗色，核不規(guī)則。
圖8陰道給藥包示意9.特制給藥包遞送工具示意圖(側(cè)、左視圖。比例1∶2)。
①藥包托(Φ3cm，深1cm)②工具柄(長18cm，Φ1cm)③.藥包托(圓槽為放置給藥包時取出線預(yù)留通道)
權(quán)利要求
1.一種新穎的防治女性宮頸病毒感染的陰道給藥包，其特征在于給藥包浸藥敷料材質(zhì)為特制的脫脂紗布，還可以是無粘膜刺激性的無紡布、各種纖維、各種天然或化學合成的具有類同性質(zhì)的材料。經(jīng)適當加工制成適合于宮頸解剖結(jié)構(gòu)、方便使用的方型、圓型或球面型，直徑(邊長)為2～5cm，上連一根便于拉出的細線。所述的敷料可為單層、雙層或多層，浸潤1ml含有100-500萬單位干擾素的組方藥物后采用聚乙烯、鋁箔、聚氯乙烯等適當無毒副作用的材質(zhì)無菌密封制成的單一包裝的陰道給藥包。
2.如權(quán)利1所述的給藥包的使用方法，其特征在于使用時由醫(yī)務(wù)人員借助陰道擴張器，用特制的工具，將給藥包直接貼敷在宮頸上，用一根細線連接，一端露出陰道外，次日由病人自己拉出。
3.如權(quán)利2所述的特制工具，其特征在于是由一種表面圓滑、無毒的塑料制成，還可以為不銹鋼制品，柄長10～30cm。
4.如權(quán)利1所述陰道給藥包的藥物組方(YM)，其特征在于含有以下組分人干擾素、人白蛋白、天然多糖等。用以治療由于性傳播的人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的宮頸上皮發(fā)育不良，包括宮頸上皮內(nèi)瘤形成I、II、III度(原位癌)，以及HPV、單純皰疹病毒II型(HSV-2)，巨細胞病毒(CMV)引起的宮頸慢性感染(慢性宮頸炎或?qū)m頸糜爛)，預(yù)防宮頸癌。
5.如權(quán)利要求4所述的陰道給藥包YM，其特征在于，所述的人干擾素為天然人干擾素各型和亞型或通過基因重組技術(shù)構(gòu)建、制備的重組人干擾素所有各型和亞型，如α1b，α2a，α2b，β1a，β1b，γ、ω等。
6.如權(quán)利要求4所述的陰道給藥包YM，其特征在于，所述的人白蛋白為從人周圍血提取純化的人白蛋白或由重組技術(shù)生產(chǎn)的人白蛋白。
7.如權(quán)利要求4所述的陰道給藥包YM，其特征在于，所述的天然多糖包括羥丙甲纖維素、透明質(zhì)酸、纖維素、淀粉、幾丁質(zhì)、殼聚糖及其衍生物，可為其中一種，或者是這些天然多糖的任意組合。
8.如權(quán)利要求4所述的陰道給藥包YM，其特征在于還可以含有其它細胞因子，包括能促進局部免疫反應(yīng)和促進創(chuàng)傷愈合的各類細胞因子，包括天然的或重組的人白細胞介素-2，12，天然的或重組的胸腺肽-β4，天然的或重組的乳鐵蛋白等。
9.如權(quán)利要求4所述的陰道給藥包YM，其特征在于還可以含有一定濃度的雌激素，如雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚等。
10.如權(quán)利要求4所述的陰道給藥包YM，其特征在于還可以含有一定濃度的緩沖溶液，包括醋酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、磷酸緩沖液等，pH為3.5～5.5，與陰道的酸性環(huán)境相匹配。
11.如權(quán)利要求1所述的陰道給藥包，其特征在于該產(chǎn)品為無菌產(chǎn)品，YM主要含100-500萬單位的干擾素，而不含任何對陰道粘膜有刺激性的成分或防腐劑。
12.如權(quán)利要求1所述的給藥包，其特征在于，其形狀為適合于宮頸解剖結(jié)構(gòu)，可完全覆蓋在宮頸上，可將藥物直接遞送到宮頸病變局部。一次性使用，定量給藥。
13.如權(quán)利要求1所述的給藥包，特征為其適應(yīng)癥是預(yù)防和治療女性生殖器的人病毒感染，包括HPV、HSV、CMV等。
14.如權(quán)利要求13所述的人乳頭瘤病毒(HPV)感染，其特征為包含所有型別的HPV，特別是與宮頸癌和尖銳濕疣相關(guān)的6，11，16，18，26，31，33，35，39，40，42，43，44，45，51，52，53，54，55，56，58，59，62，66，68等型別。
15.如權(quán)利要求14所述的HPV感染，其特征為HPV感染的部位在女性宮頸、陰道壁、前庭、陰唇、會陰等部位。
16.如權(quán)利要求13所述的適應(yīng)癥，其特征還在于治療與HPV密切相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤形成(Cervical Intraepithelial Neoplasia，I、II、III)以及預(yù)防宮頸癌。
17.如權(quán)利要求13所述的適應(yīng)癥，其特征還在于由HPV、HSV、CMV等引起的宮頸慢性感染或稱慢性宮頸炎或?qū)m頸糜爛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種防治女性宮頸病毒感染的新穎陰道給藥包，包括一種新穎的藥物組方、新穎劑型及新穎藥物遞送裝置。用于治療性傳播的宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒II型(HSV－2)，巨細胞病毒(CMV)等感染引起的慢性宮頸炎或?qū)m頸上皮發(fā)育不良，包括宮頸上皮內(nèi)瘤形成I、II、III度(原位癌)，它具有抑制病毒繁殖，預(yù)防宮頸癌的作用。本發(fā)明獨特的藥物組方、特殊的藥物遞送方式和準確的宮頸病變部位給藥，增加了局部的藥物濃度和藥物作用的持續(xù)時間，提高了藥物的抗病毒效果。同時，又可結(jié)合宮頸Papanicolaou(Pap)涂片細胞學檢查，考核效果，揭示了本發(fā)明的先進性和有效性。
文檔編號A61K9/00GK1985990SQ20051013474
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者陳維金, 張麗蘭, 張莉萍, 侯云德 申請人:北京遠策藥業(yè)有限責任公司, 深圳市普邦生物技術(shù)有限公司