專利名稱：血管內(nèi)膜增厚抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有噠嗪酮化合物或者其藥理學允許的鹽作為有效成分的血管內(nèi)膜增厚抑制劑。
背景技術：
目前認為，由動脈硬化性內(nèi)膜增厚引起的冠狀動脈狹窄是心肌梗塞、心絞痛發(fā)病機制的主要原因之一。一方面，近年來為了擴大由冠狀動脈內(nèi)膜增厚形成的狹窄部，廣泛進行了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(PTCA)，還在實施支架的血管內(nèi)置入。但是，進行這種PTCA或者支架的血管內(nèi)置入時，由于血管內(nèi)皮細胞被剝離，伴隨的血管平滑肌細胞增殖造成內(nèi)膜增厚，因此有時會出現(xiàn)再閉塞，這已成為醫(yī)療上的大課題。期待著特異性抑制血管內(nèi)膜增厚的安全性高的藥物制劑不僅可以預防、治療動脈硬化性疾病，而且成為對PTCA或支架的血管內(nèi)置入后的再狹窄的預防有用的藥物制劑。
已知，噠嗪酮化合物或者其鹽具有優(yōu)良的抗血小板聚集作用、強心作用、血管擴張作用、抗過敏性慢反應物質(zhì)(SRS-A，Slow Reacting Substancesof Anaphylaxis)作用、血栓素A2合成酶抑制作用、椎管狹窄癥治療作用、勃起功能障礙治療作用、促進血管新生作用以及增強血管新生作用等作用，是期待作為抗血小板劑等的藥物(例如，參考專利文獻1～6)。
但是，沒有關于該噠嗪酮化合物對血管內(nèi)膜增厚具有如何效果的報道。對于血管內(nèi)膜增厚有各種治療方法，雖然藥物治療法已是現(xiàn)有的治療方法之一，但是仍然期待有更加優(yōu)良的藥物治療法。
專利文獻1日本專利特公平7-107055號公報專利文獻2日本專利特開平7-252237號公報專利文獻3日本專利特開平7-285869號公報專利文獻4WO 99/11268號公報專利文獻5WO 00/12091號公報專利文獻6WO 00/33845號公報發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供優(yōu)良的血管內(nèi)膜增厚抑制劑。
本發(fā)明人，反復進行了各種研究，發(fā)現(xiàn)下式(I)所示的噠嗪酮化合物或者其藥理學允許的鹽對于血管內(nèi)膜增厚具有優(yōu)良的抑制效果，藉此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了以式(I)所示的3(2H)-噠嗪酮化合物或者其藥理學可允許的鹽作為有效成分的血管內(nèi)膜增厚抑制劑。
〔式中，R1、R2以及R3分別獨立地表示氫原子或者碳原子數(shù)為1～6的烷基；X表示鹵素原子、氰基或者氫原子；Y表示鹵素原子、三氟甲基或者氫原子；A表示可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～8的亞烷基?！潮景l(fā)明的血管內(nèi)膜增厚抑制劑適宜為以下的噠嗪酮化合物或者其藥理學可允許的鹽，即，在式(I)中，較好是R1以及R2為氫原子、R3為氫原子或者碳原子數(shù)為1～4的烷基、X為鹵素原子、Y為鹵素原子或者氫原子、A為可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～5的亞烷基。
本發(fā)明的式(I)所示噠嗪酮化合物的血管內(nèi)膜增厚抑制劑中，特好的示例是4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮或者4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮。
通過本發(fā)明可提供含有噠嗪酮化合物(I)或者其藥理學可允許的鹽的新血管內(nèi)膜增厚抑制劑。


圖1顯示了試驗例1的結果。顯示了經(jīng)口給予10mg/kg化合物A、300mg/kg西洛他唑(cilostazol)時的內(nèi)膜面積。將溶劑組作為對照進行Dunnett檢驗，*表示p＜0.05，有顯著差別。
圖2顯示了試驗例1的結果。顯示了經(jīng)口給予10mg/kg化合物A、300mg/kg西洛他唑時的I/M比。將溶劑組作為對照進行Dunnett檢驗，*表示p＜0.05，有顯著差別。
實施發(fā)明的最佳方式以下說明本發(fā)明的血管內(nèi)膜增厚抑制劑中涉及的上式(I)所示的噠嗪酮化合物或者其藥理學可允許的鹽。
上式(I)中，R1、R2、R3中碳原子數(shù)為1～6的烷基可以是直鏈狀也可以是支鏈狀。具體可例舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作為較好的R1以及R2，可分別例舉為氫原子，作為R3，可例舉如氫原子以及碳原子數(shù)為1～4的烷基。
作為R3中的碳原子數(shù)為1～4的烷基，具體可例舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。作為更好的R3，可例舉氫原子。
X、Y中的鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。作為較好的X，可例舉鹵素原子，作為較好的Y，可例舉如鹵素原子以及氫原子。
A中可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～8的亞烷基可以是直鏈狀也可以是支鏈狀，具體可舉例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、2，2-二甲基亞乙基、2，2-二乙基亞乙基、2，2-二-正丙基亞乙基、羥基亞甲基、1-羥基亞乙基、2-羥基亞乙基、3-羥基亞丙基等。
作為較好為的A，可例舉可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～5的亞烷基。
式(I)中，亞甲基與吡啶環(huán)的結合位置沒有特別的限定，較好為在相對于吡啶環(huán)的氮原子的3位。
另外，Y可在苯環(huán)上的任意位置取代，較好為在4位。
特好為如下的噠嗪酮化合物，即，在式(I)中，R1以及R2為氫原子、R3為氫原子或者碳原子數(shù)為1～4的烷基、X為鹵素原子、Y為鹵素原子或者氫原子、A為可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～5的亞烷基。
作為較好的化合物，可例舉如4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮以及其藥理學可允許的鹽。
本發(fā)明中，作為噠嗪酮化合物(I)的藥理學可允許的鹽，可例舉如無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等)、有機酸鹽(醋酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽等)等。這些鹽可由噠嗪酮化合物(I)通過已知的方法獲得。
本發(fā)明中的噠嗪酮化合物(I)以及其藥理學可允許的鹽也包括立體以及光學異構體。這些噠嗪酮化合物(I)以及其藥理學可允許的鹽是已知的化合物，是低毒性的。該化合物可通過例如日本專利特公平7-107055號公報、美國專利5314883號公報、歐州專利482208號公開公報、日本專利特開平7-252237號公報、美國專利5750523號公報、歐州專利742211號公開公報中公開的方法來獲得。
本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)以及其藥理學可允許的鹽對于人、犬、牛、馬、兔、小鼠、大鼠等哺乳動物，均具有優(yōu)良的血管內(nèi)膜增厚抑制效果。
本發(fā)明涉及的噠嗪酮化合物(I)或者其藥理學可允許的鹽的給予量根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀程度來適宜選擇即可。通常，對于成人為0.001mg～5g/日，較好為0.005～1000mg/日，將其1日1次或分多次給予。
作為本發(fā)明涉及的噠嗪酮化合物(I)或者其藥理學可允許的鹽的給予形式，可例舉如注射劑(皮下、靜脈、肌肉、腹腔注射)、軟膏劑、栓劑、氣霧劑、滴眼劑、滴鼻劑等非經(jīng)口給藥，或者片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、錠片、咀嚼劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑等經(jīng)口給藥，或者通過藥劑浸漬血管支架或?qū)⑺巹┚従徦椭辆植康钠渌b置的藥物的局部給藥方法。
將本發(fā)明涉及的噠嗪酮化合物(I)或者其藥理學可允許的鹽通過制藥的常用方法制劑化用于給藥。
經(jīng)口給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、錠片、咀嚼劑可使用賦形劑(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇等)、粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠(tragacanth)、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(例如淀粉、羧甲基纖維素或者其鈣鹽、微晶纖維素、聚乙二醇等)、潤滑劑(日文滑沢剤)(例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅等)、潤滑劑(日文潤滑剤)(例如月桂酸鈉(ラウリル酸ナトリウム)、甘油等)等通過已知方法來調(diào)制。
另外，經(jīng)口給藥用的制劑時，通過添加有機酸可改善溶出性、吸收性。作為有機酸，可例舉如枸櫞酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸等。
另外，注射劑、氣霧劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑、滴眼劑、滴鼻劑等可使用活性成分的溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇等)、表面活性劑(例如山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、加氫蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂等)、懸浮劑(例如羧甲基鈉鹽、甲基纖維素等纖維素衍生物，西黃蓍膠、阿拉伯膠等天然膠類等)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸的酯、苯扎氯銨、山梨酸鹽等)等通過常用方法來調(diào)制。栓劑可使用例如可可豆脂、聚乙二醇、含水羊毛脂、脂肪酸三甘油酯、椰子油等通過已知方法來調(diào)制。經(jīng)皮吸收型制劑的軟膏中，可使用例如白色凡士林、液體石蠟、高級醇、聚乙二醇軟膏基質(zhì)、親水軟膏、水性凝膠基質(zhì)等。
實施例為詳細說明本發(fā)明，以下例舉試驗例以及實施例，但本發(fā)明不通過這些來限定解釋。
在下述的試驗例以及實施例中，使用按照通常方法制得的化合物A(4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽)。
試驗例1化合物A對大鼠大腿動脈內(nèi)膜增厚的效果1.通過光敏化反應造成內(nèi)膜增厚的方法通過腹腔給予戊巴比妥(50mg/mL/kg)進行麻醉，在Wister大鼠的左頸靜脈中置入插管，剝離左大腿動脈后安裝脈沖超聲波多普勒血流計的探針。在探針安裝部的上部距動脈5mm處照射綠色光(540nm、80萬勒克斯)。照射開始10分鐘后，確認血流穩(wěn)定之后，向左頸靜脈中給予孟加拉玫瑰紅15mg/mL/kg損害血管內(nèi)皮之后，縫合手術部分。
2.分組與給藥分組是按順序分成溶劑組(9只)、化合物A10mg/kg給予組(10只)、西洛他唑300mg/kg給予組(10只)。藥物懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中，調(diào)制成5mL/kg的給予量，在手術當日確認術后清醒之后立即經(jīng)口給藥。之后1日1次在上午經(jīng)口給藥連續(xù)3周。
3.評價方法手術3周之后，在麻醉狀態(tài)下暴露左大腿動脈，從左心室以75～90mmHg的灌注壓灌注生理鹽水來除去血液后，通過含有1％多聚甲醛和2％戊二醛的磷酸緩沖生理鹽水(PBS)來灌流固定左大腿動脈后再摘取。作為對照摘取沒有受到傷害的右大腿動脈。將摘取的大腿動脈切片在10％中性福爾馬林緩沖液中保存。以0.5mm的間隔連續(xù)切片制作大腿動脈病理標本。染色是進行蘇木精曙紅(HE)染色。作為內(nèi)膜增厚的指標，通過計算機圖像解析裝置來測定大腿動脈橫斷切片的中膜部以及內(nèi)膜部的面積，計算出中膜面積/內(nèi)膜面積比(I/M比)。
4.統(tǒng)計處理所得的結果用平均值±標準差來表示。內(nèi)膜部面積以及I/M比通過Bartlett法進行考察各組的方差齊性檢驗，如具有方差齊性則通過單因素法進行方差分析，之后使用Dunnett法，對溶劑組和各藥物組的平均值的差進行檢驗。當不具有方差齊性時，進行Kruskal-Wallis秩和檢驗，如果有顯著差異則再使用Dunnett法來檢驗溶劑組和各藥物組的平均秩和的差。將p＜0.05(雙側)視為有統(tǒng)計意義。
結果結果示于圖1。經(jīng)口給予10mg/kg的化合物A可使內(nèi)膜部面積以及I/M比顯著下降，明確了其顯示內(nèi)膜增厚抑制作用。另外，西洛他唑300mg/kg未見作用。
實施例1(片劑)將化合物A 10g、乳糖20g、淀粉5g、硬脂酸鎂0.1g以及羧甲基纖維素鈣7g合計42.1g通過通常方法混合之后，制成1片中含有50mg化合物A的糖衣片。
實施例2(片劑)調(diào)制含有化合物A10.0mg作為主藥、枸櫞酸5.0mg作為有機酸、乳糖123.0mg作為賦形劑、羥丙基纖維素4.0mg作為粘合劑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.0mg作為崩解劑以及硬脂酸鎂1.0mg作為潤滑劑的片劑。
實施例3(膠囊劑)將化合物A10g、乳糖20g、微晶纖維素10g以及硬脂酸鎂1g的合計41g通過通常方法混合之后，填充到明膠膠囊中，制成1膠囊中含有50mg化合物A的膠囊劑。
實施例4(氣霧混懸液)混合下述成分(A)，將所得的混合液裝入到設置有閥門的容器中，將下述噴射劑(B)從閥門噴嘴壓入直到在20℃約為2.46～2.81mg/cm2表壓，制得氣霧混懸液。
(A)-化合物A 0.25質(zhì)量％、十四烷酸異丙酯0.10質(zhì)量％、乙醇26.40質(zhì)量％，(B)-1，2-二氯四氟乙烷和1-氯五氟乙烷的60∶40(質(zhì)量比)的混合物73.25質(zhì)量％。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性提供了含有噠嗪酮化合物或者其藥理學可允許的鹽作為有效成分的新血管內(nèi)膜增厚抑制劑。
另外，在這里引用作為本申請要求優(yōu)先權基礎的日本專利愿2004-32551號(2004年2月9日向日本專利廳提出申請)的全部說明書的內(nèi)容，作為本發(fā)明說明書的公開內(nèi)容。
權利要求
1.血管內(nèi)膜增厚抑制劑，其特征在于，含有式(I)所示3(2H)-噠嗪酮化合物或者其藥理學可允許的鹽， 式中，R1、R2以及R3分別獨立地表示氫原子或者碳原子數(shù)為1～6的烷基；X表示鹵素原子、氰基或者氫原子；Y表示鹵素原子、三氟甲基或者氫原子；A表示可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～8的亞烷基。
2.如權利要求1所述的血管內(nèi)膜增厚抑制劑，其特征在于，式(I)所示的化合物中，R1以及R2為氫原子、R3為氫原子或者碳原子數(shù)為1～4的烷基、X為鹵素原子、Y為鹵素原子或者氫原子、A為可被羥基取代的碳原子數(shù)為1～5的亞烷基。
3.如權利要求1所述的血管內(nèi)膜增厚抑制劑，其特征在于，式(I)所示的化合物為4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮或者4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮。
4.如權利要求1～3中任一項所述的血管內(nèi)膜增厚抑制劑，其特征在于，藥理學可允許的鹽為有機酸鹽或無機酸鹽。
5.如權利要求1～3中任一項所述的血管內(nèi)膜增厚抑制劑，其特征在于，藥理學可允許的鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
提供了對于經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(PTCA)以及支架的血管內(nèi)置入后再狹窄的預防、進展的治療有效的增厚血管內(nèi)膜增厚抑制劑。它是含有式(I)所示3(2H)－噠嗪酮化合物或者其藥理學可允許的鹽的血管內(nèi)膜增厚抑制劑，式中，R
文檔編號A61P9/00GK1905882SQ20058000173
公開日2007年1月31日 申請日期2005年2月2日 優(yōu)先權日2004年2月9日
發(fā)明者西山浩史, 首藤典正, 水流添暢智 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社, 大正制藥株式會社