專利名稱：吡咯并嘧啶和吡咯并三嗪衍生物作為crf受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種被認(rèn)為是與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)的疾病的治療劑，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、消化道疾病、藥物依賴、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)(alpecia)、腸易激綜合征、睡眠障礙、癲癇癥、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。
背景技術(shù)：
CRF為含有41個(gè)氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且認(rèn)為CRF在對(duì)抗應(yīng)激時(shí)的生物反應(yīng)中發(fā)揮核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。對(duì)于CRF而言，有下列兩種路徑CRF通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)對(duì)外周免疫系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng)起作用的路徑，以及CRF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起神經(jīng)遞質(zhì)作用的路徑(Corticotropin Releasing FactorBasic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，29-52頁(yè)，1990)。切除垂體的大鼠和正常大鼠心室內(nèi)的CRF給藥在這兩類大鼠中均導(dǎo)致焦慮樣癥狀(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，提出了CRF對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的參與以及CRF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)遞質(zhì)作用的路徑。
Owens和Nemeroff在1991年的綜述中總結(jié)了CRF所相關(guān)的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF與抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、消化道疾病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)性疾病等相關(guān)。近來(lái)有報(bào)道稱CRF還與癲癇癥、腦梗死、腦缺血、腦水腫、和腦外傷相關(guān)(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。相應(yīng)地，CRF受體的拮抗劑被用作上述疾病的治療劑。
WO98/35967公開(kāi)了分別作為CRF受體拮抗劑的吡咯并嘧啶或吡咯并三嗪衍生物。但是，沒(méi)有公開(kāi)本發(fā)明所提供的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供CRF受體拮抗劑，其有效地作為被認(rèn)為是與CRF相關(guān)疾病的治療或預(yù)防劑，被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病是例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、消化道疾病、藥物依賴、癲癇癥、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)、腸易激綜合征、睡眠障礙、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。
本發(fā)明者認(rèn)真研究了具有CRF受體高度親和力的、氨基甲?；〈倪量┎⑧奏せ蜻量┎⑷?，從而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
本發(fā)明是下面描述的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏せ蜻量┎⑷貉苌?。
氨基甲酰基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并三嗪衍生物用下式[I]表示 (其中E為N或CR10；R1為-OR4、-S(O)1R4或-NR4R5；R2為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷基硫代或-N(R6)R7；R3為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基；R4和R5相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲?；?C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基；或者R4和R5一起形成(CH2)m-A-(CH2)n-，其中A為亞甲基、氧、硫、NR8或CHR9；R6和R7相同或不同，并且獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R8為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-6烷基；R9為氫、羥基、羥基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基；R10為氫、鹵素或C1-6烷基；l為選自0、1和2的整數(shù)；m為選自1、2、3和4的整數(shù)；n選自0、1、2和3的整數(shù)；條件是，當(dāng)A為氧、硫或NR8時(shí)，n為1、2或3；Ar為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亞硫?；1-6烷基磺?；?、氰基、硝基、羥基、-CO2R11、-C(＝O)R12、-CONR13R14、-OC(＝O)R15、-NR16CO2R17、-S(＝O)rNR18R19、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R20)R21；R11和R17相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、芳基或芳基-C1-5烷基；R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20和R21相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-5烷基和C3-8環(huán)烷基；r為1或2)、其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物。
在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有下列含義。
術(shù)語(yǔ)“C1-9烷基”指1到9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、己基、異己基、1-乙基丙基、1-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、1-丙基丁基、1-丙基戊基、1-丁基戊基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基”指3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基”指具有上述C3-7環(huán)烷基作為取代基的取代的C1-6烷基，例如環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)丙基丙基、1-環(huán)丁基丙基、1-環(huán)戊基丙基、1-環(huán)丙基甲基丙基、1-環(huán)丙基甲基丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷氧基”指3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基”指具有兩個(gè)上述C3-7環(huán)烷基作為取代基的取代C1-6烷基，例如二(環(huán)丙基)甲基、二(環(huán)丁基)甲基、二(環(huán)戊基)甲基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”指1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基-C1-6烷基”指具有上述C1-6烷氧基作為取代基的取代C1-6烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基甲基丙基、1-甲氧基甲基丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基”指具有兩個(gè)上述C1-6烷氧基作為取代基的取代C1-6烷基，例如2，3-二(甲氧基)-丙基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2，4-二(乙氧基)戊基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羥基-C1-6烷基”指具有羥基的取代C1-6烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、1-羥基甲基丙基、1-羥基甲基丁基、1-羥基甲基-3-甲基丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“氰基-C1-6烷基”指具有氰基的取代C1-6烷基，例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、5-氰基戊基、2-氰基-1-乙基乙基、1-氰基甲基丁基、1-氰基-3-甲基丁基、1-氰基甲基-3-甲基-丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；?C1-6烷基”指具有氨基甲?；娜〈鶦1-6烷基，例如氨基甲酰基甲基、1-氨基甲?；一?、2-氨基甲?；一?、1-氨基甲?；?、1-氨基甲?；』?、5-氨基甲?；旎?、1-氨基甲?；?3-甲基丁基、1-氨基甲?；谆』?、1-氨基甲?；谆?、1-氨基甲?；谆?3-甲基丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“二(C1-6烷基)氨基”指具有兩個(gè)上述C1-6烷基的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基”指具有上述二(C1-6烷基)氨基的取代C2-6烷基，例如2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有至少一個(gè)芳香環(huán)的、6到12個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、萘基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指具有至少一個(gè)芳香環(huán)的、5到12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，且其環(huán)中1到4個(gè)原子可以相同或不同并且選自氮、氧和硫，例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]硫二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基-C1-5烷基”指具有上述芳基作為取代基的取代C1-5烷基，例如苯甲基、苯乙基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語(yǔ)“C2-6烯基”指具有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、異丙烯基、烯丙基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”指具有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基硫代”指具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基硫代，例如甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代或類似基團(tuán)。
措詞“芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亞硫?；1-6烷基磺?；⑶杌?、硝基、羥基、-CO2R9、-C(＝O)R10、-CONR11R12、-OC(＝O)R13、-NR14CO2R15、-S(＝O)rNR16R17、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R18)R19”包括，例如，2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-異丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-異丙基-2-甲基硫苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲基硫苯基、2，6-二溴-4-異丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-異丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-基和2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基。
在本發(fā)明中“藥學(xué)上可接受的鹽”包括，例如，無(wú)機(jī)酸的鹽，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或類似物的鹽；有機(jī)酸的鹽，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或類似物的鹽；一種或多種金屬離子的鹽，例如鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子或類似離子的鹽；胺鹽，例如氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽堿、二乙胺、4-苯基環(huán)己基胺、2-氨基乙醇、芐星青霉素或類似物的鹽。
在本發(fā)明的化合物中，可以存在例如非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式的異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物包括單獨(dú)的異構(gòu)體以及異構(gòu)體的外消旋和非-外消旋混合物。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選例子如下。
優(yōu)選的為式[II]的化合物，其中R1、R2、R3和Ar如式[I]所定義。更優(yōu)選的為式[II]的化合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21(其中R20和R21相同或不同，并且獨(dú)立地為氫或C1-3烷基)；更優(yōu)選的為式[II]的化合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4為C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；R5為氫；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素和C1-3烷基。
其它優(yōu)選的為式[III]的化合物，其中R1、R2、R3和Ar如式[I]所定義。更優(yōu)選的為式[III]的化合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21(其中R20和R21相同或不同，并且獨(dú)立地為氫或C1-3烷基)；更優(yōu)選的為式[III]的化合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4為C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；R5為氫；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素和C1-3烷基。
結(jié)構(gòu)式[I]的化合物可以通過(guò)例如下列反應(yīng)方案1制造(在下列反應(yīng)方案中，R1、R2、R3和Ar如上定義，LG為氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基，Ra為C1-6烷基或苯甲基，p為1或2)。
反應(yīng)方案1 步驟1化合物(2)可以通過(guò)在堿存在或不存在的條件下，化合物(1)和相應(yīng)的胺在惰性溶劑中反應(yīng)而獲得。在這里，堿包括，例如，胺，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等；無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫化鈉等；金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；金屬氨化物，例如氨基鈉、二異丙基氨基鋰等；和格氏試劑，例如溴化甲基鎂等。惰性溶劑包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；以及選自上述惰性溶劑的溶劑混合物。
步驟2化合物(2)中的氰基轉(zhuǎn)化為氨基甲酰基可以在惰性溶劑存在或不存在的條件下，在酸或堿的存在下而實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R1具有氰基時(shí)，該氰基可以同時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被柞；?。在這里，酸包括無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、多磷酸、硝酸等；有機(jī)酸，例如苯磺酸、甲苯磺酸等。堿包括無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁等。惰性溶劑包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；以及選自上述惰性溶劑的溶劑混合物。
本發(fā)明的化合物可以在惰性溶劑中用酸轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。該酸包括無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等；有機(jī)酸，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等。
惰性溶劑包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；以及選自上述惰性溶劑的溶劑混合物。
反應(yīng)方案2 步驟3化合物(4)轉(zhuǎn)化為化合物(5)可以通過(guò)在惰性溶劑中用硫脲處理(4)，并且隨后在堿存在或不存在的條件下，在惰性溶劑中與烷基化劑反應(yīng)而進(jìn)行。在這里，烷基化劑包括常規(guī)的烷基化劑，例如碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、碘乙烷、溴乙烷、硫酸二乙酯、芐基氯、芐基溴等。堿包括胺，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等；無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫化鈉等；金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；金屬氨化物，例如氨基鈉、二異丙基氨基鋰等；和格氏試劑，例如溴化甲基鎂等。惰性溶劑包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；以及選自上述惰性溶劑的溶劑混合物。
步驟4化合物(5)轉(zhuǎn)化為化合物(6)可以按照步驟2的相同方式實(shí)現(xiàn)。
步驟5化合物(6)轉(zhuǎn)化為化合物(7)可以在惰性溶劑中，通過(guò)化合物(6)與氧化劑反應(yīng)而進(jìn)行。在這里，氧化劑包括常規(guī)的氧化硫化物基團(tuán)的氧化劑，例如過(guò)氧乙酸、過(guò)氧化氫、3-氯過(guò)苯甲酸、過(guò)硫酸氫鉀制劑、高碘酸鈉、過(guò)硼酸鈉等。惰性溶劑包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；以及選自上述惰性溶劑的溶劑混合物。
步驟6化合物(7)轉(zhuǎn)化為化合物(8)可以按照步驟1的相同方式進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物作為與CRF相關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑有效。為了該目的，通過(guò)常規(guī)的制備工藝，通過(guò)加入常規(guī)的填充劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑等，本發(fā)明的化合物可以制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、溶液、乳劑、懸浮液、注射劑等。
本發(fā)明的化合物可以按照每天0.1到500mg的劑量，分一次或數(shù)次口服或非胃腸道對(duì)成年患者給藥。劑量可以根據(jù)疾病的種類以及患者的年齡、體重和癥狀而適當(dāng)增或減。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過(guò)參考下列實(shí)施例和檢測(cè)實(shí)施例進(jìn)行具體解釋，但是不局限于此。
實(shí)施例1合成8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基氨基)-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺鹽酸鹽(化合物1-001) (1)將8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-氯-2-甲基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(30.0g)、1-丙基-丁胺(18.5g)、N，N-二異丙基乙胺(15.5g)在乙醇(90mL)中的混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾出液得到固體。將該固體用二異丙基醚洗滌，從而得到8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基氨基)-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(27.0g)。

(2)將8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基氨基)-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(10.0g)加入濃H2SO4(50mL)中，并在55℃加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，注入到冰水中，并隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使得混合物水溶液呈堿性(pH＝8)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾出液在減壓下濃縮并且殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫液己烷/乙酸乙酯/氯仿＝10∶3∶1)以得到固體。固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，從而得到8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基氨基)-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺(5.8g)。
(3)在冰冷卻浴中，8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基氨基)-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺(5.8g)的乙醇(30mL)懸浮液中加入4M HCl/乙酸乙酯(3.7mL)。所得溶液在減壓下濃縮。殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，從而得到題述化合物。
表1和表2列出實(shí)施例1所獲得的化合物以及按照實(shí)施例1所描述的類似步驟獲得的化合物。
實(shí)施例2合成8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(N，N-二丙基氨基)-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺(化合物1-022) (1)將8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-氯-2-甲基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(7.50g)、硫脲(7.11g)在乙醇(50mL)中的混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，注入到0.5M NaOH水溶液中，攪拌1小時(shí)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾出液在減壓下濃縮，并且殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫液氯仿/甲醇＝10∶1)，從而得到8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-巰基-2-甲基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(7.52g)。
(2)將8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-巰基-2-甲基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(7.50g)、MeI(12.5mL)在1M NaOH水溶液(100mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾出液在減壓下濃縮以得到粗8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-甲基硫烷基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(5.75g)。該產(chǎn)物在下一步中使用而不需要進(jìn)一步純化。
(3)將8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-甲基硫烷基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈(5.70g)加入濃H2SO4(100mL)中，并在60℃加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，注入到冰水中，并隨后加入10％NaOH水溶液以使得混合物水溶液呈堿性(pH＝8)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾出液在減壓下濃縮并且殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫液乙酸乙酯)以得到8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-甲基硫烷基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺(3.12g)
(4)在冰冷卻浴中，在過(guò)硫酸氫鉀制劑(9.12g)的水溶液(50mL)中加入8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4-甲基硫烷基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-腈羧酸酰胺(3.00g)的乙醇(50mL)溶液。反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘后，注入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾出液在減壓下濃縮，并且殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫液乙酸乙酯)以得到8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-甲基亞磺酰-2-甲基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺(1.68g)。
(5)將8-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-甲基亞磺酰-2-甲基-吡咯[1，2-α]嘧啶-6-羧酸酰胺(100mg)、N，N-二丙胺(48mg)在乙醇(1mL)中的混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾出液在減壓下濃縮，并且殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(硅膠Wako Gel(C200)，洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1∶1)以得到固體。該固體用二異丙基醚和乙酸乙酯的混合物洗滌，從而得到題述化合物(50mg)。
表1列出實(shí)施例2所獲得的化合物以及按照實(shí)施例2所描述的類似步驟獲得的化合物。
表19*1

*1Com.No.＝化合物編號(hào)，Ex.No.＝實(shí)施例編號(hào)，結(jié)晶用溶劑；EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇下面描述非晶體化合物的分析數(shù)據(jù)。1-024MS(Pos，ES)442(M+Na)+，444(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.58(3H，S)，3.17(3H，s)，5.54-5.66(2H，m)，7.26(1H，s)，7.31(2H，s)，7.59(1H，s)1-028MS(Pos，ES)486(M+1)+，488(M+3)+，508(M+Na)+，510(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.64(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，2.09(3H，s)，2.10(3H，s)，2.37(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝5.9，14.4Hz)，2.65(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，4.07-4.18(1H，m)，5.28-5.39(1H，br s)，5.48-5.58(2H，br s)，5.72-5.87(1H，br s)，5.89(1H，s)，7.22(1H，s)，7.26(3H，s)，10.75-10.92(1H，br s)*2HCl鹽(化合物1-015為2HCl鹽)*3從純化的(硅膠柱色譜法)化合物靜置結(jié)晶并干燥。
表2*1
*1Com.No.＝化合物編號(hào)，Ex.No.＝實(shí)施例編號(hào)，結(jié)晶用溶劑；EtOAc＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙基醚*2HCl鹽檢測(cè)實(shí)施例[CRF受體結(jié)合試驗(yàn)]猴扁桃體膜用作受體標(biāo)本(preparation)。
125I-CRF用作125I標(biāo)記的配體。
使用125I標(biāo)記的配體，按照The Journal of Neuroscience，7，88(1987)所描述的下列方法進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。
制備受體膜猴扁桃體在含有10mM MgCl2、2mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.0)中勻化，并以48,000×g離心20min，隨后將沉淀物用Tris-HCl緩沖液洗滌一次。洗過(guò)的沉淀物在含有10mM MgCl2、2mMEDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mMTris-HCl緩沖液中懸浮，從而獲得膜標(biāo)本。
CRF受體結(jié)合試驗(yàn)?zāi)?biāo)本(0.3mg蛋白質(zhì)/ml)、125I-CRF(0.2nM)和試驗(yàn)藥物在25℃下反應(yīng)2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物通過(guò)抽吸，經(jīng)過(guò)0.3％聚乙烯亞胺處理過(guò)的玻璃濾器(GF/C)過(guò)濾，并且將玻璃濾器用含有0.01％Triton X-100的磷酸緩沖的鹽水洗滌三次。洗后，用γ計(jì)數(shù)器測(cè)量濾紙的放射性。
當(dāng)反應(yīng)在1μM CRF存在的條件下進(jìn)行時(shí)，將125I-CRF結(jié)合的量作為125I-CRF非特異性結(jié)合的程度，并且將125I-CRF結(jié)合的總程度與非特異性125I-CRF結(jié)合的程度的差值作為125I-CRF特異性結(jié)合的程度。在上述條件下，通過(guò)將一定濃度(0.2nM)的125I-CRF和各濃度的各種試驗(yàn)藥物進(jìn)行反應(yīng)以獲得抑制曲線。從抑制曲線可確定當(dāng)125I-CRF的結(jié)合被抑制50％(IC50)時(shí)的試驗(yàn)藥物的濃度。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物1-001、1-002、1-003、1-004、1-005、1-006、1-007、1-008、1-009、1-010、1-011、1-012、1-013、1-016、1-017、1-018、1-019、1-022、1-027、2-001、2-002、2-003、2-004、2-005和2-006為IC50值小于或等于100nM的典型化合物的例子。
本發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，提供具有高度CRF受體親和力的化合物。該化合物有效地對(duì)抗被認(rèn)為是與CRF相關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、消化道疾病、藥物依賴、癲癇癥、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)、腸易激綜合征、睡眠障礙、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。
權(quán)利要求
1.一種用下式[I]表示的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏せ蜻量┎⑷貉苌?、其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物 其中E為N或CR10；R1為-OR4、-S(O)lR4或-NR4R5；R2為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷基硫代或-N(R6)R7；R3為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基；R4和R5相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲?；?C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基；或者R4和R5一起形成(CH2)m-A-(CH2)n-，其中A為亞甲基、氧、硫、NR8或CHR9；R6和R7相同或不同，并且獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R8為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-6烷基；R9為氫、羥基、羥基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基；R10為氫、鹵素或C1-6烷基；l為選自0、1和2的整數(shù)；m為選自1、2、3和4的整數(shù)；n選自0、1、2和3的整數(shù)；條件是，當(dāng)A為氧、硫或NR8時(shí)，n為1、2或3；Ar為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亞硫?；1-6烷基磺?；⑶杌?、硝基、羥基、-CO2R11、-C(＝O)R12、-CONR13R14、-OC(＝O)R15、-NR16CO2R17、-S(＝O)rNR18R19、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R20)R21；R11和R17相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、芳基或芳基-C1-5烷基；R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20和R21相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-5烷基和C3-8環(huán)烷基；r為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏ぱ苌铩⑵鋯为?dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，其中所述的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏ぱ苌镉孟率絒II]表示 其中R1、R2、R3和Ar如權(quán)利要求1所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由式[II]表示的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏ぱ苌?、其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21相同或不同、并且獨(dú)立地為氫或C1-3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由式[II]表示的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏ぱ苌?、其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4為C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；R5為氫；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素和C1-3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基甲?；〈倪量┎⑷貉苌铩⑵鋯为?dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，其中所述的氨基甲?；〈倪量┎⑷貉苌镉孟率絒III]表示 其中R1、R2、R3和Ar如權(quán)利要求1所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的由式[III]表示的氨基甲?；〈倪量┎⑷貉苌?、其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21相同或不同、并且獨(dú)立地為氫或C1-3烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的由式[III]表示的氨基甲?；〈倪量┎⑷貉苌?、其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，其中R1為-OR4或-NR4R5；R2為C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4為C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或氰基-C1-6烷基；R5為氫；Ar為苯基，其中苯基用兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素和C1-3烷基。
8.一種CRF受體拮抗劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的氨基甲酰基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并三嗪衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物作為活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏せ蜻量┎⑷貉苌?、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物在制造作為CRF受體拮抗劑的治療劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種CRF受體拮抗劑，其有效地作為被認(rèn)為是與CRF相關(guān)疾病的治療或預(yù)防劑，被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病是例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、消化道疾病、藥物依賴、癲癇癥、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)、腸易激綜合征、睡眠障礙、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。用式[I]表示的氨基甲?；〈倪量┎⑧奏せ蜻量┎⑷旱难苌?，其具有CRF受體的高度親和力，并且有效地對(duì)抗被認(rèn)為是與CRF相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1910185SQ20058000202
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月6日
發(fā)明者中里篤郎, 大久保武利, 野澤大, 民田智子, L·E·J·肯尼斯 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社