專利名稱：一種介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，特別涉及放射性核素釔-90作為被標記物的抗腫瘤藥物的制備，屬于核藥學技術領域。
背景技術：
20世紀下半葉以來，腫瘤的發(fā)病與死亡均呈逐年上升趨勢，尤其是20世紀70年代以后，惡性腫瘤發(fā)病數(shù)以年均3％～5％的速度遞增，而惡性腫瘤的死亡則成為人類七大重要死因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報告，1997年惡性腫瘤死亡數(shù)約620萬，居傳染病和心腦血管疾病之后列人類死因第三位。隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，近年來對腫瘤的治療取得了長足進展，醫(yī)學界普遍認為，根治性切除術仍是治療惡性腫瘤的最有效方法，然而，大部分病人在診斷確立時，由于受腫瘤的大小、部位以及病人的全身疾病的影響，不能耐受手術切除。此時，姑息性治療方法就成為腫瘤治療的重要手段。針對這一重要課題，許多學者從基礎到臨床開展了大量的研究工作，但仍距臨床實際相差甚遠，惡性腫瘤的治療陷入困境。目前，將放射性藥物植入瘤體進行介入性內照射治療已成為腫瘤治療研究領域的一個熱點。迄今為止應用最多的放射性核素標記技術中的碘油標記技術經(jīng)歷了艱難的研發(fā)歷程，從最早的碘油(Lipiodol)作為一種乳劑同核藥物簡單混合，到后來研究碘油標記無水乙醇，以及現(xiàn)在比較成熟的放射性131I、125I碘油標記，這些標記的方法都有各自的優(yōu)點，但是131I、125I在治療腫瘤的同時發(fā)射出的γ射線對腫瘤周圍正常組織能夠產(chǎn)生輻射損傷，因而限制了其臨床應用。而目前臨床初步應用的90Y微球發(fā)射純β射線，不含γ射線，雖較其它放射性核素治療方法具有獨特的優(yōu)點，但因其易于隨流動的血液分流產(chǎn)生遠處并發(fā)癥，其臨床應用同樣受到限制。如何利用90Y微球發(fā)射純β射線只對腫瘤進行局部近距離殺傷，不產(chǎn)生γ射線遠處輻射損傷的優(yōu)點，同時，克服其流動性造成的遠處并發(fā)癥已經(jīng)成為腫瘤臨床治療亟待解決的技術難題。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，該方法所制備的藥物只對腫瘤進行局部近距離殺傷，不產(chǎn)生γ射線遠處輻射損傷，同時不易隨流動的血液分流產(chǎn)生遠處并發(fā)癥，能達到介入性內照射抗腫瘤治療的效果和對正常組織無放射性損傷的目的，使其更加具有安全性。
本發(fā)明的目的是提供如下技術方案實現(xiàn)的一種介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，其特征在于該方法以放射性核素90Y為原料，酸性磷系列化合物為萃取劑，碘油為有機溶劑，通過絡合反應進行核素萃取，得到介入性內照射抗腫瘤系列藥物，其具體步驟如下1)將酸性磷系列化合物和碘油混合，制備成濃度為0.005mol/L～0.5mol/L的碘油溶液；
2)將放射性核素90Y制成標準溶液，其放射劑量在1～20mCi/ml，所用的鹽酸濃度為1.0×10-4mol/ml；3)將步驟2)中制備的放射性核素90Y標準溶液與步驟1)中的碘油溶液按0.5～2∶1的體積比混合，平衡溫度為30～45℃，攪拌平衡時間為20～50min，萃取體系的pH值為2.5～4.5，即獲得介入性內照射抗腫瘤系列藥物。
在上述方法中，所述的酸性磷系列化合物采用P204、P507或Cyanex272等；步驟1)中制備碘油溶液是在溫度為40～70℃的水浴中進行；步驟3)的萃取過程中的最佳平衡溫度為30～37℃，最佳攪拌平衡時間為40～50min，萃取體系的最佳pH值為3.0～4.5。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點及突出性效果該方法基于腫瘤放射性核素治療的安全性考慮，以碘油作為萃取過程中的有機相，選用酸性磷系列萃取劑(P204、P507和Cyanex272等)對放射性核素90Y進行萃取標記，萃取后形成穩(wěn)定的絡合物90Y-P-Lipiodol；本發(fā)明優(yōu)化了傳統(tǒng)的抗腫瘤核藥物的標記制備方法，該方法萃取效率達到90％以上，所制備的藥物(絡合物90Y-P-Lipiodol)只對腫瘤進行局部近距離殺傷，不產(chǎn)生γ射線遠處輻射損傷，使得核素能更好地穩(wěn)定在腫瘤靶區(qū)，同時不易隨流動的血液分流產(chǎn)生遠處并發(fā)癥，具有較高的T/N比(腫瘤區(qū)與非腫瘤區(qū)放射性活度之比)，因而更加具有安全性，從而有助于應用放射性核素實現(xiàn)真正意義上的腫瘤介入性內照射治療。
圖1為本發(fā)明提供的制備介入性內照射抗腫瘤系列藥物的萃取流程圖。
圖2為絡合物90Y-P-Lipiodol的紅外光譜圖。
具體實施例方式
下面舉出幾個具體的實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例11)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱40℃，將P204與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，配制成濃度為0.005mol/L的碘油溶液；2)配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為1mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按1∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在37℃條件下攪拌50min，萃取體系的pH值約為4.0，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol，標記率可達95％以上。
實施例21)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱60℃，將P204與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，將P204與碘油混合，配制成濃度為0.01mol/L的碘油溶液；
2)配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為5mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按1∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在35℃條件下攪拌40min，萃取體系的pH值約為3.5，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol標記率可達99％以上。
實施例31)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱70℃，將P204與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，將P204與碘油混合，配制成濃度為0.05mol/L的碘油溶液；2)配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為15mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按2∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在37℃條件下攪拌40min，萃取體系的pH值約為3.0，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol，標記率可達99％以上。
實施例41)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱50℃，將P204與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，將P507與碘油混合，配制成濃度為0.01mol/L的碘油溶液；2)配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為1mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按1∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在45℃條件下攪拌50min，萃取體系的pH值約為4.5，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol，標記率可達93％以上。
實施例51)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱40℃，將P507與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，將P507與碘油混合，配制成濃度為0.05mol/L的碘油溶液；2)配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為10mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按2∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在37℃條件下攪拌40min，萃取體系的pH值約為3.5，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol，標記率可達98％以上。
實施例61)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱40℃，將Cyanex 272與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，將Cyanex 272與碘油混合，配制成濃度為0.5mol/L的碘油溶液；2).配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為1mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按1∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在45℃條件下攪拌20min，萃取體系的pH值約為3.5，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol，標記率可達90％以上。
實施例71)首先將碘油加入到一個小燒杯中，在水浴中加熱60℃，將Cyanex 272與碘油混合，充分攪拌，并在水浴中保持10分鐘，將Cyanex 272與碘油混合，配制成濃度為0.1mol/L的碘油溶液；2)配制放射性90Y標準溶液利用二次電沉積法制備90Y標準溶液，與濃度為1.0×10-4mol/ml的鹽酸混合，配制成放射性含量為20mci/ml的90Y的標準溶液；3)然后按0.5∶1體積比與碘油溶液混合，用多功能攪拌器在30℃條件下攪拌40min，萃取體系的pH值約為2.5，然后離心分離，即可形成絡合物90Y-P-Lipiodol，標記率可達99％以上。
權利要求
1.一種介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，其特征在于該方法以放射性核素90Y為原料，酸性磷系列化合物為萃取劑，碘油為有機溶劑，通過絡合反應進行核素萃取，得到介入性內照射抗腫瘤系列藥物，其具體步驟如下1)將酸性磷系列化合物和碘油混合，制備成濃度為0.005mol/L～0.5mol/L的碘油溶液；2)將放射性核素90Y制成標準溶液，其放射劑量在1～20mCi/ml，所用的鹽酸濃度為1.0×10-4mol/ml；3)將步驟2)中制備的放射性核素90Y標準溶液與步驟1)中的碘油溶液按0.5～2∶1的體積比混合，平衡溫度為30～45℃，攪拌平衡時間為20～50min，萃取體系的pH值為2.5～4.5，即獲得介入性內照射抗腫瘤系列藥物。
2.按照權利要求1所述的介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，其特征在于所述的酸性磷系列化合物采用P204、P507或Cyanex272。
3.按照權利要求1或2所述的介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，其特征在于步驟3)的萃取過程中的平衡溫度為30～37℃，攪拌平衡時間為40～50min，萃取體系的pH值為3.0～4.5。
4.按照權利要求1所述的介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，其特征在于步驟1)中制備碘油溶液是在溫度為40～70℃的水浴中進行。
全文摘要
一種介入性內照射抗腫瘤系列藥物的制備方法，涉及放射性核素
文檔編號A61P35/00GK1824333SQ20051013547
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月31日 優(yōu)先權日2005年12月31日
發(fā)明者牟培源, 陳靖, 王建晨, 蔣小良, 何千舸, 朱永 申請人:清華大學