專利名稱：N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1,3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}芐脒 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽、制備該化合物的方法以及包括該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物在治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松(韓國已公開專利公開號10-2003-0008654)、治療骨折(韓國專利申請?zhí)?0-2005-0060425)以及治療和預(yù)防過敏性疾病(韓國專利申請?zhí)?0-2005-0060439)上具有優(yōu)異的功效。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常知道，用在藥物組合物中的有效成分必須是極易溶于水的，或者是具有寬范圍pH值的水溶液。然而，因為N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物具有低溶解度，所以需要開發(fā)其具有高溶解度的鹽形式，以提高該化合物的生物利用率。
在這個方面，本發(fā)明人進(jìn)行了深入和全面的研究，以開發(fā)極易溶解并且穩(wěn)定的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的新型鹽形式。研究發(fā)現(xiàn)，N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽具有優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)(穩(wěn)定性、溶解度和生物利用率)，并且該化合物的制備方法是高度可重復(fù)的，因此導(dǎo)致了本發(fā)明。
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明的一個目的是提供N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽的方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松、骨折和過敏性炎癥的藥物組合物，其包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽和藥物學(xué)可接受載體。
本發(fā)明的最佳實施方案
一方面，本發(fā)明涉及由下式表示的化合物，N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽。
N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物及其藥物學(xué)可接受載體公開在韓國已公開專利公開號10-2003-0008654和國際專利公開號WO/03007947中。本發(fā)明涉及芐脒化合物的2甲磺酸鹽。如此處所用，“2甲磺酸鹽(2 methanesulfonic acidsalt)”指的是其中兩個甲磺酸分子與一個游離堿化合物結(jié)合而形成鹽的化合物，談到本發(fā)明目的，其表示N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，2甲磺酸鹽——其中兩個甲磺酸分子與具有低溶解度的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物結(jié)合——具有比1甲磺酸鹽更高的溶解度，并且在體內(nèi)發(fā)揮出顯著較高的生物利用率，在1甲磺酸鹽中，一個甲磺酸與芐脒化合物結(jié)合。
詳細(xì)地，根據(jù)本發(fā)明的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽在蒸餾水中顯示出比1甲磺酸鹽高大約8.5倍的溶解度，在pH 4.0時表現(xiàn)出比1甲磺酸鹽高大約3倍的溶解度。而且，當(dāng)給予身體時，與芐脒化合物的1甲磺酸鹽比較，2甲磺酸鹽顯示了大于46％的高生物利用率。
根據(jù)本發(fā)明的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽可以為晶體或非晶體形式。優(yōu)選的是N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的晶體形式。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的方法。
詳細(xì)地，本發(fā)明提供了制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的方法，包括使N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒與甲磺酸在惰性溶劑中反應(yīng)。
用在本方法中的甲磺酸是一種不吸濕、不腐蝕的無色穩(wěn)定液體，其為一種已經(jīng)被美國FDA認(rèn)可用在藥物中的鹽。而且，甲磺酸是無毒的，因此在生產(chǎn)期間它提供了安全的環(huán)境，并且其易于處理，因此可以容易地進(jìn)行大量生產(chǎn)。
即使在過量使用甲磺酸時，根據(jù)本發(fā)明的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的制備也是可重現(xiàn)的。相反，如果不滿足精確的當(dāng)量和條件，則不會獲得確定數(shù)量的1甲磺酸鹽。因此，2甲磺酸鹽是有利的，因為其制備是可重現(xiàn)的。因為不像1甲磺酸鹽，2甲磺酸鹽由于其再現(xiàn)性而易于大量生產(chǎn)，所以就用于治療或預(yù)防疾病而言，在工業(yè)應(yīng)用中是更有益的。
用于本方法中的惰性溶劑包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、己烷和異丙醚。在這些溶劑中，乙醇是最優(yōu)選的。
在惰性溶劑中，一當(dāng)量N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒與2至4當(dāng)量，優(yōu)選2.1至2.5當(dāng)量甲磺酸，在-20℃至40℃，優(yōu)選0℃至20℃下，反應(yīng)10min至5hrs，優(yōu)選30min至2hrs。
通過本方法，可以以88％或更高的收率生產(chǎn)N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽。同樣，本發(fā)明涉及用于治療骨折的藥物組合物，其包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療過敏性炎癥的藥物組合物，其包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽。
如此處所用，詞語“骨質(zhì)疏松(osteoporosis)”也被稱為“骨量減少(osteopenia)”表示這樣的狀況，其特征為骨的無機(jī)和有機(jī)基質(zhì)過量損失，而在剩下的骨中沒有結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致骨充滿像海綿一樣的小洞，因此是可壓縮而且脆性的。N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松中的優(yōu)異臨床功效在韓國已公開專利公開號10-2003-0008654中和國際專利公開號WO/03007947中得以詳細(xì)地描述。
詞語“骨折(bone fractures)”，如此處所用，描述了其中骨組織的連續(xù)性被完全或不完全中斷的狀態(tài)，包括骨的各種物理損傷，基于解剖位置(骺的、干骺端的、骨干的和關(guān)節(jié)內(nèi)，或最近的、中間的和遠(yuǎn)側(cè)的等)、骨折的嚴(yán)重程度(完全、不完全等)、骨折的方向(橫向、傾斜、螺旋形、縱向等)、開放傷口的存在(開放的、閉合的)、骨折碎片的數(shù)量(簡單或線性的、粉碎的、分節(jié)的等)、骨折的穩(wěn)定性(穩(wěn)定、不穩(wěn)定)以及骨折碎片的位移程度對它們進(jìn)行分類。在鼠身上，與未用芐脒化合物處理的對照相比，N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物顯著減少了愈傷組織體積(callus volume)，顯著提高了愈傷組織的骨礦物質(zhì)含量和機(jī)械強(qiáng)度，顯著減少了愈傷組織中結(jié)締組織和軟組織(connective and soft tissue)的含量，并顯著增加了骨組織密度(韓國專利申請?zhí)?0-2005-0060425)。
詞語“過敏性炎癥(allergic inflammatory diseases)”，如此處所用，指的是由多種過敏原引起的非特異性炎癥(non-specific inflammatorydisease)，包括過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、過敏反應(yīng)、昆蟲過敏反應(yīng)、食物過敏和藥物過敏。N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒化合物對過敏性炎癥的預(yù)防和治療功效在哮喘的小鼠模型中得以證實，其中哮喘是通過長期暴露于卵清蛋白被誘導(dǎo)的。芐脒化合物被給予18天的時間，在用卵清蛋白免疫接種之日開始給予。免疫接種之后15天，用卵清蛋白激發(fā)實驗動物，并在三天后殺掉，調(diào)查肺重量、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalvelar lavage fluid)和周邊血樣的細(xì)胞概況變化以及肺組織中的組織病理學(xué)變化。與僅給予無菌蒸餾水的對照相比，口服芐脒化合物抑制了肺重量的增加。與正常鼠相比，在患哮喘鼠身上的白細(xì)胞的總數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，但是與未給予芐脒化合物的患哮喘鼠(對照組)相比，以劑量依賴型方式給予芐脒化合物的患哮喘鼠身上的白細(xì)胞的總數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。而且，與正常鼠相比，在患哮喘鼠身上的支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，但是與對照組相比，以劑量依賴型方式給予芐脒化合物的患哮喘鼠身上的嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。與對照組相比，給予芐脒化合物的患哮喘鼠顯示了顯著增加的肺泡面積(alveolar area)(韓國專利申請?zhí)?0-2005-0060439)。
除上述組分之外，本組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種藥物學(xué)可接受載體。所述藥物學(xué)可接受載體可以包括普通賦形劑、崩解劑、濕潤劑、填料、增稠劑、粘合劑、潤滑劑、抗氧化劑、緩沖劑、表面活性劑、分散劑以及它們的兩種或多種的組合。
本組合物可以口服或腸胃外給藥。對于口服，所述組合物可以被配制為固體形式，例如片劑、膠囊、丸劑或粉劑，或者配制為液體形式，例如懸液、糖漿或溶液。對于腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)等)，所述組合物可以被配制為注射劑、軟膏、貼片或類似物。取決于疾病或成分的類型，根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，或者在文獻(xiàn)中描述的方法，對這些制劑可以進(jìn)行適宜地配制Remington′sPharmaceutical Science(recent version)，Mack Publishing Company，Easton PA。
優(yōu)選地，使用一種或多種選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸鹽的碳酸鹽，和/或一種或多種選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣(calcium carmellose)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodiumcroscarmellose)的崩解劑，可以制備口服制劑。該制劑增加了2甲磺酸鹽的釋放速率，并通過抑制2甲磺酸鹽在釋放的早期階段與水接觸發(fā)生的凝膠化而顯著提高了2甲磺酸鹽的生物利用率。在2甲磺酸鹽釋放期間，上述碳酸鹽和/或崩解劑在與水接觸的擴(kuò)散層，局部地形成了中性pH或弱堿性環(huán)境，或者快速分散組合物，因此有效地抑制了在釋放的早期階段由水合作用而引起的凝膠化。
用在口服制劑中的碳酸鹽選自堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或類似物；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或類似物；和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣、碳酸鎂或類似物。碳酸氫鈉或碳酸鈣是優(yōu)選的碳酸鹽。基于一份按重量計算的2甲磺酸鹽，碳酸鹽可以以按重量計算大約0.4至6份的量被包含在其中，優(yōu)選按重量計算為0.5至2份。當(dāng)碳酸鹽以按重量計算小于0.4份的量被使用時，化合物的釋放速率未被提高。按重量計算大于6份的碳酸鹽在胃腸道中產(chǎn)生氣體，因此引起腹部膨脹。
用在口服制劑中的崩解劑為一種或多種，選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodium croscarmellose)。優(yōu)選羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。崩解劑快速吸收水，并且主要在釋放的早期階段膨脹，以分散上式化合物的顆粒，因此有效地抑制了在制劑表面開始的凝膠化，導(dǎo)致化合物的釋放速率增加?；谝环莅粗亓坑嬎愕纳鲜?甲磺酸鹽，崩解劑的含量按重量計算在0.5至5份之間。當(dāng)崩解劑以按重量計算小于0.5份的量被使用時，該藥物不能均勻分散，導(dǎo)致載體對釋放早期階段的凝膠化的抑制效果下降，并最終導(dǎo)致藥物的釋放速率沒有提高。按重量計算大于5份的崩解劑對藥物的釋放速率不再顯示增強(qiáng)的效果，并且增大了制劑的體積，因此引起攝食藥物的不便，并導(dǎo)致患者的依從性降低。
通過混合2甲磺酸鹽與崩解劑和碳酸鹽可以制備口服制劑。相對于單獨使用，崩解劑和碳酸鹽的組合使用改進(jìn)了藥物的釋放特性。在組合使用崩解劑和碳酸鹽的情況下，基于一份按重量計算的2甲磺酸鹽，本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選含有按重量計算為0.5至5份的崩解劑，和按重量計算0.1至6份的碳酸鹽。當(dāng)崩解劑和碳酸鹽分別以按重量計算小于0.5和0.1份使用時，它們對凝膠化不顯示適當(dāng)?shù)囊种菩Ч．?dāng)崩解劑和碳酸鹽的量按重量計算分別超過5和6份時，未獲得令人滿意的患者依從性。
另外，口服制劑可以進(jìn)一步包括賦形劑。為了通過有效抑制凝膠化而增加藥物的釋放速率，并因此快速分散藥物，賦形劑優(yōu)選為無機(jī)賦形劑，例如磷酸二氫鈣、磷酸鈣、重質(zhì)氧化鎂(heavy magnesiumoxide)、沉淀碳酸鈣或碳酸鎂。最優(yōu)選的是磷酸二氫鈣、磷酸鈣或重質(zhì)氧化鎂。相反，有機(jī)賦形劑例如微晶纖維素、甘露糖醇、玉米淀粉和乳糖對藥物的釋放速率沒有增強(qiáng)效果。
口服制劑可以進(jìn)一步包括藥物學(xué)可接受的普通添加劑。添加劑的例子包括粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、著色劑和味道/氣味掩蔽劑。藥物學(xué)可接受的普通粘合劑和潤滑劑是可得的。粘合劑由麥芽糖、阿拉伯膠和羥丙基纖維素舉例說明。潤滑劑由巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)無水硅酸(light anhydrous silic acid)、合成硅酸鋁、硬脂酸、硬脂酸鎂和滑石舉例說明。
除了上述組分，本組合物可以包括藥物學(xué)可接受的普通賦形劑或輔劑，并且可以通過普通制藥方法，被配制為用于口服的固體制劑，例如片劑、膠囊、粒劑、細(xì)粒劑。即，根據(jù)本發(fā)明，該組合物可以被配制為粒劑，并可以被補(bǔ)充以潤滑劑和其它藥物學(xué)可接受的添加劑，并以粉末或顆粒形式直接填充到硬膠囊中。另外，所述組合物可以被補(bǔ)充以用于壓片的藥物學(xué)添加劑，并且根據(jù)已知的方法可以被壓縮而產(chǎn)生片劑。
根據(jù)患者的體重、年齡、性別、健康狀況和飲食、給藥持續(xù)時間、給藥方式、排泄速率、疾病的嚴(yán)重程度以及類似情況，劑量可以變化。例如可以以1至1,000mg/kg，優(yōu)選10至500mg/kg的日劑量給予含在本組合物中的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽。日劑量可以被分為一服或幾服。
為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松、骨折和過敏性炎癥本組合物，可以單獨使用或結(jié)合外科手術(shù)、激素治療、藥物治療和生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑使用。
通過下面的實施例可以獲得對本發(fā)明更好的了解，所述實施例的提出用于闡述，而并非被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。
實施例[36]在下面的實施例中，制備了根據(jù)本發(fā)明的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽，并對溶解度、穩(wěn)定性和生物利用率進(jìn)行了評價。
參考制備實施例1N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的制備[37]根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒SU Lee，Synthesis and BiologicalActivity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for thetreatment of LTB4 Related Disease，the doctoral thesis，the GraduateSchool，Busan National University，1999 August).
實施例1N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的制備[38]將150g(0.33mol)N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒溶解在1.1L乙醇中，在室溫下，與47mL(2.2當(dāng)量)的甲磺酸在攪拌下混合1hr。然后將溶液與3L丙酮和1.1L己烷在攪拌下混合1hr。通過過濾回收所產(chǎn)生的固體，用丙酮洗滌，并在真空下干燥。因此，獲得188g(收率88％)N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽，為白色固體。
對所獲得的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽，分析甲磺酸含量和熔點，結(jié)果在下面的表1中給出。
表1

熔點156.4℃對比實施例1N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的1甲磺酸鹽的制備[40]將10g(0.022mol)N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒溶解在50mL乙醇中，并與溶解在22mL乙醇中的1.43mL(1當(dāng)量)甲磺酸在室溫下攪拌下混合1hr。然后減壓下除去溶劑。將反應(yīng)混合物溶解在20ml乙醇中，然后與40mL丙酮和100mL己烷在攪拌下混合4hrs。通過過濾回收所產(chǎn)生的固體，用丙酮洗滌，并在真空下干燥。因此，獲得9.8g(收率81％)N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒1甲磺酸鹽，為白色固體。
對所獲得的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒1甲磺酸鹽，分析甲磺酸含量和熔點，結(jié)果在下面的表2中給出。
表2

熔點110.2℃實施例2評價N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的溶解度[42]測定了在實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽、在對比實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的1甲磺酸鹽，以及在參考制備實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒在室溫下，在各種溶劑中的溶解度(μg/mL)。結(jié)果在下面的表3中給出。
表3
如在表3中所示，N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽表現(xiàn)出比N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒及其1磺酸鹽高的溶解度。在pH 4.0時，2甲磺酸鹽顯示出大約高3倍的溶解度，在蒸餾水中，顯示出高大約9倍的溶解度。
實施例3評價N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的穩(wěn)定性[44]將在實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽放置在透明的玻璃瓶中，在開蓋狀態(tài)下加速條件(40±2℃/75±5％RH)下儲存兩周時間。之后，用HPLC(Waters Module 1)分析樣品。使用填充十八烷基-甲硅烷基化的硅膠柱(Shiseido CAPCELL PAK C18，UG 120，粒徑5μm)在下面的條件下進(jìn)行分析UV檢測256nm，注樣體積10μl，流動相流速1.5mL/min?；衔锏牧勘挥嬎銥槊娣e百分比。結(jié)果在下面的圖4中給出。
表4
如在表4中所示，40℃下的加速試驗導(dǎo)致N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽在蒸餾水中的含量沒有變化。同樣2甲磺酸鹽被發(fā)現(xiàn)在高溫下具有高的化學(xué)穩(wěn)定性。
實施例4N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽的藥代動力學(xué)評價[46]將在實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽、在比較實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的1甲磺酸鹽以及在參考制備實施例1中制備的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒單獨給予SD大鼠，劑量為50mg/kg。在給定的時間點(0、0.5、1、1.5、2、3、5和8hrs)，用二乙醚適度麻醉大鼠，從眶靜脈叢收集血樣，并儲存在-20℃，直到進(jìn)行濃度分析。將血漿樣品與等體積的內(nèi)標(biāo)物溶液(通過將倍他米松溶解在乙腈中產(chǎn)生30μg/ml的最終濃度制備)在攪拌下混合1min，并在12,000rpm離心10min。通過HPLC(型號Waters Module 1)分析血漿樣品的活性成分。根據(jù)所獲得的數(shù)據(jù)，使用WinNonlin程序(Version 1.0，Scientific Consulting Inc.，美國)，通過非室性分析(noncompartmentanalysis)，計算藥代動力學(xué)參數(shù)(最大血樣濃度(Cmax))和血液濃度-時間曲線下的面積(AUC))。結(jié)果在下面的表5中給出。
表5

*P＜0.05(相對于游離堿)#P＜0.05(相對于1甲磺酸鹽)[47]如在表5中所示，在蒸餾水中，相對于1甲磺酸鹽，N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽表現(xiàn)出46％或更高的生物利用率。
工業(yè)實用性[48]如在上文中所述，相對于芐脒化合物的1甲磺酸鹽，根據(jù)本發(fā)明的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒的2甲磺酸鹽具有優(yōu)異的溶解度，因而具有提高的生物利用率。因此，甚至在低濃度下，2甲磺酸鹽對骨質(zhì)疏松、骨折和過敏性炎癥是有效的，所以對于預(yù)防或治療這些疾病是實用的。
權(quán)利要求
1.N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽。
2.一種制備N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽的方法，包括使N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒與甲磺酸在惰性溶劑中反應(yīng)。
3.一種用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽和藥物學(xué)可接受載體。
4.一種用于治療骨折的藥物組合物，包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽和藥物學(xué)可接受載體。
5.一種用于預(yù)防和治療過敏性炎癥的藥物組合物，包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽和藥物學(xué)可接受載體。
6.口服制劑，包括N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽，以及(a)碳酸鹽，選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸鹽；(b)崩解劑，選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；或者(a)和(b)的組合。
7.如在權(quán)利要求6中所述的口服制劑，進(jìn)一步包括無機(jī)賦形劑。
8.如在權(quán)利要求7中所述的口服制劑，其中所述無機(jī)賦形劑是磷酸二氫鈣、磷酸鈣、重質(zhì)氧化鎂、沉淀碳酸鈉、碳酸鎂或它們的混合物。
9.如在權(quán)利要求6至8的任一項中所述的口服制劑，其中所述碳酸鹽是碳酸氫鈉或碳酸鈣，以及所述崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
全文摘要
公開了N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}芐脒2甲磺酸鹽，其具有優(yōu)異的生物利用率。也公開了制備所述化合物的方法和包括所述化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/426GK1905871SQ200580001744
公開日2007年1月31日 申請日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者柳濟(jì)萬, 李振洙, 申東赫, 成承圭, 趙順紀(jì), 全贊錫, 陳領(lǐng)艽, 李基詠, 鄭世鉉, 趙恩希, 安錫勛 申請人:同和藥品工業(yè)(株)