專利名稱：芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法與系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及電刺激作用于壓力感受性反射的傳入通路的方法，尤其是芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法與系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
植入式器件與植入式芯片系統(tǒng)植入式方法和器件(Implanted MedicalDevice)是出于醫(yī)學(xué)診斷或治療目的而“長期”植入人體內(nèi)的裝置或器件，其體積較小，與生物組織相容性好，有特殊的功能。一直以來，有關(guān)植入式醫(yī)療器件的研究都是生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。植入式芯片系統(tǒng)(Implanted ChipSystem)屬于植入式醫(yī)療器件的一種。植入式芯片系統(tǒng)的核心是微處理芯片，它除具備植入式醫(yī)療器件的特點(diǎn)外，尚具有自動(dòng)控制功能，能參與機(jī)體的生理調(diào)節(jié)、可與宿主之間進(jìn)行信息交換、完成信息儲(chǔ)存功能并可與體外的上位機(jī)通訊，進(jìn)行信息的上載與下載操作。一般是通過電刺激作用于感受性的傳入通路，很多植入式芯片的研究成果從根本上更新了臨床治療的基本概念。
目前用于臨床治療的比較成熟的芯片植入系統(tǒng)有治療糖尿病的胰島素泵、治療癲癇的NCP(Neural Cybernetic Prosthesis System)系統(tǒng)、治療神經(jīng)性耳聾的電子耳蝸等，這些植入式芯片系統(tǒng)在臨床應(yīng)用過程中均取得了比較滿意的療效，從根本上改變了既往人們對(duì)疾病治療模式的認(rèn)識(shí)。此外，最近國外還開發(fā)了一種用于身份識(shí)別和醫(yī)療用的植入式芯片Verichip，已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)正式用于臨床實(shí)驗(yàn)。然而，目前為止仍然沒有開發(fā)出用于最終達(dá)到血壓調(diào)節(jié)的植入式芯片系統(tǒng)。植入式芯片系統(tǒng)的核心是微處理芯片，它除具備其他植入式醫(yī)療器件的特點(diǎn)外，尚具有自動(dòng)控制功能，能參與機(jī)體的生理調(diào)節(jié)、可與宿主之間進(jìn)行信息交換、完成信息儲(chǔ)存功能并可與體外的上位機(jī)通訊，進(jìn)行信息的上載與下載操作。
胰島素泵是一種模擬正常人胰島B細(xì)胞按照不同速度向體內(nèi)持續(xù)釋放胰島素的微機(jī)電裝置，其核心是微處理芯片控制的數(shù)控機(jī)械泵。采用胰島素泵治療糖尿病主要是根據(jù)患者的飲食、運(yùn)動(dòng)、血糖波動(dòng)水平所判定的每日胰島素需用量，以總量的40％～50％作為基礎(chǔ)劑量均勻輸入，其余部分的胰島素于餐前通過鍵控臨時(shí)輸注。通過胰島素泵的精確定量給藥，可以避免常規(guī)皮下肌注胰島素引起的血糖控制不平穩(wěn)、出現(xiàn)一過性高血糖或低血糖等可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)的藥物不良反應(yīng)。
NCP系統(tǒng)是一種用于神經(jīng)刺激的植入式芯片系統(tǒng)。NCP最成功的應(yīng)用是通過刺激迷走神經(jīng)來治療癲癇。電生理研究顯示，癲癇發(fā)作是由于大腦皮層神經(jīng)元群陣發(fā)性過度放電引起，這種放電是一種異常的同步化放電。刺激迷走神經(jīng)可以使皮層電活動(dòng)去同步化，因此刺激迷走神經(jīng)可以產(chǎn)生抗癲癇的作用。NCP系統(tǒng)通過在皮下植入載有刺激程序的芯片一脈沖發(fā)生器以及在頸部植入刺激電極，通過刺激迷走神經(jīng)發(fā)揮治療癲癇作用。
盡管植入式芯片系統(tǒng)已經(jīng)被用于多種臨床疾病的治療，然而用于治療高血壓的植入式芯片系統(tǒng)至今國內(nèi)外仍未見相關(guān)報(bào)道。一方面，由于血壓的調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，且過去對(duì)高血壓的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，植入式芯片系統(tǒng)的原理設(shè)計(jì)難度極大；另一方面，前面提及的已用于臨床的可植入芯片系統(tǒng)如胰島素泵、NCP等均為開環(huán)系統(tǒng)，芯片系統(tǒng)對(duì)機(jī)體只能進(jìn)行傳統(tǒng)意義的功能替代治療，無法完成類似機(jī)體生理狀態(tài)下血壓的適時(shí)、動(dòng)態(tài)調(diào)控，因而無法用于控制血壓。參見Mussalo H，Vanninen E，Ikaheimo R，Laitinen T，Laakso M，Lansimies E.Baroreflex sensitivity in essential and secondary hypertension.(原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓的壓力反射敏感性)Clin Auton Res 2002；12465-71；Borgonio A，Pummer S，Witte K.Reduced baroreflex sensitivity and blunted endogenous nitric oxide synthesisprecede the development of hypertension in TRG(mREN2)27 rats.(TRG(mREN2)27大鼠壓力反射敏感性降低及一氧化氮合成抑制早于高血壓的形成)；易衛(wèi)軍，朱旅云，羅云章，呂建鋒，于巍，賈峰濤.胰島素泵的研制和進(jìn)展.醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2004；25(7)29-31。
CN86103049是一種多通道可植入的神經(jīng)刺激器，包含一傳送器，一可植入接收器以及將上述傳送器耦合到上述接收器的方法，上述接收器包括接到植入者神經(jīng)的多個(gè)輸出通道，上述接收器包括以單極或雙極方式，或者交替以模擬方式同時(shí)尋訪上述各個(gè)通道以刺激上述神經(jīng)。
CN03810835.6對(duì)神經(jīng)刺激的方法和系統(tǒng)，該植入物包括優(yōu)選定位于接近或遠(yuǎn)離頸動(dòng)脈竇壓力感受器的舌咽神經(jīng)的頸動(dòng)脈竇神經(jīng)分支的取樣和脈沖刺激電極。刺激器具有一個(gè)外置控制單元，該控制單元與植入物相互通訊并用于確定合適的操作參數(shù)，以及用于從該裝置的數(shù)據(jù)庫中重新找回自動(dòng)記錄的信息。通常在患者頸部植入兩個(gè)內(nèi)置的裝置，每側(cè)各一個(gè)。系統(tǒng)是一種為控制活體的心血管功能而進(jìn)行神經(jīng)刺激的系統(tǒng)，其包括一個(gè)用于產(chǎn)生可變輸出頻率的脈沖電信號(hào)的脈沖發(fā)生器，所述的脈沖發(fā)生器包括一個(gè)神經(jīng)刺激電極；一個(gè)第一導(dǎo)聯(lián)，用于將所述的脈沖電信號(hào)傳輸給所述的神經(jīng)刺激電極；一個(gè)第一通訊界面，用于接受外部控制信號(hào)，所述的輸出頻率應(yīng)答于所述的控制信號(hào)；其中所述的輸出頻率在壓力感受器的活性范圍內(nèi)。
原發(fā)性高血壓病在我國發(fā)病率已高達(dá)11.88％，然而其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。藥物治療是目前控制血壓的最主要的手段，但藥物治療易產(chǎn)生很多副作用，且可能出現(xiàn)藥物耐受。因此探索高血壓的非藥物治療仍然是一項(xiàng)有待解決的重大課題。各種可植入式醫(yī)用芯片的研制和開發(fā)，已成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。很多植入式芯片的研究成果從根本上更新了臨床治療的基本概念，目前已經(jīng)進(jìn)入實(shí)用階段。然而能夠應(yīng)用閉環(huán)負(fù)反饋技術(shù)治療高血壓的植入式芯片至今國內(nèi)外均未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法與系統(tǒng)，提供一種刺激強(qiáng)度的控制方式更合理的血壓調(diào)控方法。充分利用芯片已具備一定的自主調(diào)節(jié)功能，采用閉環(huán)調(diào)節(jié)的方式對(duì)動(dòng)脈血壓進(jìn)行適時(shí)、精確的動(dòng)態(tài)調(diào)控。本發(fā)明開發(fā)的植入式芯片也逐步向智能化方向發(fā)展，芯片系統(tǒng)不再局限于對(duì)機(jī)體進(jìn)行傳統(tǒng)意義的開環(huán)刺激或藥物替代，而是一種生理治療。采用體外射頻供電解決芯片植入的持久性問題，采用閉環(huán)方式解決體位性低血壓問題，采用心搏同步的刺激方式解決適應(yīng)性問題使該發(fā)明成為一種全新的非藥物治療方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是植入式芯片血壓閉環(huán)調(diào)控方法，機(jī)體內(nèi)植入微處理芯片采樣動(dòng)脈血壓信號(hào)，芯片將依據(jù)血壓信號(hào)輸出對(duì)應(yīng)強(qiáng)度的電刺激(一般通過電極)作用于壓力感受性反射的傳入通路(主動(dòng)脈神經(jīng)、竇神經(jīng)及頸動(dòng)脈竇)，以閉環(huán)負(fù)反饋模式調(diào)控刺激輸出。芯片將依據(jù)動(dòng)脈血壓的高低動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)綜合刺激強(qiáng)度，形成閉環(huán)負(fù)反饋調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的刺激強(qiáng)度控制的方法可以是采用恒壓脈寬節(jié)制式輸出控制單個(gè)刺激脈沖強(qiáng)度，即固定輸出電壓，通過改變單個(gè)脈沖的脈寬以調(diào)節(jié)單個(gè)脈沖的能量強(qiáng)度。
芯片將依據(jù)刺激電極的阻抗，設(shè)置輸出脈寬，單個(gè)脈沖的刺激輸出強(qiáng)度由脈寬度大小決定，刺激輸出的強(qiáng)度設(shè)定在2-3倍的閾強(qiáng)度。
芯片將動(dòng)脈壓力信號(hào)與內(nèi)部的人工調(diào)定點(diǎn)比較后得到比較后的“差值”，再依據(jù)該“差值”演算出刺激輸出的綜合強(qiáng)度。人工調(diào)定點(diǎn)可依據(jù)醫(yī)療的需要?jiǎng)討B(tài)設(shè)置，也可依據(jù)血壓變化的生物周期，設(shè)置隨時(shí)間變化的程控調(diào)定點(diǎn)。
芯片將血壓變化趨勢(shì)曲線和采集的血壓信號(hào)存儲(chǔ)于存儲(chǔ)器F1ash中，可以隨時(shí)與外機(jī)進(jìn)行上傳和下載。
芯片系統(tǒng)的調(diào)定點(diǎn)算法即刺激脈沖的序列與血壓之間的關(guān)系，綜合刺激強(qiáng)度由刺激脈沖的序列密度表達(dá)。刺激脈沖序列與血壓之間的關(guān)系由芯片系統(tǒng)內(nèi)部設(shè)定。
本發(fā)明還可以采用差分式刺激輸出的方式，提高輸出電壓，減小刺激脈寬，防止瞬時(shí)電解損傷；即在芯片的兩個(gè)輸出端子上同步輸出相反的脈沖。
植入部分(子機(jī))不帶電池，外置部分通過射頻電流透過皮膚為植入部分供電，內(nèi)外兩部分可通過無線方式通訊，以隨時(shí)上傳子機(jī)所采集的血壓信號(hào)，下載控制信息。植入部分的外設(shè)電路采用瞬間供電的方式工作，平時(shí)外設(shè)不供電，僅在每次采樣前瞬間供電，供電提前量的確定是以采樣時(shí)傳感器放大系統(tǒng)能夠建立穩(wěn)定的電平為準(zhǔn)。芯片的主程序在完成了初始化以后，系統(tǒng)進(jìn)入休眠狀態(tài)，等待定時(shí)器喚醒。所有常規(guī)運(yùn)行的工作均在定時(shí)器中斷例程中完成，工作休眠的占/空比在1∶100-2000范圍內(nèi)。
刺激輸出設(shè)定范圍幅度為0.5-5.95V(極間)，波寬為0.01～0.40mS。刺激的序列的瞬時(shí)密度與心搏之間有對(duì)應(yīng)的相位關(guān)系。
植入式芯片血壓調(diào)控系統(tǒng)，其特征是包括I植入部分一個(gè)微處理芯片，用于采集血壓信號(hào)，產(chǎn)生脈寬、序列可調(diào)的脈沖電信號(hào)；專用刺激電極；非血液接觸式動(dòng)脈血壓傳感裝置；射頻能量接收單元和通訊單元。II外置部分射頻供電單元、通訊單元和電池。
采用半嵌式神經(jīng)刺激電極，用絕緣材料制成橄欖狀支架，縱向開槽使神經(jīng)嵌入槽內(nèi)，形成3/4包裹。槽內(nèi)安放鉑絲電極，電極走向與神經(jīng)纖維垂直。凹槽內(nèi)表面經(jīng)拋光處理，且兩端呈喇叭口狀。這種設(shè)計(jì)可以防止神經(jīng)損傷，同時(shí)也避免刺激臨近的其它神經(jīng)。
本發(fā)明完成植入式芯片系統(tǒng)調(diào)控正常家兔血壓的急性實(shí)驗(yàn)本發(fā)明首先將芯片系統(tǒng)應(yīng)用于正常家兔，分別進(jìn)行了15分鐘和60分鐘的血壓調(diào)控，以初步評(píng)價(jià)該系統(tǒng)的血壓控制效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，芯片能將血壓控制在設(shè)定的人工調(diào)定點(diǎn)水平，停止調(diào)控后血壓迅速恢復(fù)，無明顯反跳。此外，芯片的調(diào)控還引起了心率的下降，調(diào)控結(jié)束后也迅速恢復(fù)至正常。
完成了植入式芯片系統(tǒng)調(diào)控Wistar大鼠血壓的急性實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了小樣本的SHR血壓調(diào)控實(shí)驗(yàn)。
(1)將芯片系統(tǒng)應(yīng)用于Wistar、SD等正常血壓大鼠，獲得與家兔實(shí)驗(yàn)相類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示芯片系統(tǒng)能有效調(diào)控多種動(dòng)物的血壓。在大鼠的血壓急性調(diào)控試驗(yàn)中，本研究還對(duì)芯片降血壓的機(jī)制進(jìn)行了研究。用阿托品預(yù)處理或剪斷雙側(cè)迷走神經(jīng)阻斷芯片調(diào)控引起的心率降低，芯片仍然能將血壓維持在設(shè)定的調(diào)定點(diǎn)水平，提示芯片調(diào)控血壓并不主要依賴于降低心率。
(2)將芯片系統(tǒng)應(yīng)用于SHR(自發(fā)性高血壓大鼠)進(jìn)行血壓調(diào)控，已完成的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芯片能有效降低SHR血壓，其具體降壓幅度可以通過設(shè)定不同的人工調(diào)定點(diǎn)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明特點(diǎn)是以前人的調(diào)定點(diǎn)學(xué)說結(jié)合理論成果為依據(jù)，設(shè)計(jì)了能糾正調(diào)定點(diǎn)偏移、自動(dòng)控制血壓的閉環(huán)植入式芯片系統(tǒng)；最后進(jìn)行了芯片調(diào)控血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)了該芯片系統(tǒng)的降壓效果。研究結(jié)果顯示，芯片系統(tǒng)能獲得穩(wěn)定、持續(xù)的降壓效果，與藥物治療相比較，芯片植入治療高血壓具有即時(shí)、動(dòng)態(tài)調(diào)控等特點(diǎn)，且芯片的降壓效果是通過機(jī)體自身的血壓調(diào)節(jié)功能實(shí)現(xiàn)的，因此不會(huì)出現(xiàn)藥物治療引起的副作用。由于高血壓的發(fā)病率很高，因此該芯片系統(tǒng)的研制對(duì)于臨床治療高血壓具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。且利用芯片性能的不斷改進(jìn)，通過與自身內(nèi)部設(shè)定的的人工調(diào)定點(diǎn)進(jìn)行比較，如果實(shí)際血壓高于芯片的設(shè)定值，芯片將輸出電刺激作用于主動(dòng)脈神經(jīng)興奮壓力感受性反射的傳入通路中，用于降低血壓。芯片調(diào)控后血壓值作為輸入信號(hào)再次返回芯片，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，成功設(shè)計(jì)了能自動(dòng)控制血壓的閉環(huán)植入式芯片系統(tǒng)，并完成了系統(tǒng)相關(guān)軟、硬件測(cè)試。
本發(fā)明通過研究首次設(shè)計(jì)了第一個(gè)實(shí)用地用于動(dòng)態(tài)調(diào)控血壓的閉環(huán)植入式芯片系統(tǒng)。芯片設(shè)計(jì)的生物學(xué)原理主要依據(jù)前人的調(diào)定點(diǎn)學(xué)說并結(jié)合本發(fā)明人對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制的研究成果；芯片對(duì)血壓的調(diào)控主要通過激活壓力感受性反射的傳入通路實(shí)現(xiàn)，血壓調(diào)控強(qiáng)度通過調(diào)整芯片輸出的刺激序列密度實(shí)現(xiàn)。該方法與正常人體血壓調(diào)控方式相似，無藥物引起的副作用。


圖1本發(fā)明植入式芯片系統(tǒng)調(diào)控血壓的生物學(xué)方法示意圖。
圖2本發(fā)明芯片的硬件結(jié)構(gòu)原理圖。
圖3本發(fā)明芯片的軟件工作流程圖。
圖4本發(fā)明芯片系統(tǒng)的調(diào)定點(diǎn)算法和刺激強(qiáng)度原理圖以及體外測(cè)試結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
圖1中動(dòng)脈血壓信號(hào)經(jīng)壓力換能器輸入芯片系統(tǒng)后，芯片將血壓信號(hào)與自身內(nèi)部的人工調(diào)定點(diǎn)進(jìn)行比較，如果實(shí)際血壓高于芯片的設(shè)定值，芯片將輸出電刺激作用于主動(dòng)脈神經(jīng)興奮壓力感受性反射，降低血壓。芯片調(diào)控后血壓值作為輸入信號(hào)再次返回芯片，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，最終能使芯片完成對(duì)血壓的適時(shí)、動(dòng)態(tài)調(diào)控。
圖2所示芯片系統(tǒng)的核心主要是msp430超低功耗微處理器，芯片上集成了放大器、A/D轉(zhuǎn)換器、flash閃存、刺激器等模塊，芯片系統(tǒng)的外設(shè)主要有電源、微型血壓傳感器、刺激電極等。
圖3所示，微型血壓傳感器感受動(dòng)脈血壓信號(hào)，經(jīng)放大器放大后輸入芯片，芯片將動(dòng)脈壓力信號(hào)與內(nèi)部的人工調(diào)定點(diǎn)比較后，輸出相應(yīng)頻率的電刺激，經(jīng)刺激電極作用于機(jī)體，降低動(dòng)脈血壓，校正血壓與調(diào)定點(diǎn)之間的偏差。血壓的降低程度又返回芯片形成反饋，形成閉環(huán)調(diào)節(jié)。此外，芯片將采集的血壓信號(hào)存儲(chǔ)于Flash中，可以隨時(shí)與外機(jī)進(jìn)行上傳和下載。
圖4A刺激輸出與輸入血壓間的實(shí)驗(yàn)性算法(出于檢測(cè)目的算法取直線)。芯片系統(tǒng)內(nèi)部設(shè)定的用于調(diào)控大鼠的刺激頻率與血壓之間的關(guān)系。當(dāng)MAP等于或低于70mmHg時(shí)，芯片不給予任何刺激；當(dāng)MAP在70～100mmHg時(shí)，輸入MAP與輸出刺激的頻率呈線性關(guān)系，即MAP越高，輸出刺激頻率越大，芯片降壓程度越大。當(dāng)MAP達(dá)到100mmHg以上后，芯片輸出刺激頻率不再增加。該程序設(shè)置的最終效果使大鼠MAP降至稍高于70mmHg的水平。
圖4B，芯片體外實(shí)際測(cè)得的刺激頻率和輸入壓力之間的關(guān)系(n＝7，r＝0.9999，P＜0.001)。刺激輸出與輸入血壓間的實(shí)測(cè)關(guān)系完全能夠達(dá)到設(shè)計(jì)要求。
植入式芯片血壓調(diào)控系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制作隨著微芯片制造技術(shù)的不斷進(jìn)步，植入用芯片逐漸朝微型化、程控化、個(gè)體化方向發(fā)展，體外射頻供電更解決了芯片植入的持久性問題。芯片性能的不斷改進(jìn)，也帶動(dòng)了植入式芯片系統(tǒng)應(yīng)用的相關(guān)生物學(xué)研究。植入式芯片系統(tǒng)臨床應(yīng)用的領(lǐng)域也日益擴(kuò)大，發(fā)展出生理指標(biāo)的檢測(cè)與控制、中樞內(nèi)芯片植入、感覺器官修復(fù)、身份識(shí)別及假肢控制等多種門類，可以說植入式芯片系統(tǒng)治療臨床疾病的技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟。此外，新一代開發(fā)的植入式芯片也逐步向智能化方向發(fā)展，芯片系統(tǒng)不再局限于對(duì)機(jī)體進(jìn)行傳統(tǒng)意義的功能替代治療，更重要的是芯片已具備一定的自主調(diào)節(jié)功能，可對(duì)機(jī)體進(jìn)行適時(shí)、精確的動(dòng)態(tài)調(diào)控。
植入式芯片血壓控制系統(tǒng)本發(fā)明植入式芯片血壓控制系統(tǒng)功能上屬于新一代閉環(huán)式芯片系統(tǒng)，與既往的開環(huán)式芯片系統(tǒng)最大的不同在于，它可以根據(jù)人工設(shè)定的程序完成血壓的自動(dòng)控制，對(duì)機(jī)體血壓進(jìn)行及時(shí)、動(dòng)態(tài)的調(diào)控。這種調(diào)控方式與機(jī)體正常情況下的血壓調(diào)節(jié)模式十分類似，因此更接近人體的生理調(diào)控，不會(huì)出現(xiàn)藥物治療引起的并發(fā)癥。以下將具體介紹芯片系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，芯片調(diào)控動(dòng)脈血壓的可行性驗(yàn)證，為高血壓的非藥物治療提供新的方法。
芯片系統(tǒng)的設(shè)計(jì)1、生物學(xué)原理機(jī)體自身有一套完整的保持血壓穩(wěn)定的機(jī)制，其中壓力感受性反射是快速維持血壓穩(wěn)定的最重要機(jī)制。其壓力感受器能感受血壓變化的信息，通過傳入神經(jīng)傳向中樞；中樞通過分析這些代表實(shí)際血壓的信息，再與調(diào)定點(diǎn)比較，發(fā)出控制信息調(diào)控心臟和血管的活動(dòng)，校正血壓的偏離，從而保證血壓的穩(wěn)定并符合機(jī)體的需要。整個(gè)控制系統(tǒng)以負(fù)反饋的模式工作，即實(shí)際血壓偏高時(shí)，通過調(diào)節(jié)產(chǎn)生降壓的效應(yīng)，而血壓偏低時(shí)，中樞使血壓回升。高血壓患者該負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受到抑制，表現(xiàn)為增益下降，調(diào)定點(diǎn)升高。本植入式芯片系統(tǒng)即利用機(jī)體原有的血壓調(diào)節(jié)通路參與血壓的調(diào)控。本系統(tǒng)工作時(shí)，將取自動(dòng)脈血壓的信號(hào)經(jīng)放大后，再按照一定的算法轉(zhuǎn)化成刺激信息并注入到壓力感受性反射的傳入通路(ADN)中，通過建立人工調(diào)定點(diǎn)的方式糾正高血壓上調(diào)的調(diào)定點(diǎn)，效果上是使壓力感受性反射的調(diào)定點(diǎn)下調(diào)，增益提高，最終將血壓控制在設(shè)定的范圍(圖1)。
綜合刺激強(qiáng)度由刺激脈沖的序列密度表達(dá)；芯片系統(tǒng)采用調(diào)定點(diǎn)算法獲得刺激信號(hào)的脈沖序列，該序列的密度與動(dòng)脈血壓和調(diào)定點(diǎn)的高低均相關(guān)。刺激強(qiáng)度在晝間較強(qiáng)而夜間較弱。刺激輸出設(shè)定范圍幅度為0.5-5.95V(極間)，波寬為0.01～0.40mS；芯片將采集的血壓信號(hào)及血壓變化趨勢(shì)圖壓縮存儲(chǔ)于片內(nèi)存儲(chǔ)器，并可通過無線方式與外部主機(jī)通訊。
刺激的序列的瞬時(shí)密度與心搏之間有對(duì)應(yīng)的相位關(guān)系。典型的是射血時(shí)刺激脈沖序列密度較高。
2、電子學(xué)設(shè)計(jì)，芯片系統(tǒng)主要以msp430超低功耗微處理器為核心構(gòu)建而成，主要完成血壓采集、數(shù)據(jù)分析、刺激輸出、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和對(duì)外通訊等工作；在節(jié)能設(shè)計(jì)上，采用瞬間工作、采樣前瞬間供電等方式，降低系統(tǒng)耗電；此外還改進(jìn)了差分放大電路、設(shè)計(jì)了特殊抗凝血的血壓記錄導(dǎo)管。芯片的軟、硬件測(cè)試良好。芯片系統(tǒng)的硬件構(gòu)成本系統(tǒng)(樣機(jī))以msp430為例(但不限于此型號(hào))超低功耗微處理器為核心構(gòu)建而成，外設(shè)主要包括微型壓力換能器、電源、微型可植入刺激電極等，主要完成血壓采集，數(shù)據(jù)分析、刺激輸出、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和對(duì)外通訊等工作。硬件設(shè)計(jì)原理見圖2。植入芯片部分(子機(jī))不帶電池，外置部分通過射頻電流透過皮膚為植入部分供電，內(nèi)外兩部分通過無線方式通訊，(采用載頻串行通訊方式)，以隨時(shí)上傳子機(jī)所采集的血壓信號(hào)或向子機(jī)下載控制信息(下載數(shù)據(jù)時(shí)采用32位口令碼驗(yàn)證)。
I植入部分一個(gè)微處理芯片，用于采集血壓信號(hào)，產(chǎn)生幅度、脈寬、序列可調(diào)的脈沖電信號(hào)；專用刺激電極；非血液接觸式動(dòng)脈血壓傳感裝置HU-3型；射頻能量接收單元和無線通訊單元；II外置部分射頻供電單元、無線通訊單元和電源。射頻能量接收單元由耦合元件及射頻芯片組成，可采用(1)法國INSIDE公司產(chǎn)品為32KBit射頻芯片或美國德州儀器公司無線射頻芯片的方案。
3、芯片系統(tǒng)的軟件設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)電核心內(nèi)容包括調(diào)定點(diǎn)算法、刺激強(qiáng)度控制及省電方案等內(nèi)容，軟件流程圖見圖3。芯片具體的調(diào)定點(diǎn)算法、刺激強(qiáng)度主要通過設(shè)定輸入動(dòng)脈血壓和輸出刺激頻率的關(guān)系來完成(圖4A)。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，二者關(guān)系較復(fù)雜，因此稱動(dòng)脈血壓和輸出刺激的序列密度的關(guān)系。該關(guān)系可因疾病的不同類型和病情作個(gè)體化的調(diào)整。
4、節(jié)省電源方案為節(jié)省電源延長電池使用壽命，植入部分節(jié)省電能消耗的工作方式。植入部分的外設(shè)電路采用瞬間供電的方式工作，平時(shí)外設(shè)不供電，僅在每次采樣前瞬間供電，供電提前量的確定是以采樣時(shí)傳感器放大系統(tǒng)能夠建立穩(wěn)定的電平為準(zhǔn)。芯片的主程序在完成了初始化以后，系統(tǒng)進(jìn)入休眠狀態(tài)，等待定時(shí)器喚醒；所有常規(guī)運(yùn)行的工作均在定時(shí)器中斷例程中完成，工作休眠的占/空比在1∶100-2000范圍內(nèi)。
本程序采用瞬間工作的方式運(yùn)行。主程序在完成了初始化以后，系統(tǒng)進(jìn)入休眠狀態(tài)(耗電約為6μA)，等待定時(shí)器喚醒。所有常規(guī)運(yùn)行的工作均在定時(shí)器中斷例程中完成，工作休眠的占/空比極小，因此平均耗電極小。所用的擴(kuò)散硅傳感器需外部供電方能工作，若持續(xù)供電，則電流接近50mA，電能需求較高。本系統(tǒng)采用采樣前瞬間供電的方式，使耗電量大大降低。供電提前量的確定是以采樣時(shí)傳感器放大系統(tǒng)能夠建立穩(wěn)定的電平為準(zhǔn)。本系統(tǒng)采用內(nèi)建的標(biāo)準(zhǔn)電壓源(二次電源)為傳感器供電，可以保證供電電壓穩(wěn)定，這在便攜或植入裝置中十分重要。
5、特殊的差分放大電路為簡化電路，同時(shí)保證對(duì)稱的第一級(jí)輸入、較高的共模抑制比和較小的直流失衡，本系統(tǒng)對(duì)經(jīng)典的三運(yùn)放方案作了改造。采用雙運(yùn)放電路，輔之以極少的外圍元件完成傳感器信號(hào)的差分放大，定標(biāo)和調(diào)零用軟件實(shí)現(xiàn)。
6、脈寬節(jié)制式刺激輸出一般刺激器采用恒壓或恒流式輸出，輸出強(qiáng)度以節(jié)制輸出電壓或電流的方式實(shí)現(xiàn)。這種節(jié)制實(shí)際上是在刺激輸出回路上串接阻性成分，消耗了部分能源。本系統(tǒng)采用脈寬節(jié)制式刺激輸出，使輸出信號(hào)工作在開關(guān)狀態(tài)，輸出回路上無阻性元件，使電源利用率提高。這種輸出模式中，單個(gè)脈沖的刺激輸出強(qiáng)度由脈寬度大小決定。依據(jù)電生理學(xué)的研究的結(jié)論，刺激輸出的強(qiáng)度應(yīng)設(shè)定在2倍的閾強(qiáng)度(閾強(qiáng)度指能夠引起組織興奮的最小刺激強(qiáng)度)，既能形成有效的刺激又可避免電能浪費(fèi)或神經(jīng)損傷。而具體的閾強(qiáng)度受刺激電極與被刺激神經(jīng)位置關(guān)系及體液環(huán)境的影響，有時(shí)還會(huì)在一定程度上發(fā)生改變。
本系統(tǒng)采用自適應(yīng)式脈寬節(jié)制的方式保證刺激強(qiáng)度在合理的范圍。系統(tǒng)利用測(cè)定刺激回路外部阻抗及分析刺激效果等方式獲得電極和神經(jīng)相互關(guān)系的信息。為防止組織的電解損傷，在輸出電路中串接電容器隔斷直流成分。同時(shí)，系統(tǒng)還采用了倍壓式刺激輸出的方式，提高輸出電壓，減小刺激脈寬，防止瞬時(shí)電解損傷。倍壓輸出的原理是在芯片的兩個(gè)輸出端子上同步輸出相反的脈沖，這樣，在工作電壓為3V時(shí)，使兩電極間的電壓變化為6V。
7、生物接口設(shè)計(jì)7..1防凝血設(shè)計(jì)采用非血液接觸式血壓檢測(cè)方式，傳感器敏感件植入血管內(nèi)膜下，且表面覆以特殊材料(抗凝3#高分子材料)，防止血液凝固。
7.2半嵌式神經(jīng)刺激電極用絕緣材料制成橄欖狀支架，縱向開槽使神經(jīng)嵌入槽內(nèi)，形成3/4包裹。同時(shí)，槽內(nèi)安放鉑絲電極，電極走向與神經(jīng)纖維垂直。凹槽內(nèi)表面經(jīng)拋光處理，且兩端呈喇叭口狀。這種設(shè)計(jì)可以防止神經(jīng)損傷，同時(shí)也避免刺激臨近的其它神經(jīng)。
8、測(cè)試與應(yīng)用系統(tǒng)整機(jī)耗電平均為12.23μA(子機(jī)系統(tǒng)電壓為3V)，刺激輸出幅度最大為5.95V(極間)，波寬為0.01～0.40mS(通常波寬0.08mS時(shí)即可形成有效刺激)。芯片可記錄24小時(shí)血壓信息，并可通過無線串行方式與外機(jī)通訊，輸出記錄數(shù)據(jù)。
體外對(duì)芯片調(diào)控血壓的軟件程序測(cè)試結(jié)果顯示(圖4B)，芯片系統(tǒng)完全按照設(shè)定的輸入血壓與輸出刺激頻率關(guān)系工作。本系統(tǒng)應(yīng)用于正常血壓家兔、正常血壓大鼠及自發(fā)高血壓大鼠均能有效控制動(dòng)脈血壓。
權(quán)利要求
1.芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法其特征是在機(jī)體內(nèi)植入微處理芯片，通過血壓傳感器采集動(dòng)脈血壓信號(hào)，依據(jù)所獲得的血壓信號(hào)輸出對(duì)應(yīng)強(qiáng)度的電刺激，通過刺激電極作用于壓力感受性反射的傳入通路；芯片將依據(jù)動(dòng)脈血壓的高低動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)綜合刺激強(qiáng)度，形成閉環(huán)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，以控制血壓在設(shè)定的范圍。
2.由權(quán)利要求1所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是特殊的刺激強(qiáng)度控制方法采用恒壓脈寬節(jié)制式輸出控制單個(gè)刺激脈沖強(qiáng)度，即固定輸出電壓，通過改變單個(gè)脈沖的脈寬以調(diào)節(jié)單個(gè)脈沖的能量強(qiáng)度；芯片依據(jù)刺激電極的阻抗，設(shè)置輸出脈寬，單個(gè)脈沖的刺激輸出強(qiáng)度由脈寬度大小決定，刺激輸出的強(qiáng)度設(shè)定在2-3倍的閾強(qiáng)度。
3.由權(quán)利要求1或2所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是采用差分式刺激輸出的方式，即在芯片的兩個(gè)輸出端子上同步輸出相反的脈沖；提高有效刺激電壓、減小刺激脈寬又可防止電極產(chǎn)生電解反應(yīng)。
4.由權(quán)利要求1或2所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是芯片將動(dòng)脈壓力信號(hào)與內(nèi)部的人工調(diào)定點(diǎn)比較后得到比較后的“差值”，再依據(jù)該“差值”演算出刺激輸出的綜合強(qiáng)度；人工調(diào)定點(diǎn)根據(jù)需要?jiǎng)討B(tài)設(shè)置，或依據(jù)血壓變化的生物周期，設(shè)置隨時(shí)間變化的程控調(diào)定點(diǎn)；刺激強(qiáng)度在晝間較強(qiáng)而夜間較弱。
5.由權(quán)利要求1或2所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是綜合刺激強(qiáng)度由刺激脈沖的序列密度表達(dá)；芯片系統(tǒng)采用調(diào)定點(diǎn)算法獲得刺激信號(hào)的脈沖序列，該序列的密度與動(dòng)脈血壓和調(diào)定點(diǎn)的高低均相關(guān)；刺激輸出設(shè)定范圍幅度為極間0.5-5.95V，波寬為0.01～0.40mS；刺激的序列的瞬時(shí)密度與心搏之間有對(duì)應(yīng)的相位關(guān)系。
6.由權(quán)利要求1或2所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是芯片將采集的血壓信號(hào)及血壓變化趨勢(shì)圖壓縮存儲(chǔ)于片內(nèi)存儲(chǔ)器，并可通過無線方式與外部主機(jī)通訊。
7.由權(quán)利要求1所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是植入芯片部分不帶電池，外置部分通過射頻電流透過皮膚為植入部分供電，內(nèi)外兩部分通過無線方式通訊，以隨時(shí)上傳子機(jī)所采集的血壓信號(hào)或向子機(jī)下載控制信息。
8.由權(quán)利要求1所述的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法，其特征是植入部分節(jié)省電能消耗的工作方式是植入部分的外設(shè)電路采用瞬間供電的方式工作，平時(shí)外設(shè)不供電，僅在每次采樣前瞬間供電，供電提前量的確定是以采樣時(shí)傳感器放大系統(tǒng)能夠建立穩(wěn)定的電平為準(zhǔn)；芯片的主程序在完成了初始化以后，系統(tǒng)進(jìn)入休眠狀態(tài)，等待定時(shí)器喚醒；所有常規(guī)運(yùn)行的工作均在定時(shí)器中斷例程中完成，工作休眠的占/空比在1∶100-2000范圍內(nèi)。
9.植入式芯片血壓調(diào)控系統(tǒng)，其特征是包括(1)植入部分一個(gè)微處理芯片，用于采集血壓信號(hào)，產(chǎn)生脈寬、序列可調(diào)的脈沖電信號(hào)；刺激電極；非血液接觸式動(dòng)脈血壓傳感裝置HU-3型；射頻能量接收單元和無線通訊單元；(2)外置部分射頻供電單元、無線通訊單元和電源。
10.由權(quán)利要求9所述的植入式芯片血壓調(diào)控系統(tǒng)，其特征是刺激電極采用半嵌式神經(jīng)刺激電極，用絕緣材料制成橄欖狀支架，縱向開槽使神經(jīng)嵌入凹槽內(nèi)，形成3/4包裹；槽內(nèi)安放鉑絲電極，電極走向與神經(jīng)纖維垂直；凹槽內(nèi)表面經(jīng)拋光處理，且兩端呈喇叭口狀。
全文摘要
芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控方法機(jī)體內(nèi)植入微處理芯片，通過血壓傳感器采集動(dòng)脈血壓信號(hào)，依據(jù)所獲得的血壓信號(hào)輸出對(duì)應(yīng)強(qiáng)度的電刺激，通過刺激電極作用于壓力感受性反射的傳入通路；芯片將依據(jù)動(dòng)脈血壓的高低動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)綜合刺激強(qiáng)度，形成閉環(huán)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，以控制血壓在設(shè)定的范圍。采用恒壓脈寬節(jié)制式輸出控制單個(gè)刺激脈沖強(qiáng)度，即固定輸出電壓，通過改變單個(gè)脈沖的脈寬以調(diào)節(jié)單個(gè)脈沖的能量強(qiáng)度；芯片依據(jù)刺激電極的阻抗，設(shè)置輸出脈寬，單個(gè)脈沖的刺激輸出強(qiáng)度由脈寬度大小決定，刺激輸出的強(qiáng)度設(shè)定在2－3倍的閾強(qiáng)度。
文檔編號(hào)A61N1/05GK1817382SQ200510134978
公開日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2005年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月31日
發(fā)明者高興亞, 朱國慶, 王漢軍, 張楓, 黃興林 申請(qǐng)人:南京醫(yī)科大學(xué)