專利名稱：一種克拉霉素速釋微丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切地說本發(fā)明涉及一種克拉霉素速釋微丸及其制備方法。
背景技術：
克拉霉素(clarithromycin)化學名為6-O-甲基紅霉素，是14元環(huán)半合成紅霉素衍生物，結構式如下所示 由于6位的羥基被甲基化，這一結構的改變，有效抑制了紅霉素在酸性條件下發(fā)生自身脫水、縮合的轉化反應，從而提高了其在胃中的穩(wěn)定性。另外，與紅霉素相比，克拉霉素抗菌譜更廣。
克拉霉素的作用機制是通過阻礙細胞核蛋白50S亞基的聯(lián)結，抑制蛋白質合成而產生抑菌作用。在人體內，克拉霉素與其活性代謝產物14-羥基克拉霉素起相加或協(xié)同作用，對臨床上多種常見致病菌有效。體外實驗顯示，克拉霉素對包括金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等的革蘭氏陽性菌；對包括流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋病雙球菌、嗜肺軍團菌、卡他布蘭漢氏菌等的革蘭氏陰性需氧菌；以及對包括脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌及細胞內菌等具有廣譜的抗菌活性?？死顾貙ζ渌⑸锇ǚ窝字гw、肺原衣原體、砂眼衣原體有抑制作用，對鳥型結核分枝桿菌、幽門螺旋桿菌、空腸彎曲菌等也有抑制作用。
在臨床上，克拉霉素廣泛用于治療諸如上呼吸道感染，包括鼻咽感染、扁桃體炎、咽炎、副鼻竇炎等；下呼吸道感染，包括支氣管炎、細菌性肺炎、非典型肺炎等；皮膚感染，膿皰病、丹毒、毛囊炎、癤和傷口感染，特別是對嗜肺軍團菌和肺炎支原體所引起的肺炎有效。
目前，克拉霉素有注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、緩釋劑等。臨床上應用克拉霉素現(xiàn)有劑型存在的問題是由于克拉霉素幾乎不溶于水，因此其溶出度差、生物利用度低，起效時間慢；患者口服有口腔異味、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道刺激性反應。靜脈注射克拉霉素對血管壁有嚴重的刺激性，以輸液部位疼痛最多見，多為可以耐受輕至中度，少數(shù)重者出現(xiàn)靜脈炎；臨床應用克拉霉素緩釋制劑時，其起效慢，而且血藥濃度長時間維持在較高水平，容易誘發(fā)病原菌產生變異，對抗生素產生耐藥性。這些問題嚴重影響克拉霉素的推廣使用。
將克拉霉素制備成高效、速效、穩(wěn)定且病人順從性好的制劑一直是本領域的一個難題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的克拉霉素劑型存在的缺陷，通過采用特定的藥用輔料和配比將克拉霉素制成微丸，有效地解決了上述問題，從而提供了一種療效顯著、起效快、吸收性好、刺激性小的克拉霉素速釋微丸。具體說，通過采用將克拉霉素適當粉碎，加入崩解劑和表面活性劑的組合，結合微丸劑型的特點，使各藥物成分之間產生了協(xié)同效果，導致克拉霉素溶出度高、易吸收、刺激小和穩(wěn)定性好等特點。
本發(fā)明的一個目的就是提供一種克拉霉素速釋微丸。
本發(fā)明的另一目的是提供制備所述的克拉霉素速釋微丸的方法。
本發(fā)明的目的是通過如下的技術方案實現(xiàn)的一種克拉霉素速釋微丸，按該微丸的重量計，其包含克拉霉素 1-80％崩解劑0.1-50％表面活性劑0.01-10％粘合劑0.1-50％溶劑 0-50％賦形劑10-90％藥用輔料 0.1-5％所述克拉霉素速釋微丸的直徑為0.1-10mm。
優(yōu)選，本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸，按該微丸的重量計，其包含克拉霉素5-50％崩解劑 0.3-30％表面活性劑 0.1-5％粘合劑 0.2-20％溶劑0-30％賦形劑 10-70％藥用輔料0.5-2％所述克拉霉素速釋微丸的直徑為0.1-5mm。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中包含的克拉霉素是難溶性的藥物。本發(fā)明采用微丸劑型，其表面積大，粒度小，增加了與體內溶液環(huán)境的接觸面積，又通過加入崩解劑和表面活性劑，使微丸在溶液中先崩解，然后在表面活性劑的作用下，增加其溶出，這樣大大提高了克拉霉素的溶出度和穩(wěn)定性，加快了起效時間，使藥物能夠在釋藥部位迅速釋藥，從而使克拉霉素的生物利用度得以提高。本發(fā)明克拉霉素微丸，克拉霉素是經過粉碎處理的，優(yōu)選微粉化的克拉霉素，服用后很快分布在各組織和體液中，主要代謝產物為具有抗菌活性的14-OH克拉霉素?？死顾卦诒景l(fā)明速釋微丸中的含量，按該速釋微丸的重量計一般為1-80％，優(yōu)選為5-50％，更優(yōu)選為10-30％。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中采用的崩解劑可以是本領域熟知的任何常規(guī)崩解劑，包括干淀粉、預膠化淀粉、微精纖維素、海藻酸、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等中的一種或多種的任意混合物，其在本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中的含量，按該速釋微丸的重量計一般為0.1-50％，優(yōu)選為0.3-30％，更優(yōu)選為0.5-20％。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中采用的表面活性劑包括選自磷酯，膽固醇，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鹽、油酸鈉、油酸等中的一種或多種的任意混合物，其在本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中的含量，按該速釋微丸的重量計一般為0.01-10％，優(yōu)選為0.1-5％，更優(yōu)選為0.2-3％。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中采用的粘合劑包括蔗糖、淀粉、預膠化淀粉、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羥丙甲基纖維、蠟類、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等中的一種或多種的任意混合物，其含量按該速釋微丸的重量計一般為1-50％，優(yōu)選為2-20％，更優(yōu)選為2-10％。
為使本發(fā)明的微丸具有良好的外觀，應加入賦形劑，以使制得的微丸圓整，賦形劑包括淀粉及其衍生物、糖類、糊精、纖維素及其衍生物類、各種蠟類、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、半合成脂肪酸酯、各種無機鹽中的一種或多種的任意混合物；其在本發(fā)明藥物組合物中的含量一般為10-90％，優(yōu)選為10-70％，更優(yōu)選為20-60％。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中所使用的溶劑包括水或乙醇，其含量按該克拉霉素速釋微丸的重量計一般為0-50％，優(yōu)選為5-30％。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中還可選擇性地添加其他藥用輔料，包括潤滑劑、助流劑中的一種或幾種藥用輔料，當需要時，潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，山崳酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氫化植物油、月掛醇硫酸鎂、聚乙二醇類、滑石粉中的一種或多種的任意混合物；助流劑包括微粉硅膠、滑石粉、粉狀纖維素，硅酸鎂，三硅酸鎂、硬脂酸中的一種或多種的任意混合物。其他藥用輔料其在本發(fā)明藥物組合物中的含量，按該組合物的重量計一般為0.1-5％，優(yōu)選為0.5-2％。
本發(fā)明克拉霉素速釋微丸中還可含有抗靜電劑、著色劑或矯味劑。
本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸還可以是用薄膜包衣的，所用的衣膜材料選自纖維素類、丙烯酸樹脂類和乙烯聚合物類中的一種或多種。為增加衣膜的柔韌性和成膜的連續(xù)性，還可選擇添加少量的增塑劑，所用的增塑劑包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油中的一種或多種混合。
本發(fā)明還提供制備所述的克拉霉素速釋微丸的方法，包括以下幾種方法第一種方法將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將克拉霉素、崩解劑、賦形劑和其他藥用輔料混合均勻，加入制得的混合溶液，制軟材，然后采用包衣鍋滾動成丸法、擠出滾圓法制得克拉霉素微丸。
第二種方法將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將克拉霉素、崩解劑、賦形劑和其他藥用輔料混合均勻，然后采用離心造粒法、流化床法，將混合溶液噴入，制得克拉霉素速釋微丸。
第三種方法將克拉霉素、崩解劑、表面活性劑、賦形劑、粘合劑、溶劑及其他藥用輔料一同置于高速攪拌制粒機內加熱、攪拌至熔融，利用熔融液體的高表面塑性及攪槳的剪切力可獲得大小分布較為均勻的微丸，或將熔融的丸芯通過振動噴嘴滴入冷卻液中制備微丸。
第四種方法將克拉霉素、崩解劑、賦形劑、粘合劑、溶劑及其他藥用輔料分散在熱溶劑中，加入表面活性劑，形成乳狀液，冷卻過程中高速攪拌，制得克拉霉素速釋微丸本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸，其微丸的粒徑一般在0.1-10mm，優(yōu)選為0.1-5mm，更優(yōu)選為0.1-2mm，可以在微丸制得后直接填裝膠囊，也可以進行包衣后填裝膠囊，或者壓制成片。制得的克拉霉素微丸，可以是胃溶微丸，也可以是腸溶微丸，能夠在釋藥部位較快的釋放藥物。尤其是，本發(fā)明的克拉霉素微丸粒徑小于2mm時，微丸被服用后廣泛均勻地分布在胃腸道內，在崩解劑和表面活性劑的作用下，劑量傾出分散化，藥物在胃腸道表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高，從而減少或消除了對胃腸道的刺激性。另外，微丸的粒度小，則在胃腸道內的轉運不受食物輸送節(jié)律的影響，既使幽門約肌閉合時，仍能通過幽門部，因此微丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響。再者，本發(fā)明的克拉霉素微丸是多單元釋藥體系，其釋藥行為的總和不會因個別微丸的制備失誤或缺陷對整體制劑釋藥行為產生嚴重的影響，因此其釋藥的重現(xiàn)性和一致性方面都明顯地優(yōu)于片劑。
本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸能夠在釋藥部位迅速釋藥，加快了藥物的起效時間，使血藥濃度迅速上升，達到迅速治療感染菌所引起的各種感染的目的，而且機體內血藥濃度并未一直處于較高水平，不易引起病原菌變異，不易產生耐藥性；另外，本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸的藥物釋放不受包衣膜的阻滯，包衣后的微丸釋藥行為與包衣前無顯著差異。本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸劑屬多劑量劑型可由具有不同釋藥速度的微丸組成，可以掩蓋克拉霉素的苦味，制成微丸所用的崩解劑可以改善克拉霉素的溶出度，具有對人胃腸壁的局部刺激小、受胃排空影響小、個體差異小等特點。
具體實施例方式
下列實施例是為了進一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1一種克拉霉素速釋微丸，微丸處方克拉霉素 100g玉米淀粉 300g羧甲基淀粉鈉 20g聚乙烯吡咯酮(K30) 5g吐溫808g
乙醇 100ml其制備方法為聚乙烯吡咯酮(K30)溶解于乙醇中，加入吐溫80攪拌均勻，制得混合溶液備用；將克拉霉素、玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉混合，加入混合溶液，制軟材，過篩制粒后，投入包衣鍋中，滾動成丸，干燥，即得。每粒膠囊含克拉霉素250mg，500mg/日實施例2一種包衣的克拉霉素速釋微丸，微丸處方克拉霉素 120g微精纖維素350g羧甲基淀粉鈉 20g羥丙甲基纖維素8g十二烷基硫酸鈉4g水150ml包衣液處方羥丙基甲基纖維素 10g丙二醇5ml滑石粉8g50％乙醇 500ml其制備方法為將羥丙甲基纖維素溶解于水中，加入十二烷基硫酸鈉攪拌均勻，制得混合溶液，備用；將克拉霉素、微精纖維素、羧甲基淀粉鈉混合，加入混合溶液制軟材，加入到擠出—滾圓機中，擠出，滾圓，干燥，制得微丸；將制備好的微丸投入到高效包衣鍋中，噴入上述包衣液，制得包衣微丸，干燥。每粒膠囊含克拉霉素250mg，500mg/日實施例3微丸處方克拉霉素 100g
空白丸芯(微精纖維素)150g微精纖維素 100g羧甲基淀粉鈉20g羥丙甲基纖維素 8g十二烷基硫酸鈉 4g水 100ml其制備方法為將克拉霉素、微精纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉混合后投入離心—流化機的供粉裝置中，將空白丸芯投入離心-流化鍋中流化，控制粘合劑羥丙甲基纖維素水溶液流速和供粉速度，制備微丸。每粒膠囊含克拉霉素250mg，500mg/日。
實施例4微丸處方克拉霉素 80g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 5g低取代羥丙基纖維素(LH-11) 20g空白丸芯(微精纖維素) 250g十二烷基硫酸鈉4g水100ml其制備方法為將低取代羥丙基纖維素(LH-11)、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、十二烷基硫酸鈉溶解于水中，加入克拉霉素分散均勻，以流化床技術加載于空白丸芯上制成含藥微丸。每粒膠囊含克拉霉素250mg，500mg/日。
實施例5微丸處方克拉霉素 60g固體石蠟 84g
單硬脂酸甘油酯 16g預膠化淀粉 42g硫酸鈣 80g磷酸氫鈣 68g油酸鈉 5g其制備方法為將克拉霉素、固體石蠟、單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、油酸鈉-同置于高速攪拌制粒機內加熱、攪拌至熔融，利用熔融液體的高表面塑性及攪槳的剪切力可獲得大小分布較為均勻的微丸。每粒膠囊含克拉霉素250mg，500mg/日以下通過實驗說明本發(fā)明克拉霉素微丸的效果本發(fā)明克拉霉素微丸與克拉霉素普通片劑的藥代動力學特點及比較。
以本發(fā)明實施例2克拉霉素速釋微丸為受試制劑，普通市售克拉霉素片劑為參照制劑，采用雙周期交叉試驗，給予10只家犬(平均體重13.23kg)單劑量(每日500mg)口服給藥，定時采血，經處理后用HPLC法測定血藥濃度。兩種制劑擬合后得到的藥動學參數(shù)如下

本發(fā)明克拉霉素速釋微丸的相對生物利用度為128.55％。
結果表明本發(fā)明克拉霉素速釋微丸起效快，最大血藥濃度高，生物利用度高，更有利于治療感染菌所引起的各種感染。
權利要求
1.一種克拉霉素速釋微丸，按該微丸的重量計，其包含克拉霉素1-80％崩解劑 0.1-50％表面活性劑 0.01-10％粘合劑 0.1-50％溶劑0-50％賦形劑 10-90％其他藥用輔料0.1-5％所述克拉霉素速釋微丸的直徑為0.1-10mm。
2.根據權利要求1的克拉霉素速釋微丸，按該微丸的重量計，其包含克拉霉素5-50％崩解劑 0.3-30％表面活性劑 0.1-5％粘合劑 0.2-20％溶劑0-30％賦形劑 10-70％其他藥用輔料0.5-2％所述克拉霉素速釋微丸的直徑為0.1-5mm。
3.根據權利要求2的克拉霉素速釋微丸，其中所述的崩解劑包括干淀粉、預膠化淀粉、微精纖維素、海藻酸、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種的任意混合物，按該速釋微丸的重量計其含量為0.5-20％。
4.根據權利要求2的克拉霉素速釋微丸，其中所述的表面活性劑選自磷酯，膽固醇，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鹽、油酸鈉、油酸中的一種或多種的任意混合物，按該速釋微丸的重量計其含量為0.2-3％。
5.根據權利要求2的克拉霉素速釋微丸，其中所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羥丙甲基纖維、蠟類、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種的任意混合物，按該速釋微丸的重量計其含量為2-10％；所述的溶劑包括水或乙醇；其中賦形劑包括淀粉及其衍生物、糖類、糊精、纖維素及其衍生物類、各種蠟類、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、半合成脂肪酸酯、各種無機鹽中的一種或多種的任意混合物，按該速釋微丸的重量計其含量為10-70％。
6.根據權利要求1-5的克拉霉素速釋微丸，其直接或進行包衣后，制成膠囊或片劑。
7.制備根據權利要求1-6的克拉霉素速釋微丸的方法，其包括以下步驟將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將克拉霉素、崩解劑、賦形劑和其他藥用輔料混合均勻，加入制得的混合溶液，制軟材，然后采用包衣鍋滾動成丸法、擠出滾圓法制得克拉霉素微丸。
8.制備根據權利要求1-6的克拉霉素速釋微丸的方法，其包括以下步驟將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將克拉霉素、崩解劑、賦形劑和其他藥用輔料混合均勻，然后采用離心造粒法、流化床法，將混合溶液噴入，制得克拉霉素速釋微丸。
9.制備根據權利要求1-6的克拉霉素速釋微丸的方法，其包括以下步驟將克拉霉素、崩解劑、表面活性劑、賦形劑、粘合劑、溶劑及其他藥用輔料一同置于高速攪拌制粒機內加熱、攪拌至熔融，利用熔融液體的高表面塑性及攪槳的剪切力可獲得大小分布較為均勻的微丸，或將熔融的丸芯通過振動噴嘴滴入冷卻液中制備微丸。
10.制備根據權利要求1-6的克拉霉素速釋微丸的方法，其包括以下步驟將克拉霉素、崩解劑、賦形劑、粘合劑、溶劑及其他藥用輔料分散在熱溶劑中，加入表面活性劑，形成乳狀液，冷卻過程中高速攪拌，制得克拉霉素速釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種克拉霉素速釋微丸及其制備方法。該克拉霉素速釋微丸中包含克拉霉素、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、溶劑、賦形劑和其他藥用輔料，該微丸的粒徑一般在0.1－10mm，優(yōu)選為0.1－5mm，更優(yōu)選為0.1－2mm。本發(fā)明的克拉霉素速釋微丸療效顯著、起效快、吸收性好、刺激性小，適于臨床應用。
文檔編號A61P11/00GK1823804SQ20051013555
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月30日 優(yōu)先權日2005年12月30日
發(fā)明者劉展欣, 施路 申請人:劉展欣