專利名稱：抗壞血酸衍生物及美白化妝材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在用于美白目的的化妝品或非醫(yī)藥器等中可以使用的抗壞血酸衍生物及其制造方法、以及美白化妝材料。
背景技術(shù)：
已知L-抗壞血酸(維生素C)通常除了過氧化脂質(zhì)抑制作用、膠原產(chǎn)生促進(jìn)作用、免疫功能增強(qiáng)作用等之外，還具有抑制皮膚內(nèi)的黑色素的合成、另外還原已合成的黑色素而使其淡化的作用，而且由于這樣的黑色素合成抑制作用、黑色素還原作用而可以用作可改善“老人斑”或“雀斑”等癥狀的美白化妝材料的成分。
不過，L-抗壞血酸對酸或氧化非常不穩(wěn)定，容易失活或分解，所以有時未必能得到充分的生理作用。
為了改善這樣的不穩(wěn)定性，已知可以使用使容易氧化的L-抗壞血酸的二醇部分發(fā)生磷酸酯化而成的衍生物(參照專利文獻(xiàn)1)或發(fā)生了葡糖苷化的衍生物(參照專利文獻(xiàn)2)。
但是，這些L-抗壞血酸衍生物具有高親水性，所以具有在皮膚滲透性方面不理想的缺點。
另一方面，已知的、用于改善皮膚滲透性的物質(zhì)是，將L-抗壞血酸的6位?；奈镔|(zhì)(專利文獻(xiàn)3)、將L-抗壞血酸的4位?；奈镔|(zhì)(專利文獻(xiàn)4)。
另外，作為穩(wěn)定性、皮膚滲透性都得到了改善的L-抗壞血酸衍生物，已知有將L-抗壞血酸的6位?；笤賹⑵?位磷酸酯化的衍生物(專利文獻(xiàn)5)。
專利文獻(xiàn)1特公昭52-18191號公報專利文獻(xiàn)2特開平03-139288號公報專利文獻(xiàn)3特開昭59-170085號公報專利文獻(xiàn)4特開昭45-23634號公報專利文獻(xiàn)5特開平10-298174號公報但是，就如前所述地為了賦予脂溶性而用脂肪酸將L-抗壞血酸的6位酰基酯化的物質(zhì)而言，其在保存狀態(tài)下的對熱或光的經(jīng)時穩(wěn)定性不理想，另外，就用脂肪酸對2位進(jìn)行?；セ奈镔|(zhì)而言，因為在表皮中不存在足夠的酯酶或脂肪酶，所以無法迅速或充分進(jìn)行向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)換。
另外，將L-抗壞血酸的6位?；セ覍?位磷酸酯化的物質(zhì)，與上述相同，在表皮中不存在足夠的酯酶或脂肪酶，所以無法充分地進(jìn)行向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)換。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于解決上述的L-抗壞血酸具有的問題，提供新的抗壞血酸衍生物及其制造方法，所述抗壞血酸衍生物可使L-抗壞血酸對熱或光保持穩(wěn)定，保存性良好，皮膚滲透性高，可在廣泛分布于生物體內(nèi)的磷酸酯酶的作用下迅速水解，同時還可以發(fā)揮L-抗壞血酸原有的對健康有用的生理活性。
另外，本發(fā)明目的還在于解決以往的化妝材料的美白成分中存在的問題，提供一種新的美白化妝材料，所述美白化妝材料可使L-抗壞血酸對熱或光保持穩(wěn)定，保存性良好，皮膚滲透性高，可在廣泛分布于生物體內(nèi)的酶的作用下迅速分解，同時還可以發(fā)揮L-抗壞血酸原有的對皮膚美白有用的生理活性。
為了解決上述問題，在本發(fā)明中提供了一種抗壞血酸衍生物，其由用下述的化5式表示的、在磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽構(gòu)成。
(式中，R1、R2表示氫(H)或具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基。其中，R1＝R2＝氫(H)的情況除外。)上述的抗壞血酸衍生物在分子構(gòu)造的規(guī)定位置(2位)具有磷酸酯部分，在該部分具有帶支鏈的烷基，所以具有脂溶性適度且容易被引入到細(xì)胞內(nèi)的特性。
另外，該抗壞血酸衍生物中，除了磷酸烷基酯部分以外不具有已改性的部分，當(dāng)浸透到皮膚內(nèi)時，即使沒有酯酶或脂肪酶，可以在幾乎分布在所有的生物體組織內(nèi)的磷酸酯酶或其它酶等的作用下，被水解成L-抗壞血酸(維生素C)或磷脂，可以給生物體內(nèi)帶來有用的效果。
具有如上所述的理想作用的抗壞血酸衍生物中，具有代表性的是帶支鏈的烷基為2-庚基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、2-己基癸基、2-己基十二烷基、2-異庚基異十一烷基、16-甲基十七烷基或2-(1，3，3-三甲基-正丁基)-5，7，7-三甲基-正辛基的抗壞血酸衍生物。
同樣，若要形成具有如上所述理想作用的抗壞血酸衍生物的鹽，優(yōu)選形成為L-抗壞血酸-2-磷酸酯的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
還有，若要制造這樣的抗壞血酸衍生物，可以采用如下所述的方法，即，使下述的化6所示的支鏈型烷醇和磷酰氯發(fā)生反應(yīng)，合成用化7的通式表示的單烷基二氯磷酸酯或用化8的通式表示的二烷基單氯磷酸酯，并使其與5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸發(fā)生反應(yīng)，隨后進(jìn)行酸解，所述5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸是使L-抗壞血酸和丙酮發(fā)生反應(yīng)而得到的。
R-OH(式中，R表示具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基。)[化7] (式中，R表示具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基。)[化8] (式中，R1、R2表示氫(H)或具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基。其中，R1＝R2＝氫(H)的情況除外。)另外，用于解決有關(guān)美白化妝材料的問題的發(fā)明，是含有抗壞血酸衍生物的美白化妝材料，所述抗壞血酸衍生物可以用上述的化5的通式表示，由磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽構(gòu)成。
上述的抗壞血酸衍生物中，在分子構(gòu)造的規(guī)定位置(2位)具有磷酸酯部分，在該部分具有帶支鏈的烷基，所以具有所謂脂溶性適度且容易被引入到細(xì)胞內(nèi)的特性。
另外，該抗壞血酸衍生物中，除了磷酸烷基酯部以外不具有已改性的部分，當(dāng)浸透到皮膚內(nèi)時，即使沒有酯酶或脂肪酶，可以在幾乎分布在所有的生物體組織內(nèi)的磷酸酯酶或其它酶等的作用下，被水解成L-抗壞血酸(維生素C)或磷脂等，可給皮膚帶來美白效果。
另外，在本發(fā)明的美白化妝材料中配合的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽的含量為0.05～80重量％，此時可以表現(xiàn)出足夠的美白作用，所以優(yōu)選。
另外，美白化妝材料的pH被調(diào)節(jié)成pH4.0～9.0時，可提高抗壞血酸衍生物的穩(wěn)定性且可以有效且充分地發(fā)揮作用，所以優(yōu)選。
本發(fā)明的新的抗壞血酸衍生物及其制造方法，通過使L-抗壞血酸成為磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽，可以使對熱或氧化不穩(wěn)定的L-抗壞血酸變得穩(wěn)定，所以可以在使用前的保存狀態(tài)下抑制L-抗壞血酸發(fā)生分解，進(jìn)而在使用時，可以在廣泛分布于生物體內(nèi)的磷酸酯酶的作用下迅速分解成L-抗壞血酸和磷脂等，并發(fā)揮L-抗壞血酸原有的對健康有用的生理活性。
另外，在有關(guān)美白化妝材料的發(fā)明中，通過使有效成分L-抗壞血酸成為磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽，具有下述優(yōu)點可以使L-抗壞血酸針對熱或氧化保持穩(wěn)定，所以可以在化妝材料的使用前的保存狀態(tài)下抑制L-抗壞血酸發(fā)生分解，進(jìn)而在使用化妝材料時，通過存在于皮膚內(nèi)的磷酸酯酶或其它酶等的作用迅速分解成L-抗壞血酸和磷脂等，發(fā)揮L-抗壞血酸原有的對皮膚的美白有用的生理活性即防止“老人斑”、“雀斑”的效果。在被調(diào)節(jié)成規(guī)定pH的美白化妝材料中，抗壞血酸衍生物可以更有效且充分地發(fā)揮作用。
圖1是用反應(yīng)式表示實施例1的抗壞血酸衍生物的制造方法的工序圖。
圖2是用反應(yīng)式表示實施例6的抗壞血酸衍生物的制造方法的工序圖。
具體實施例方式
用上述化5的通式表示的L-抗壞血酸-2-磷酸酯即2-(支鏈型烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯，可以通過以下的方法制造。
首先，使用從甲苯、氯苯、二氯苯等中選擇的非極性溶劑，在從三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等中選擇的堿的存在下，在-20～20℃下，使以上述化6的通式表示的支鏈型烷醇和磷酰氯發(fā)生反應(yīng)，制造用上述化7的通式表示的單烷基二氯磷酸酯或用上述化8的通式表示的二烷基單氯磷酸酯。取出時，可以通過蒸餾進(jìn)行離析，或者作為上述的非極性溶劑的溶液進(jìn)入下一個工序。
然后，使在上述的工序中得到單烷基二氯磷酸酯或二烷基單氯磷酸酯和5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸發(fā)生反應(yīng)，并用酸水解該反應(yīng)產(chǎn)物，通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，由此可以制造用上述化5的通式表示的L-抗壞血酸-2-磷酸酯，所述5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸是使L-抗壞血酸和丙酮反應(yīng)而得到的。
作為用上述化6的通式表示的支鏈型烷醇的具體例，可以舉出2-甲基癸醇、2-乙基癸醇、2-丙基癸醇、2-丁基癸醇、2-戊基癸醇、2-己基癸醇、2-庚基癸醇、2-辛基癸醇、2-壬基癸醇、2-甲基十一烷醇、2-乙基十一烷醇、2-丙基十一烷醇、2-丁基十一烷醇、2-戊基十一烷醇、2-己基十一烷醇、2-庚基十一烷醇、2-辛基十一烷醇、2-壬基十一烷醇、2-癸基十一烷醇、2-甲基十二烷醇、2-乙基十二烷醇、2-丙基十二烷醇、2-丁基十二烷醇、2-戊基十二烷醇、2-己基十二烷醇、2-庚基十二烷醇、2-辛基十二烷醇、2-壬基十二烷醇、2-癸基十二烷醇、2-十一烷基十二烷醇、2-異庚基異十一烷醇等，當(dāng)然也包括像16-甲基十七烷醇、2-(1，3，3-三甲基-正丁基)-5，7，7-三甲基正辛醇等在2位以外的位置帶支鏈的烷醇。
5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸是，在乙酰氯或發(fā)煙硫酸等脫水劑的存在下，在-30℃～20℃下使L-抗壞血酸和丙酮發(fā)生反應(yīng)之后，通過過濾等方法進(jìn)行離析而得到的。
在從甲苯、氯苯、二氯苯等中選擇的非極性溶劑的作用下，在從三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等中選擇的堿的存在下，在-20～20℃下，使在上述中得到的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸和用上述化7的通式表示的單烷基二氯磷酸酯或用上述化8的通式表示的二烷基單氯磷酸酯發(fā)生反應(yīng)，然后在從鹽酸、硫酸、乙酸等中選擇的酸的作用下，在-10℃～50℃下進(jìn)行水解。
此時，為了除去殘留的堿，用鹽酸、硫酸、乙酸等酸或氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)鹽的水溶液清洗，蒸餾掉非極性溶劑，但在要求更高質(zhì)量的情況下，可以通過柱層析法等離析用上述化5的通式表示的2-(支鏈型烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯(L-アスコルビルホスフエ一ト)?；蛘?，也可以用乙醇、甘油等的溶液取出。如上所述，本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的離析純化方法，可以使用常規(guī)方法，沒有必要特別限制。
作為用上述化5的通式表示的本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的具體化合物的例子，可以舉出2-(2-甲基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-乙基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-丙基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-丁基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-戊基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-己基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-庚基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-辛基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-壬基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-甲基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-乙基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-丙基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-丁基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-戊基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-己基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-辛基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-壬基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-癸基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-甲基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-乙基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-丙基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-丁基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-戊基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-己基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-庚基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-辛基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-壬基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-癸基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-十一基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(2-異庚基異十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-(16-甲基十七烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-甲基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-乙基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-丙基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-丁基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-戊基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-己基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-庚基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-辛基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-壬基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-甲基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-乙基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-丙基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-丁基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-戊基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-己基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-辛基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-壬基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-癸基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-甲基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-乙基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-丙基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-丁基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-戊基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-己基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-庚基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-辛基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-壬基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-癸基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-十一基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(2-異庚基異十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙(16-甲基十七烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯、2-雙[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯等。上述是在2位帶支鏈的烷基，但本發(fā)明的抗壞血酸衍生物當(dāng)然也包括像2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯等具有在上述以外的位置上帶支鏈的烷基的物質(zhì)。
另外，在本發(fā)明中，也可以使用這些抗壞血酸衍生物的鹽，例如可以使用其鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，精氨酸等堿性氨基酸，三乙醇胺等有機(jī)胺。
還有，在本發(fā)明的美白化妝材料中配合的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽的含量為0.05～80重量％，此時能夠表現(xiàn)出足夠的美白作用，所以優(yōu)選。當(dāng)含量不到0.05重量％時，有時不能期待出現(xiàn)美白效果，或者無法確實可靠地得到美白效果，另外，雖然可以含較多的超過80重量％的上述物質(zhì)，但有時無法得到良好的使用感，所以不優(yōu)選。根據(jù)這種傾向，更優(yōu)選的配合量為2～50重量％左右。
對本發(fā)明的美白化妝材料的pH沒有特別限制，但為了在化妝材料的一般保存狀態(tài)下提高穩(wěn)定性，優(yōu)選為pH4.0～9.0，在其他的pH區(qū)域中容易出現(xiàn)酯的水解而有時無法得到穩(wěn)定的制劑。
本發(fā)明的美白化妝材料中除了含有上述必須成分之外，還可以適當(dāng)配合用于通常的化妝材料、非醫(yī)藥品、醫(yī)藥品等的各種成分，例如油性成分、乳化劑、保濕劑、增稠劑、藥效成分、防腐劑、顏料、粉狀物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、紫外線吸收劑、抗氧化劑、香料等。
作為上述的油性成分的具體例，可以舉出液體石蠟、凡士林、微晶蠟、角鯊?fù)?squalane)、ホホバ油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、含水羊毛脂、橄欖油、椰子油、高級醇、脂肪酸、高級醇和脂肪酸的酯、硅油等。作為乳化劑，可以舉例為聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯硬化蓖麻油等非離子表面活性劑，硬脂酰乳酸鈉等陰離子表面活性劑，大豆磷脂等兩性表面活性劑，氯化烷基三甲基銨等陽離子表面活性劑。作為保濕劑，可以舉例為甘油、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇等。作為增稠劑，可以舉例為羧基乙烯基聚合物、蒼耳烷樹膠、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、膨潤土等粘土礦物等。作為藥效成分，可以舉例為各種維生素和其衍生物、尿囊素、甘草酸和其衍生物、各種動植物抽取物等。
本發(fā)明的美白化妝材料除了配合上述規(guī)定的抗壞血酸衍生物作為美白有效成分之外，沒有特別限制，可以采用眾所周知的化妝材料的制造方法制造，并不限于一般的皮膚化妝材料，也可以應(yīng)用于非醫(yī)藥品、外用醫(yī)藥品等，它們的劑型可以根據(jù)目的選擇為霜狀、乳液狀、液狀、凝膠狀、軟膏狀、面膜(pack)狀、粘膏(stick)狀、粉末狀等形態(tài)。
實施例1[抗壞血酸衍生物的制造例1]按照圖1的反應(yīng)式所示的各工序，使作為支鏈型烷醇的2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛醇和磷酰氯發(fā)生反應(yīng)，合成作為單烷基二氯磷酸酯的[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]二氯磷酸酯。使其與5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸發(fā)生反應(yīng)，生成異硬脂?；?isostearyl)-2-O-異亞丙基抗壞血酸磷酸酯，用鹽酸水解已生成的異硬脂?；?2-O-異亞丙基抗壞血酸磷酸酯，清洗并離析純化，制造2-(2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基)-L-抗壞血酸磷酸酯(其中，在圖1中并記了后述的13C-NMR中的峰值的歸屬編號)，所述5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸是使L-抗壞血酸和丙酮反應(yīng)而得到的。下面，詳細(xì)說明每一合成工序。
(1)5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸的合成在氮氣置換條件下，將丙酮557.8g(9.6摩爾)冷卻至-5℃，向其中滴加28％的發(fā)煙硫酸54.3g(0.2摩爾)，放入L-抗壞血酸176.1g(1.0摩爾)。在相同溫度下使其反應(yīng)17小時，過濾，并用冷丙酮清洗，得到249.5g的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸(純度86.7％)的濕濾餅。
(2)[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]二氯磷酸酯的合成在氮氣置換條件下，放入甲苯540ml和磷酰氯138.0g(0.9摩爾)，冷卻至-10℃。然后，滴加2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛醇243.5g(0.9摩爾，1.0摩爾比)和三乙胺91.1g(0.9摩爾)的溶液，在0℃下反應(yīng)12小時。升溫至25℃之后，通過過濾除去三乙胺的鹽酸鹽，得到1003.9g的[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]二氯磷酸酯的甲苯溶液(濃度34.7％)。
(3)2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯的合成在氮氣置換條件下，在甲苯2000mL中放入上述的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸249.5g(1.0摩爾)，室溫下滴加三乙胺202.4g，攪拌1小時。隨后，冷卻至-10℃，用1小時的時間滴加上述的[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]二氯磷酸酯的甲苯溶液1003.9g(0.9摩爾)，在相同溫度下攪拌14小時。向得到的反應(yīng)物質(zhì)中添加6.7％的鹽酸水溶液12312g，在35℃下進(jìn)行4小時的水解，用10％鹽酸/7.1％氯化鈉水溶液1000g清洗甲苯層2次，之后用20％氯化鈉水溶液清洗1次。然后，對甲苯層進(jìn)行柱層析分析，通過對已分離出的餾分進(jìn)行減壓濃縮(35℃，2Torr)蒸餾掉甲苯，得到338.9g的2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯(純度94.6％)。收率為66.6％(相對L-抗壞血酸)。
通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對得到的2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，將這些結(jié)果(與峰值的位置相對應(yīng)的基團(tuán)或碳原子)分別匯總于表1～3。可以確認(rèn)由此得到的化合物是作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯。
實施例2[抗壞血酸衍生物的制造例2]在實施例1中，除了相對磷酰氯使用摩爾比為2.0的2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛醇的之外，采用與實施例1完全相同的方法得到化合物，通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對其進(jìn)行鑒定，將這些結(jié)果(與峰值的位置相對應(yīng)的基團(tuán)或碳原子)分別匯總于表4～6中。
可以確認(rèn)由此得到的化合物是作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-雙[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯(純度91.1％)。其收率為20.1％(相對L-抗壞血酸)。
還有，用下述的化9式表示了得到的化合物的分子結(jié)構(gòu)，在式中同時標(biāo)上了13C-NMR中的峰值的歸屬編號。
實施例3[抗壞血酸衍生物的制造例3]在實施例1中，除了使用2-己基癸醇代替2-庚基十一烷醇之外，采用與實施例1完全相同的方法得到化合物，通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對其進(jìn)行鑒定，將這些結(jié)果(與峰值的位置相對應(yīng)的基團(tuán)或碳原子)分別匯總于表7～9中。
可以確認(rèn)由此得到的化合物是作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-(2-己基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯(純度69.7％)。其收率為63％(相對L-抗壞血酸)。
還有，用下述的化10式表示得到的化合物的分子結(jié)構(gòu)，在式中并記了13C-NMR中的峰值的歸屬編號。
實施例4[抗壞血酸衍生物的制造例4]在實施例1中，除了使用2-辛基十二烷醇代替2-庚基十一烷醇之外，采用與實施例1完全相同的方法得到化合物，通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對其進(jìn)行鑒定，將這些結(jié)果(與峰值的位置相對應(yīng)的基團(tuán)或碳原子)分別匯總于表10～12中。
可以確認(rèn)由此得到的化合物是作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-(2-辛基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯(純度87.0％)。其收率為45.4％(相對L-抗壞血酸)。
還有，用下述的化11式表示得到的化合物的分子結(jié)構(gòu)，在式中并記了13C-NMR的峰值的歸屬編號。
實施例5[抗壞血酸衍生物的制造例5]使用以下的方法制造2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯的鈉鹽。
在氮氣置換下，在甲苯2000mL中放入上述的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸249.5g(1.0摩爾)，室溫下滴加三乙胺202.4g，攪拌1小時。隨后，冷卻至-10℃，用1小時的時間滴加上述的(2-庚基十一烷基)二氯磷酸酯的甲苯溶液1003.9g(0.9摩爾)，在相同溫度下攪拌14小時。在得到的反應(yīng)物質(zhì)中添加6.7％的鹽酸水溶液12312g，在35℃下進(jìn)行4小時的水解，用10％鹽酸/7.1％氯化鈉水溶液1000g清洗甲苯層2次，進(jìn)而用20％氯化鈉水溶液清洗1次。
然后，向甲苯層添加30％NaOH水溶液，將pH調(diào)節(jié)至7。在分液后的水層中添加乙醇，通過減壓濃縮蒸餾掉水和乙醇，過濾得到的已析出的結(jié)晶并干燥，得到344.9g的2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯-鈉鹽(純度92.3％)。其收率為60.0％(相對L-抗壞血酸)。
通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對得到的化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，確認(rèn)出該鹽為作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯-鈉鹽。其中，有關(guān)基于和峰值的位置相對應(yīng)的基團(tuán)或碳原子的結(jié)果的鑒定，以實施例1為代表例，省略了其記載。
實施例6[抗壞血酸衍生物的制造例6]按照圖2的反應(yīng)式所示的各工序，使作為支鏈型烷醇的2-庚基十一烷醇和磷酰氯發(fā)生反應(yīng)，合成作為單烷基二氯磷酸酯的(2-庚基十一烷基)二氯磷酸酯。使其與5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸發(fā)生反應(yīng)，用鹽酸水解生成的異硬脂?；?isostearyl)-2-O-異亞丙基抗壞血酸磷酸酯，清洗并離析純化，制造2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯(其中，在圖2中并記了后述的13C-NMR中的峰值的歸屬編號)，其中所述5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸是通過使L-抗壞血酸和丙酮反應(yīng)而得到的。下面，詳細(xì)說明每一合成工序。
(1)5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸的合成在氮氣置換條件下，將丙酮557.8g(9.6摩爾)冷卻至-5℃，滴加28％的發(fā)煙硫酸54.3g(0.2摩爾)，放入L-抗壞血酸176.1g(1.0摩爾)。在相同溫度下使其反應(yīng)17小時，過濾，并用冷丙酮清洗，得到作為濕濾餅的249.5g的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸(純度86.7％)。
(2)(2-庚基十一烷基)二氯磷酸酯的合成在氮氣置換條件下，放入甲苯540ml和磷酰氯138.0g(0.9摩爾)，冷卻至-10℃。然后，向其中滴加2-庚基十一烷醇243.5g(0.9摩爾，1.0摩爾比)和三乙胺91.1g(0.9摩爾)的溶液，在0℃下反應(yīng)12小時。升溫至25℃之后，通過過濾除去三乙胺的鹽酸鹽，得到1003.9g的(2-庚基十一烷基)二氯磷酸酯的甲苯溶液(濃度34.7％)。
(3)2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯的合成在氮氣置換條件下，在甲苯2000mL中放入上述的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸249.5g(1.0摩爾)，室溫下滴加三乙胺202.4g，攪拌1小時。隨后，冷卻至-10℃，用1小時的時間滴加上述的(2-庚基十一烷基)二氯磷酸酯的甲苯溶液1003.9g(0.9摩爾)，在相同溫度下攪拌14小時。向得到的反應(yīng)物質(zhì)中添加6.7％的鹽酸水溶液12312g，在35℃下進(jìn)行4小時的水解，用10％鹽酸/7.1％氯化鈉水溶液1000g清洗甲苯層2次，進(jìn)而用20％氯化鈉水溶液清洗1次。然后，對甲苯層進(jìn)行柱層析分析，通過對已分離出的餾分進(jìn)行減壓濃縮(35℃，2Torr)蒸餾掉甲苯，得到338.9g的2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯(純度94.6％)。收率為66.6％(相對L-抗壞血酸)。
通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對得到的2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，由這些結(jié)果確認(rèn)得到的化合物是作為具有化12所示的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯。
實施例7[抗壞血酸衍生物的制造例7]在實施例6中，除了相對磷酰氯使用摩爾比為2.0的2-庚基十一烷醇之外，采用與實施例6完全相同的方法得到化合物，通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對其進(jìn)行鑒定，根據(jù)這些結(jié)果(與峰值的位置相對應(yīng)的基團(tuán)或碳原子)，確認(rèn)所得化合物為作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-雙(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯(純度91.1％)。其收率為20.1％(相對L-抗壞血酸)。
實施例8[抗壞血酸衍生物的制造例8]使用以下的方法制造2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯的鈉鹽。
在氮氣置換下，在甲苯2000mL中放入上述的5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸249.5g(1.0摩爾)，室溫下滴加三乙胺202.4g，攪拌1小時。隨后，冷卻至-10℃，用1小時的時間滴加上述的[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]二氯磷酸酯的甲苯溶液1003.9g(0.9摩爾)，在相同溫度下攪拌14小時。在得到的反應(yīng)物質(zhì)中添加6.7％的鹽酸水溶液12312g，在35℃下進(jìn)行4小時的水解，用10％鹽酸/7.1％氯化鈉水溶液1000g清洗甲苯層2次，進(jìn)而用20％氯化鈉水溶液清洗1次。
然后，向甲苯層添加30％NaOH水溶液，將pH調(diào)節(jié)至7。在分液后的水層中添加乙醇，通過減壓濃縮蒸餾掉水和乙醇，過濾得到的已析出的結(jié)晶并干燥，得到344.9g的2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯-鈉鹽(純度92.3％)。其收率為60.0％(相對L-抗壞血酸)。
通過紅外線吸收光譜(IR)和核磁結(jié)構(gòu)光譜(1H-NMR、13C-NMR)對得到的化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，確認(rèn)出所得化合物為作為具有預(yù)期的分子結(jié)構(gòu)的抗壞血酸衍生物的2-[2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基正辛基]-L-抗壞血酸磷酸酯-鈉鹽。
將如上所述地在制造例1、3、4中得到的抗壞血酸衍生物作為有效成分，按照以下的表13所示的配合比例調(diào)制了實施例8～12的化妝材料組合物(化妝水)，進(jìn)行美白效果的判斷。
表13
將存在老人斑、雀斑或膚色黑等煩惱的被試驗者分組，每組20名，每天早晚涂敷各化妝材料，使用3個月，根據(jù)下述的判斷基準(zhǔn)自我判斷3個月后的累積涂布效果，進(jìn)而用以下的基準(zhǔn)評價判斷結(jié)果。顯示于表14。
顯著有效色素沉著幾乎不明顯。
有效變淺。
稍微有效稍微變淺。
無效沒有變化。
◎被試驗者中顯著有效、有效的比例(有效率)為80％以上。
○被試驗者中顯著有效、有效的比例(有效率)為60％以上且不到80％。
△被試驗者中顯著有效、有效的比例(有效率)為40％以上且不到60％。
×被試驗者中顯著有效、有效的比例(有效率)不到40％。
表14
由表14的結(jié)果可知，在配合了規(guī)定量(0.05重量％以上)的L-抗壞血酸-2-磷酸酯的實施例中，至少有40％以上、60％或80％的被試驗者感覺到了顯著有效或有效，可以確認(rèn)為能夠發(fā)揮L-抗壞血酸原有的對皮膚的美白有用的生理活性的美白化妝材料。
下面，作為將規(guī)定的L-抗壞血酸-2-磷酸酯用于有效成分的實施例，示出了化妝材料的代表性配方例。各行右端的數(shù)值為配合比例(重量％)。
實施例13(凝膠狀霜劑)2-(2-庚基十一烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯 5.0甘油10.0乙醇5.0氫氧化鈉0.5羧基乙烯基聚合物0.8香料適量防腐劑 適量純化水 剩余量實施例14(乳液)2-(2-己基癸基)-L-抗壞血酸磷酸酯10.01，3-丁二醇10.0羧基乙烯基聚合物 0.3角鯊?fù)?5.0鯨蠟醇 0.8L-精氨酸 0.3香料 適量防腐劑 適量純化水 剩余量實施例15(霜劑)2-雙(2-辛基十二烷基)-L-抗壞血酸磷酸酯 10.01，3-丁二醇10.0羧基乙烯基聚合物 0.3角鯊?fù)?5.0鯨蠟醇 2.0蜂蠟 3.0L-精氨酸 0.3香料 適量防腐劑 適量純化水 剩余量
權(quán)利要求
1.一種抗壞血酸衍生物，其由用下述的化1式表示的、在磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽構(gòu)成，[化1] 式中，R1、R2表示氫原子或具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基，其中，R1＝R2＝氫原子的情況除外。
2.如權(quán)利要求1所述的抗壞血酸衍生物，其中，帶支鏈的烷基是2-庚基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、2-己基癸基、2-己基十二烷基、2-異庚基異十一烷基、16-甲基十七烷基或2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基-正辛基。
3.如權(quán)利要求1或者2所述的抗壞血酸衍生物，其中，鹽是L-抗壞血酸-2-磷酸酯的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
4.一種權(quán)利要求1～3中任意一項所述的抗壞血酸衍生物的制造方法，其中，使以下述的化2表示的支鏈型烷醇和磷酰氯發(fā)生反應(yīng)，合成用下述的化3式表示的單烷基二氯磷酸酯或用下述的化4式表示的二烷基單氯磷酸酯，使其與5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸發(fā)生反應(yīng)，隨后進(jìn)行酸解，其中所述5，6-O-異亞丙基-L-抗壞血酸是通過使L-抗壞血酸和丙酮發(fā)生反應(yīng)而得到的，[化2]R-OH式中，R表示具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基，[化3] 式中，R表示具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基，[化4] 式中，R1、R2表示氫原子或具有支鏈的碳原子數(shù)為3～30的烷基，其中，R1＝R2＝氫原子的情況除外。
5.一種含有權(quán)利要求1所述的抗壞血酸衍生物的美白化妝材料。
6.如權(quán)利要求5所述的美白化妝材料，其中，帶支鏈的烷基是2-庚基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、2-己基癸基、2-己基十二烷基、2-異庚基異十一烷基、16-甲基十七烷基或2-(1，3，3-三甲基正丁基)-5，7，7-三甲基-正辛基。
7.如權(quán)利要求5或者6所述的美白化妝材料，其中，磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L-抗壞血酸-2-磷酸酯或其鹽的含量為0.05～80重量％。
8.一種美白化妝材料，其是由權(quán)利要求5～7中任意一項所述的美白化妝材料構(gòu)成的，且pH值被調(diào)節(jié)為4.0～9.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由用下述的化13式表示的、磷酸酯部分具有帶支鏈的烷基的L－抗壞血酸－2－磷酸酯或其鹽構(gòu)成的抗壞血酸衍生物。本發(fā)明還涉及一種含有下述的抗壞血酸衍生物0.05～80重量％的美白化妝材料，其中，在制備所述抗壞血酸衍生物時，使支鏈型烷醇和磷酰氯發(fā)生反應(yīng)，合成單烷基二氯磷酸酯或二烷基單氯磷酸酯，使其與5，6－O－異亞丙基－L－抗壞血酸發(fā)生反應(yīng)，隨后進(jìn)行酸解，制造磷酸酯部分帶支鏈的抗壞血酸衍生物，所述5，6－O－異亞丙基－L－抗壞血酸是通過使L－抗壞血酸和丙酮發(fā)生反應(yīng)得到的。[化13](見圖)(式中，R
文檔編號A61K8/67GK1839143SQ20058000074
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者柴山裕治, 植田光一, 印藤八郎, 立花聰志, 西川寬, 山邊賢 申請人:東洋美麗株式會社, 菅井化學(xué)工業(yè)株式會社