專利名稱：一種阿達帕林凝膠組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種阿達帕林凝膠組合物及其制備方法。阿達帕林為人工合成的第三代維A酸類藥物，其制得的阿達帕林凝膠用于治療痤瘡和其它角化異常性皮膚病的外用產(chǎn)品，具有高度的化學穩(wěn)定性。
背景技術：
阿達帕林是人工合成的第三代維A酸類藥物，具有維A酸的活性和抗炎特性，同時又具有獨特的化學穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性、氧穩(wěn)定性、更低的毒副作用及高親脂性，能選擇性地與細胞核內視黃酸受體或維A酸受體(RARβ和RARγ)結合而發(fā)揮藥理作用，調節(jié)毛囊、皮脂腺上皮細胞的分化，減少粉刺的形成，近年來廣泛用于12歲以上成人和兒童尋常性痤瘡治療，如粉刺、丘疹較多或有膿瘡的輕、中度痤瘡患者。
阿達帕林難溶于水，一般將其制備成為乳膏劑進行使用，但乳膏劑的皮膚涂附舒適性差，而凝膠劑具有更易于涂展和洗除、無油膩感、同時能夠吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能。但因阿達帕林在水中難溶，導致藥物在基質中溶解量低、不易分散均勻，凝膠粒徑分布不均且粒徑較大，穩(wěn)定性不好，在儲存過程和/或穩(wěn)定性試驗中易出現(xiàn)粒徑不合格且超過180μm的現(xiàn)象。因此改善阿達帕林在凝膠基質中的溶解特征和分散均勻性是必要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種用于治療痤瘡和其它角化異常性皮膚病的阿達帕林凝膠劑，含有凝膠基質、生理活性量的藥學上可接受形式的阿達帕林、助溶劑和表面活性劑，組合物中阿達帕林占凝膠總重量的0.01％-5％，優(yōu)選0.05％-3％。
本發(fā)明中凝膠的基質為選自卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、交聯(lián)聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠中的一種或多種，優(yōu)選卡波姆，用量占凝膠總重的0.5％-10％，最優(yōu)選0.5％-2％。凝膠的粘度可通過調整基質組成成分的濃度和/或調節(jié)pH等方法實現(xiàn)。
本發(fā)明中作為助溶的親水性物質為選自丙二醇、異丙醇、甘油、乙醇中的一種或多種，優(yōu)選丙二醇，并占凝膠總重的的1％-30％，優(yōu)選5％-20％。
本發(fā)明中為了改善難溶性藥物在基質中的分散性，在凝膠組合物中加入了表面活性劑，
可以為泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或多種。表面活性劑占凝膠總重的0.1％-3％，優(yōu)選0.3％-1.5％。其中固體表面活性劑可以為泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉和/或其混合物，用量為0.1％-3％(重量)，優(yōu)選0.3％-1.5％(重量)。
本發(fā)明的組合物除含有助溶劑和表面活性劑等物質外，還可以含有絡合劑乙二胺四乙酸二鈉、pH調節(jié)劑氫氧化鈉或三乙醇胺、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯等。
本發(fā)明的藥物組合物，凝膠平均粒徑范圍小于100μm，最優(yōu)選5μm～100μm。
本發(fā)明提供一種阿達帕林凝膠組合物的制備方法。將阿達帕林粉碎或主藥與固體表面活性劑一起粉碎過過≥160目篩后，加入助溶劑的溶液中，最后將制得的凝膠再經(jīng)過加壓過≥200目篩，制備成小粒徑且分散均勻、涂抹性好、穩(wěn)定性好的凝膠。
用上述制劑制備方法制備的難溶性阿達帕林凝膠劑凝膠細膩，稠度適宜，易于涂展，生理活性物質分布均勻，穩(wěn)定性好，以及美觀，容易洗除。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。
結合實施例具體說明本發(fā)明，但并不局限于下述的實施例。其中“％”是指“重量％”。
實施例1阿達帕林 0.1％卡波姆934 1.0％泊洛沙姆1880.53％丙二醇 10.33％乙二胺四乙酸二鈉 0.07％對羥基苯甲酸甲酯 0.10％氫氧化鈉 0.40％水 87.47％合 100％制備工藝卡波姆934在攪拌狀態(tài)下加入對羥基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，待完全溶解后，在快速攪拌的情況下，加入一起粉碎過160目的阿達帕林和泊洛沙姆188、氫氧化鈉溶液、丙二醇和水的混懸液，混勻，加壓過200目篩，得阿達帕林凝膠。
實施例2阿達帕林 3％卡波姆940 1.50％泊洛沙姆188 0.53％丙二醇10.33％己二胺四乙酸二鈉 0.07％對羥基苯甲酸甲酯 0.10％氫氧化鈉 0.40％水84.07％合100％制備工藝卡波姆940攪拌加入對羥基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，待完全溶解后，在快速攪拌的情況下，加入一起粉碎過160目的阿達帕林和泊洛沙姆188、氫氧化鈉溶液、丙二醇和水的混懸液，混勻，加壓過200目篩，得阿達帕林凝膠。
實施例3阿達帕林 2％羧甲基纖維素鈉 4％乙醇 15％對羥基苯甲酸丙酯 0.10％三乙醇胺 1％水 77.90％合 100％制備方法羧甲基纖維素鈉在攪拌狀態(tài)下加入對羥基苯甲酸丙酯的水溶液中，待完全溶解后，在快速攪拌的情況下，加入粉碎過160目的阿達帕林、乙醇、三乙醇胺和水的混懸液，混勻，加壓過200目篩，得阿達帕林凝膠。
對比實施例1阿達帕林 1％卡波姆934 1％氫氧化鈉 0.38％水 97.62％合 100％制備工藝卡波姆934攪拌加入阿達帕林和水的混懸液。在快速攪拌的情況下，加入氫氧化鈉溶液，混勻，得阿達帕林凝膠。
對比實施例2阿達帕林 0.1％卡波姆934 1.0％泊洛沙姆1880.53％丙二醇 10.33％乙二胺四乙酸二鈉 0.07％對羥基苯甲酸甲酯 0.10％氫氧化鈉 0.40％水 87.47％合 100％制備工藝卡波姆934在攪拌狀態(tài)下加入對羥基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二鈉的水溶液中，待完全溶解后，在快速攪拌的情況下，加入阿達帕林、泊洛沙姆188、氫氧化鈉溶液、丙二醇和水的混懸液，混勻，得阿達帕林凝膠。
將各實施例及對比實施例的常規(guī)檢測項進行考察，結果如下表所示
表1各實施例常規(guī)檢測項考察結果

如上述對比實施例1制備的凝膠，阿達帕林在基質中溶解度小，分散不均勻，觀察粒徑部分大于180μm，不符合藥典附錄要求；且穩(wěn)定性不好，放置后有分層現(xiàn)象。如上述對比實施例2制備的凝膠，含有親水性物質助溶劑，阿達帕林在基質中溶解度較大，有良好的釋放、穿透性，能保證藥物療效的發(fā)揮；阿達帕林經(jīng)表面活性劑乳化，阿達帕林在基質中分散均勻。但穩(wěn)定性不好，加速試驗3個月后，粒徑部分大于180μm，不符合藥典附錄要求。
按照本發(fā)明，實施例中把阿達帕林粉碎過≥160目篩或主藥與固體表面活性劑一起粉碎過≥160目篩后，再加入助溶劑的溶液中，最后將制得的凝膠再經(jīng)過加壓過≥200目篩，阿達帕林在基質中溶解度較大，有良好的釋放、穿透性，能保證藥物療效的發(fā)揮；阿達帕林在基質中分散均勻，穩(wěn)定性好，貯存時無酸敗、變質、分層等現(xiàn)象且經(jīng)加速6個月后粒徑均小于100μm，符合藥典附錄要求。
權利要求
1.一種用于治療痤瘡和其它角化異常性皮膚病的藥物組合物，其特征在于含有凝膠基質、生理活性量的藥學上可接受形式的阿達帕林、助溶劑和表面活性劑。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于凝膠基質為選自卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、交聯(lián)聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠中的一種或多種，優(yōu)選卡波姆，并占凝膠總重的0.5％-10％，最優(yōu)選0.5％-2％。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于助溶劑為選自丙二醇、異丙醇、甘油、乙醇的一種或多種，優(yōu)選丙二醇，并占凝膠總重的1％-30％。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于表面活性劑為選自泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或多種，優(yōu)選泊洛沙姆，并占凝膠總重的0.1％-3％。
5.如權利要求1～4任一項所述的藥物組合物，其特征在于還可含有藥學上可接受形式的絡合劑、pH調節(jié)劑和防腐劑。
6.權力要求1-5任一項所述的藥物組合物，其特征為組合物中阿達帕林占凝膠總重的0.01％-5％，優(yōu)選0.05％-3％。
7.如權利要求1～6任一項所述的藥物組合物，其特征在于凝膠平均粒徑小于100μm，最優(yōu)選小于25μm。
8.如權利要求1～7任一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于將阿達帕林粉碎或阿達帕林與表面活性劑一起粉碎后過≥160目篩，再加入助溶劑中，最后將制得的凝膠加壓過≥200目篩。
9.如權利要求1～7任一項所述的藥物組合物，其特征為組合物中阿達帕林占凝膠總重的0.1％，卡波姆934占凝膠總重的1.0％，泊洛沙姆188占凝膠總重的0.53％，丙二醇占凝膠總重的10.33％，乙二胺四乙酸二鈉占凝膠總重的0.07％，對羥基苯甲酸甲酯占凝膠總重的0.10％，氫氧化鈉占凝膠總重的0.40％，水占凝膠總重的87.47％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿達帕林凝膠組合物及其制備方法。本發(fā)明公開的阿達帕林凝膠劑粒徑小，范圍在100μm以下，與普通制劑相比具有更好的穩(wěn)定性。制備方法包括將主藥粉碎或主藥與固體表面活性劑一起粉碎過篩，加入助溶劑的溶液中，最后將制得的凝膠再經(jīng)過加壓過篩后制得。
文檔編號A61P17/00GK1989956SQ20051013528
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月29日 優(yōu)先權日2005年12月29日
發(fā)明者任意 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司