專利名稱：丁苯酞滴丸及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丁苯酞滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
1-丁基苯酞是從芹菜籽中分離出的有效成分。dl-丁基苯酞(dl-3-n-butylpphthalide)，簡稱NBP，又名芹菜甲素，人工合成的消旋體，治療輕、中度急性缺血性腦卒中。
近年來，丁苯酞臨床研究表明，丁苯酞II、III期臨床與對照組相比，治療急性缺血性卒中總有效率可達(dá)73.2％，是治療腦缺血疾病安全有效的藥物，目前已上市產(chǎn)品為丁苯酞軟膠囊，商品名恩必普，該產(chǎn)品內(nèi)容物為黃色或深黃色油狀液體。
石藥集團中奇制藥技術(shù)申請的中國專利CN1394880A中，公開了丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途，該技術(shù)應(yīng)用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對丁苯酞進(jìn)行包合后，制備固體劑型，包括膠囊、顆粒劑、分散片等。環(huán)糊精包合工藝有效地解決了油狀藥物固化、制備普通固體劑型的難題，但采用此工藝原料損耗較大，影響成品率，操作復(fù)雜，生產(chǎn)工藝較長。
石藥集團中奇制藥技術(shù)申請的另一中國專利CN1623542A中，公開了丁苯酞的軟膠囊制劑，此軟膠囊由囊材和藥液油組成，其中藥液基本由丁苯酞和稀釋劑植物油組成，丁苯酞制備成軟膠囊劑型成型簡單，但缺點在于囊皮易受溫、濕度影響，囊皮老化，影響體外溶出和體內(nèi)吸收。
應(yīng)用制劑新技術(shù)研究丁苯酞其他劑型，改善以上技術(shù)存在的缺欠，是申請人為之努力的方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有軟膠囊穩(wěn)定性和生物利用度低、環(huán)糊精包合技術(shù)生產(chǎn)周期長和原料損失較大缺點，尋找更為適合丁苯酞性質(zhì)的新劑型，經(jīng)過大量的實驗和篩選工藝，丁苯酞滴丸這一劑型脫穎而出，不僅克服了現(xiàn)有劑型的缺點，而且以其良好的效果實現(xiàn)了本發(fā)明的目的。
丁苯酞滴丸處方由活性成分丁苯酞、基質(zhì)、分散劑、包衣材料組成。
基質(zhì)選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000或泊洛沙姆，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物，優(yōu)選聚乙二醇6000。
分散劑選自輕質(zhì)微分硅膠或交聯(lián)聚維酮，或以上兩種物質(zhì)的混合物。
包衣材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素或EudragitE30D，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素。
各成分按重量份額在處方總重中所占的比例如下丁苯酞 5～30％
基質(zhì) 60～85％分散劑 2～15％包衣材料 1～4％經(jīng)對滴丸溶散性、滴丸成形、圓整度多個因素考察，最佳處方中各成分在總重中所占的比例為丁苯酞 10～25％基質(zhì) 60～80％分散劑 3～12％包衣材料 2～4％具體制備工藝如下稱取丁苯酞，加入分散劑攪勻，然后加入到熔融狀的基質(zhì)中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下滴制，經(jīng)冷凝劑收縮成丸，成丸后甩干，篩丸，置包衣鍋內(nèi)，開啟包衣鍋轉(zhuǎn)動，溫度達(dá)到50℃時，將配制好的包衣液對滴丸進(jìn)行連續(xù)噴霧，得到丁苯酞包衣滴丸。
冷卻劑選用二甲基硅油或液體石蠟。
丁苯酞為油狀液體，具有芹菜濃郁的芹菜籽特征性香氣，味辛。滴丸劑型活性成分為油狀物時，若加入基質(zhì)量少，則滴制的滴丸硬度不夠，成型性差，若加入基質(zhì)量多，則滴制的滴丸易裂，并增加服藥丸數(shù)。為解決油狀藥物滴制滴丸的技術(shù)問題，達(dá)到滴丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)明者在滴丸的處方中加入了具有分散性的輕質(zhì)微分硅膠和交聯(lián)聚維酮，使油狀物與基質(zhì)充分混和分散，解決了油性藥物滴丸硬度不夠，丸易裂，成型性差的技術(shù)問題。
制備的丁苯酞滴丸具有如下優(yōu)點1.丁苯酞滴丸外觀光滑圓整，硬度適中，薄膜包衣后，掩蓋丁苯酞辛辣不良口感；2.丁苯酞滴丸口服起效快，吸收好；3.與已有劑型相比，能夠克服軟膠囊穩(wěn)定性差和生物利用度低的不足，其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，生物利用度高；也改進(jìn)了應(yīng)用環(huán)糊精將丁苯酞包合固化粉末后制備口服固體制劑帶來操作復(fù)雜生產(chǎn)周期長和原料損失較大的缺點，制備工藝簡單，便于操作，效率高，成本低。
具體實施例方式
用下文的實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，所用實施例不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對本發(fā)明的限制。(以下各成分比為重量百分比)實施例1丁苯酞 50g 23.3％聚乙二醇6000 130g 60.4％輕質(zhì)微粉硅膠 24g 11.2％交聯(lián)聚維酮 4g 1.9％羥丙甲纖維素 7g 3.2％
操作稱取丁苯酞，加入輕質(zhì)微分硅膠、交聯(lián)聚維酮攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇6000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)二甲基硅油(粘度100cts)冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后，滴丸包衣。
實施例2丁苯酞 50g 15.1％聚乙二醇4000 200g 60.4％聚乙二醇20000 40g 12.1％輕質(zhì)微粉硅膠 31g 9.4％羥丙基纖維素 10g 3.0％操作稱取丁苯酞，加入輕質(zhì)微分硅膠攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇4000和聚乙二醇20000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)液體石蠟冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后滴丸包衣。
實施3丁苯酞 50g 20.7％聚乙二醇6000 154g 63.9％泊洛沙姆 5g2.1％輕質(zhì)微粉硅膠 26g 10.8％
乙基纖維素 6g 2.5％操作稱取丁苯酞，加入輕質(zhì)微分硅膠攪勻，然后加入熔融狀的聚乙二醇6000和泊洛沙姆中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)液體石蠟冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后滴丸包衣。
實施例4丁苯酞 50g 13.3％聚乙二醇6000 300g 80.0％輕質(zhì)微粉硅膠 11g 3.0％Eudragit E30D 14g 3.7％操作稱取丁苯酞，加入輕質(zhì)微粉硅膠攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇6000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)二甲基硅油(粘度100cts)冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后，滴丸包衣。
實施例5丁苯酞 50g 10.3％聚乙二醇6000 380g 78.5％交聯(lián)聚維酮 44g 9.1％羥丙甲纖維素 10g 2.1％
操作稱取丁苯酞，加入交聯(lián)聚維酮攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇6000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)液體石蠟冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后，滴丸包衣。
實施例6丁苯酞 50g 24.7％聚乙二醇6000 100g49.5％聚乙二醇20000 20g 9.9％交聯(lián)聚維酮 24g 11.9％羥丙甲纖維素 8g 4.0％操作稱取丁苯酞，加入交聯(lián)聚維酮攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇6000、聚乙二醇20000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)二甲基硅油(粘度100cts)冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后，滴丸包衣。
實施例7丁苯酞 50g 13.5％聚乙二醇6000 270g73.0％輕質(zhì)微粉硅膠 29g 7.8％交聯(lián)聚維酮 7g 1.9％
羥丙甲纖維素 14g 3.8％操作稱取丁苯酞，加入輕質(zhì)微分硅膠、交聯(lián)聚維酮攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇6000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)液體石蠟冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后，滴丸包衣。
實施例8丁苯酞50g 18.5％聚乙二醇6000 200g 74.1％輕質(zhì)微粉硅膠 10g 3.7％交聯(lián)聚維酮4g 1.5％羥丙甲纖維素 6g 2.2％操作稱取丁苯酞，加入輕質(zhì)微分硅膠、交聯(lián)聚維酮攪勻，然后加入到熔融狀的聚乙二醇6000中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下，進(jìn)行滴制成丸，滴速每分鐘25～35滴，經(jīng)二甲基硅油(粘度100cts)冷凝液收縮成丸，收集滴丸，甩干，篩丸后，滴丸包衣。
經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)加入基質(zhì)量少，則滴制的滴丸硬度不夠，成型性差，若加入基質(zhì)量多，則滴制的滴丸易裂，并增加服藥丸數(shù)。為解決油狀藥物滴制滴丸的技術(shù)問題，達(dá)到滴丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)明者在滴丸的處方中加入了分散劑，使油與基質(zhì)充分混和分散。為了觀察不同比例的丁苯酞和基質(zhì)與分散劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響更直觀，試驗結(jié)果見表1。
表1不同比例的丁苯酞和基質(zhì)與分散劑試驗結(jié)果

(注上表中的硬度表示方法，采用將滴丸至于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?’表示輕按即變形，‘++’表示用力按即變形，‘+++’表示按之不變形。)試驗結(jié)果表明發(fā)明者在滴丸的處方中加入了分散劑輕質(zhì)微分硅膠、交聯(lián)聚維酮或其兩者混合物，使油狀物與基質(zhì)充分混和分散，解決了油性藥物滴丸硬度不夠，丸易裂，成型性差的技術(shù)問題。
經(jīng)發(fā)明人對丁苯酞滴丸的研究和制作，發(fā)現(xiàn)丁苯酞滴丸與已有劑型相比，能夠克服軟膠囊穩(wěn)定性差和生物利用度低的不足，其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，生物利用度高特點，試驗結(jié)果如下1.丁苯酞滴丸與丁苯酞的軟膠囊體外溶出(溶散)測定比較分別取含有丁苯酞100mg為單位的丁苯酞滴丸和丁苯酞的軟膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以900ml水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別在不同的時間內(nèi)取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在280nm的波長處測定吸收度；另取丁苯酞對照品適量，同法測定，計算出每單位的溶出量。試驗結(jié)果見表2。
表2 溶出度測定結(jié)果

試驗結(jié)果表明滴丸5min溶出40％左右，15min達(dá)80％以上；軟膠囊5min溶出在30％左右，15min在50％左右，丁苯酞滴丸比軟膠囊溶出快。
2.穩(wěn)定性比較將含有丁苯酞100mg為單位的丁苯酞滴丸和丁苯酞軟膠囊按上市包裝長期留樣考察，在25℃±2℃、相對濕度60％±10％條件下放置12個月，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測性狀、溶出度、含量。結(jié)果見表3。
表3 長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果


試驗結(jié)果表明丁苯酞滴丸經(jīng)12個月穩(wěn)定性考察，本品質(zhì)量穩(wěn)定，各項指標(biāo)均與零月相比變化很小；丁苯酞軟膠囊經(jīng)12個月穩(wěn)定性考察，外觀膠囊變硬，溶出度釋放時間與零月比較有所延遲。說明丁苯酞滴丸比軟膠囊穩(wěn)定。
3.大鼠口服后藥物動力學(xué)比較實施例1、丁苯酞滴丸大鼠口服后藥物動力學(xué)試驗以實施例1所制備丁苯酞滴丸大鼠口服后藥物動力學(xué)試驗結(jié)果與軟膠囊比較結(jié)果見表4。
表4 大鼠灌胃給藥后不同時間內(nèi)血漿中藥物濃度

試驗結(jié)果表明，丁苯酞滴丸給藥后達(dá)峰明顯快于丁苯酞軟膠囊，其達(dá)峰濃度高于軟膠囊，說明生物利用度明顯高于軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種丁苯酞滴丸，其特征是由活性成分丁苯酞、基質(zhì)、分散劑、包衣材料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴丸，其特征是各成分按重量份額在處方總重中所占的比例為丁苯酞5～30％基質(zhì) 60～85％分散劑2～15％包衣材料 1～4％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丁苯酞滴丸，其特征是各成分按重量份額在處方總重中所占的比例優(yōu)選丁苯酞10～25％基質(zhì) 60～80％分散劑3～12％包衣材料 2～4％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的丁苯酞滴丸，其特征在于基質(zhì)選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000或泊洛沙姆，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的丁苯酞滴丸，其特征在于分散劑選自輕質(zhì)微分硅膠或交聯(lián)聚維酮，或以上兩種物質(zhì)的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的丁苯酞滴丸，其特征在于包衣材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素或EudragitE30D，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。
7.一種丁苯酞滴丸的制備方法，其制備方法是稱取丁苯酞，加入分散劑攪勻，然后加入到熔融狀的基質(zhì)中攪拌混合均勻，藥液在80～90℃保溫狀態(tài)下滴制，經(jīng)冷凝劑收縮成丸，成丸后甩干，篩丸，置包衣鍋內(nèi)，開啟包衣鍋轉(zhuǎn)動，溫度達(dá)到50℃時，將配制好的包衣液對滴丸進(jìn)行連續(xù)噴霧，得到丁苯酞包衣滴丸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的丁苯酞滴丸的制備方法，其特征在于冷卻劑選用二甲基硅油或液體石蠟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丁苯酞滴丸及其制備方法，其特征是丁苯酞滴丸由活性成分丁苯酞、基質(zhì)、分散劑、包衣材料組成?；|(zhì)選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、泊洛沙姆。分散劑選自輕質(zhì)微分硅膠、交聯(lián)聚維酮。包衣材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、Eudragit E
文檔編號A61P9/00GK1943571SQ200510136358
公開日2007年4月11日 申請日期2005年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月24日
發(fā)明者周桂榮, 李云立, 孫建華, 孟程軍, 郭文敏, 梁亞麗, 楊漢煜 申請人:石藥集團中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司