專利名稱：加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
藿香正氣散系宋代《太平惠民和劑局方》所載制劑，具解表化濕、理氣和中之功，主用于外感風寒、內(nèi)傷濕滯之證，歷經(jīng)近千年的臨床應(yīng)用，療效確切。還可以用于寒哮、嗜睡、失眠、糖尿病、乙型肝炎等疾病的治療。但是散劑服用時藥末殘留于齒縫、舌間，難以吞咽，倍感不適，且無法即時使用，必須取生姜大棗煎湯后服用，甚為不便。故自本世紀50年代末至今已許多藥學工作者相繼對其進行了大量的研究。如申請?zhí)枮椤?3135284.7”，名稱為“一種藿香正氣膠囊制備的新方法”的專利申請，以及申請?zhí)枮椤?00310122427.0”，名稱為“一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法”的專利申請，得到的產(chǎn)品雖然有一定的療效，但仍然存在很多問題膠囊劑的內(nèi)容物容易粘結(jié)變質(zhì)，藥物穩(wěn)定性不佳；而軟膠囊劑能否產(chǎn)生較好的生物利用度，取決于口服后能否及時崩解，其囊膜以一定比例的明膠、甘油和水等組成，國內(nèi)專家普遍認為其主要成分明膠的性質(zhì)對囊殼的成形性、溶解性均顯得十分重要，但是以明膠為膠殼主要成份的軟膠囊，由于明膠日久老化引起的，在貯存期內(nèi)崩解時限不合格率極高；軟膠囊因吸收藥液中的水分而導致膠囊變形及滲漏；這些問題在很大程度上影響了本方產(chǎn)品的療效。所以尋找一種具有良好的治療效果、口感好，工藝合理可行的制劑產(chǎn)品來滿足市場的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，長期貯存也能保持療效，擴大經(jīng)典方的應(yīng)用，滿足市場需要。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量配比計算由廣藿香653.6g、紫蘇葉217.8g、白芷217.8g、炒白術(shù)435.8g、陳皮435.8g、制半夏435.8g、姜制厚樸435.8g、茯苓217.8g、桔梗435.8g、甘草435.8g、大腹皮217.8g、生姜65.4g及大棗109g或相應(yīng)重量的提取物制備而成。
所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，乙醇用量為8、6、6倍，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，加10倍水蒸餾6小時，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜65.4g及大棗109g加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，上清液濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏II，合并清膏I和II，高速離心，濃縮至相對密度80℃時為1.30～1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，噴入揮發(fā)油，得藥物提取物，再制備滴丸。
所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法取藥物提取物，加入到熔融的基質(zhì)中，再用滴制法制丸，冷卻劑中冷凝成丸后除冷卻劑，干燥而得滴丸?；|(zhì)為聚乙二醇4000，按重量比例算，藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2-1.3。冷卻劑選擇液狀石蠟，溫度為10℃。滴制溫度為85℃、滴速為15d/min、滴距為15cm。
本發(fā)明中廣藿香能辛散風寒，疏散表邪暑濕，又能芳香化濕，調(diào)和脾胃，為方中君藥；配伍辛溫芳香散風，外開皮毛泄肺通腠理，中開胸隔醒脾胃化濕滯的紫蘇以及辛散風寒外達肌膚，下行腸胃祛除濕濁的白芷來疏散表邪；配伍健脾燥濕、寬中化滯的厚樸以及行氣導滯、寬中除脹祛濕濁的大腹皮，二者共除胸腹脹滿；桔梗宣肺去痰；半夏、陳皮和胃降逆除惡心嘔吐；蒼術(shù)、茯苓健脾和胃、化濕利水，以助脾胃的運化機能；甘草、大棗、生姜調(diào)和營衛(wèi)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的產(chǎn)品具解表化濕、理氣和中之功，用于外感風寒、內(nèi)傷濕滯之證的治療，療效確切；還可以用于寒哮、嗜睡、失眠、糖尿病、乙型肝炎等疾病的治療。本發(fā)明中申請人將藥物與基質(zhì)混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成滴丸，生物利用度高、穩(wěn)定性好。本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，本方中的廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷含有大量的揮發(fā)油，如果滴制時熔融溫度過高則有效成分很容易散失，如果滴制溫度過低，成型又比較困難；而且本品的圓整度很差，通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)滴距是造成圓整度差的主要原因，滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整；滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產(chǎn)生小丸；而圓整度是衡量滴丸質(zhì)量的重要指標，所以通過進行了大量研究工作后，確立了包括滴距在內(nèi)的制備本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件基質(zhì)為聚乙二醇4000，按重量比例算，藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2。冷卻劑選擇液狀石蠟，溫度為10℃。滴制溫度為85℃、滴速為15d/min、滴距為15cm。本發(fā)明在提高了生物利用度的同時，減少了工藝流程，降低了生產(chǎn)成本，改善了圓整度，提高了丸重合格率，制備過程特別是滴制過程操作性好，攜帶與服用的方便性也大大增強。
本申請人作了一系列實驗，以證實本發(fā)明提供的方法有效可控，制劑療效好。
實驗例1 藥效學研究1.1對氣滯胃痛的治療作用。
1.1.1鎮(zhèn)痛作用熱板溫度為(55±0.5)℃。選痛閾(出現(xiàn)舔后足反應(yīng)時間)為10～30s的雌性小鼠50只，體重(18～22)g，隨機分為5組分別為模型組、陽性對照組、加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發(fā)明滴丸組。給藥前測痛閾2次，取其均值作為給藥前的痛閾。然后加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發(fā)明滴丸組小鼠，分別灌胃給藥加味藿香正氣丸、加味藿香正氣軟膠囊組及本發(fā)明滴丸，用熱板法測定小鼠給藥60，80，100min時的痛閾，結(jié)果如下對熱板法致痛小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果

結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸具有一定的鎮(zhèn)痛作用，且起效快，效果優(yōu)于加味藿香正氣丸和加味藿香正氣軟膠囊。
1.1.2對胃排空的影響取體重18～22g小鼠50只，隨機分為5組正常對照組、陽性對照組、加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發(fā)明滴丸組。分別灌胃給藥加味藿香正氣丸、加味藿香正氣軟膠囊組及本發(fā)明滴丸，每天1次，連續(xù)5天，實驗前禁食12h，不禁水。于末次給藥45min后，每只灌胃酚紅試劑(明膠3g，水50ml，0.05％的酚紅20ml)0.6ml。15min后取胃剪碎，置于20ml 0.1mol/L的NaOH溶液中，靜置60min后，取其上清液5ml，加20％的三氯乙酸0.5ml，搖勻后離心，取上清液2ml，加3ml0.5mol/L的NaOH溶液，560nm比色，測定吸光度。
對胃排空作用的影響

結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸能明顯抑制小鼠胃排空。結(jié)合以上研究，表明本發(fā)明滴丸在胃腸功能亢進時可調(diào)節(jié)其功能，達到解痙鎮(zhèn)痛之功效，可用以治療氣滯胃痛。
1.2對乙型肝炎的治療作用肝纖維化模型復(fù)制選用SD大白鼠30只，雌雄各半，體重每只約130～160g。造模各組于實驗第1天起皮下注射40％CCl40.5ml/100g體重，以后每4天皮下注射40％ CCl4，橄欖油0.3ml/100g體重，連續(xù)8周。各組均用普通飼料喂養(yǎng)，自由飲水。
實驗分組50只大鼠隨機分為5組模型組、陽性對照組、加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發(fā)明滴丸組，每組10只。分別灌胃給藥加味藿香正氣丸、加味藿香正氣軟膠囊組及本發(fā)明滴丸，劑量均為7g/kg，每天1次，各組大鼠從造模第2天開始給藥，直到實驗結(jié)束。第8周處死大鼠，取血，檢測透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)和PC-III。
各組大鼠血清HA、LN、PC-III含量比較

肝纖維化的檢測指標較多，聯(lián)合檢測HA、LN、PC-III能反映肝臟纖維化的動態(tài)變化，而肝纖維化是各種慢性肝病病理學的共同基礎(chǔ)。結(jié)果表明本發(fā)明滴丸能改善慢性乙型病毒性肝炎患者癥狀，效果與加味藿香正氣丸以及加味藿香正氣軟膠囊無明顯差別。
實驗例2成型工藝篩選2.1基質(zhì)的初步選擇滴丸要求制劑應(yīng)迅速發(fā)揮療效，加之藥物含有揮發(fā)性成分，故選擇熔點低，具有良好分散力和較大內(nèi)聚力的PEG4000作基質(zhì)來滿足臨床治療和藥效成分性質(zhì)的要求。初步研究表明，以PEG4000作基質(zhì)時，滴丸的硬度、流動性均好，結(jié)果見下表。
基質(zhì)篩選實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般2.2藥物與基質(zhì)配比以藥物與基質(zhì)混合后情況及滴制難易程度，確立藥物與基質(zhì)的配比。見下表。結(jié)果表明，藥物與聚乙二醇4000的比例為1∶1.2～1.3時，藥物與基質(zhì)融合性較好，硬度、圓整度適宜，并且易于滴制、載藥量大。
藥物與基質(zhì)的配比實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般；-示差2.3冷卻劑選擇先以藥物∶聚乙二醇4000＝1∶1.2的比例，從甲基硅油(粘稠度1000，200，100)、液狀石蠟、大豆油、花生油、菜子油中選擇合適的冷凝劑。以滴丸的下降速度、成型情況為指標，將各指標的考察結(jié)果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，結(jié)果見下表。
冷卻劑的選擇實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般由上表可知，冷卻劑選擇液狀石蠟為佳。
2.4滴制溫度選擇聚乙二醇類受熱溫度過高會出現(xiàn)色澤加深不易凝固。通過預(yù)試試驗可知滴制溫度在80℃左右時，滴速很慢，成型不好。選擇滴制溫度在85℃左右，滴速適中，成型良好。按優(yōu)選的藥物與基質(zhì)配比，將浸膏與基質(zhì)置水浴上加熱，熔融，加入滴丸機中，不同溫度保溫，以丸型圓整度，滴出狀態(tài)為指標，結(jié)果見下表。
滴制溫度的選擇實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般；-示差2.5.冷卻劑溫度考察按優(yōu)選的藥物與基質(zhì)配比，將浸膏與基質(zhì)置水浴上加熱，熔融，加入滴丸機中，85℃保溫，滴入不同溫度的冷卻劑中。冷卻溫度分別為1～5℃，10℃，結(jié)果1～5℃不圓整；10℃圓整、光滑，故選擇冷卻溫度10℃。
2.6丸重考察按以上優(yōu)選條件，選擇不同口徑的滴管，滴制成丸，以丸型圓整度，硬度、拖尾為指標，結(jié)果見下表。
丸重考察實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般；-示差故由上表可確定丸重為40mg。
2.7滴速考察 按以上優(yōu)選條件，選擇不同的滴速，滴制成丸，以丸型圓整度，硬度，拖尾為指標，結(jié)果見下表。
滴速考察實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般；-示差故由上表可確定滴速為15d/min。
2.8滴距考察按以上優(yōu)選條件，選擇不同的滴距，滴制成丸，以丸型圓整度，硬度、拖尾為指標，結(jié)果見表。
滴距考察實驗結(jié)果

注+++示很好；++示較好；+示一般；-示差故由上表可確定滴距為15cm。
具體實施例方式本發(fā)明的實施例1稱取廣藿香653.6g、紫蘇葉217.8g、白芷217.8g、炒白術(shù)435.8g、陳皮435.8g、制半夏435.8g、姜制厚樸435.8g、茯苓217.8g、桔梗435.8g、甘草435.8g、大腹皮217.8g、生姜65.4g、大棗109g厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，乙醇用量為8、6、6倍，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，加10倍水蒸餾6小時，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜65.4g及大棗109g加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，上清液濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏II，合并清膏I和II，高速離心，濃縮至相對密度80℃時為1.30～1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，噴入揮發(fā)油，得藥物提取物，加入到熔融的聚乙二醇4000中，按重量比例算，藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2-1.3，再用滴制法制丸(滴制溫度為85℃、滴速為15d/min、滴距為15cm)，冷卻劑中冷凝成丸(冷卻劑選擇液狀石蠟，溫度為10℃)后除冷卻劑，干燥而得滴丸，口服，一次1.5g，一日2次。
本發(fā)明的實施例2稱取廣藿香653.6g、紫蘇葉217.8g、白芷217.8g、炒白術(shù)435.8g、陳皮435.8g、制半夏435.8g、姜制厚樸435.8g、茯苓217.8g、桔梗435.8g、甘草435.8g、大腹皮217.8g、生姜65.4g、大棗109g厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，乙醇用量為8、6、6倍，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，加10倍水蒸餾6小時，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜65.4g及大棗109g加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，上清液濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏II，合并清膏I和II，高速離心，濃縮至相對密度80℃時為1.30～1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，噴入揮發(fā)油，得藥物提取物，以聚乙二醇4000為基質(zhì)，按照藥物∶聚乙二醇4000∶聚氧乙烯單硬脂酸酯＝1∶1.5∶0.5的重量比例加入，混勻，采用內(nèi)徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度80℃、滴速為20～30d/min、滴距為6cm，滴入140cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例3稱取廣藿香653.6g、紫蘇葉217.8g、白芷217.8g、炒白術(shù)435.8g、陳皮435.8g、制半夏435.8g、姜制厚樸435.8g、茯苓217.8g、桔梗435.8g、甘草435.8g、大腹皮217.8g、生姜65.4g、大棗109g。
厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，乙醇用量為8、6、6倍，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，加10倍水蒸餾6小時，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜65.4g及大棗109g加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，上清液濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏II，合并清膏I和II，高速離心，濃縮至相對密度80℃時為1.30～1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，噴入揮發(fā)油，得藥物提取物，以聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶1混合物為基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶4的重量比例加入聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，混勻，采用內(nèi)徑為3.5mm、外徑為4.5mm的滴管，滴制溫度90℃、滴速為20～30d/min、滴距為7cm，滴入100cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為10℃～20℃、0℃～5℃，制丸，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例4稱取廣藿香653.6g、紫蘇葉217.8g、白芷217.8g、炒白術(shù)435.8g、陳皮435.8g、制半夏435.8g、姜制厚樸435.8g、茯苓217.8g、桔梗435.8g、甘草435.8g、大腹皮217.8g、生姜65.4g、大棗109g厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，乙醇用量為8、6、6倍，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，加10倍水蒸餾6小時，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜65.4g及大棗109g加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，上清液濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏II，合并清膏I和II，高速離心，濃縮至相對密度80℃時為1.30～1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，噴入揮發(fā)油，得藥物提取物，以聚乙二醇4000為基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶5的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內(nèi)徑為3.0mm、外徑為5.0mm的滴管，滴制溫度85℃、滴速為25～35d/min、滴距為5cm，滴入120cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為10℃～30℃、0℃～10℃，制丸，即得滴丸劑。
權(quán)利要求
1.一種加味藿香正氣滴丸制劑，其特征在于按照重量配比計算由廣藿香653.6g、紫蘇葉217.8g、白芷217.8g、炒白術(shù)435.8g、陳皮435.8g、制半夏435.8g、姜制厚樸435.8g、茯苓217.8g、桔梗435.8g、甘草435.8g和大腹皮217.8g或相應(yīng)重量的提取物加適當?shù)妮o料制備而成。
2.如權(quán)利要求1所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，乙醇用量分別為8、6、6倍，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷加10倍水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜65.4g及大棗109g加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小時，第二次加6倍水煎煮1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至80℃時測相對密度為1.12的清膏，上清液濃縮至相對密度80℃時為1.15的清膏II，合并清膏I和II，高速離心，濃縮至相對密度80℃時為1.30～1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，噴入揮發(fā)油，得藥物提取物，加適當?shù)妮o料制備滴丸。
3.按照權(quán)利要求2所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于取藥物提取物，加入到熔融的基質(zhì)中，再用滴制法制丸，冷卻劑中冷凝成丸后除冷卻劑，干燥而得滴丸。
4.按照權(quán)利要求3所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于基質(zhì)為聚乙二醇4000，按重量比例算，藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2-1.3。
5.按照權(quán)利要求3所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于冷卻劑選擇液狀石蠟，溫度為10℃。
6.按照權(quán)利要求3所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于滴制溫度為85℃、滴速為15d/min、滴距為15cm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法，由廣藿香、紫蘇葉、白芷、炒白術(shù)、陳皮、制半夏、姜制厚樸、茯苓等中藥材制備成中藥滴丸制劑；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請將藥物與基質(zhì)混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成滴丸，生物利用度高、穩(wěn)定性好；本發(fā)明在提高了生物利用度的同時，減少了工藝流程，降低了生產(chǎn)成本，改善了圓整度，提高了丸重合格率，制備過程特別是滴制過程操作性好，攜帶與服用的方便性也大大增強。
文檔編號A61P31/00GK1781533SQ200510200670
公開日2006年6月7日 申請日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月4日
發(fā)明者周霞 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司