專利名稱：嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及具有抗病毒活性的化合物，并且更具體地涉及具有HIV-整合酶抑制性能的化合物。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染和相關(guān)疾病是世界性的主要公共衛(wèi)生問題。病毒編碼的整合酶蛋白介導(dǎo)病毒DNA進(jìn)入宿主基因組的特定結(jié)合與整合。整合對(duì)病毒復(fù)制是必不可少的。相應(yīng)地，抑制HIV整合酶是治療相關(guān)疾病的HIV感染的重要治療追求。
人類免疫缺陷性病毒類型1(HIV-1)編碼病毒復(fù)制需要的三個(gè)酶逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。盡管靶向逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥劑使用廣泛，并且已經(jīng)顯示了其效果，特別當(dāng)在組合中采用時(shí)，但抗性株的毒性和發(fā)展限制了它們的使用(Palella等人N.Engl.J.Med.(1998)338853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410995-1001)。所以存在導(dǎo)向病毒生命周期中的其它位點(diǎn)的新藥劑的需求。整合酶已作為具有吸引力的靶出現(xiàn)，因?yàn)槠鋵?duì)于穩(wěn)定的感染是必要的，并且在人類宿主中缺乏同源酶(LaFemina等人J.Virol.(1992)667414-7419)。整合酶的功能是催化原病毒DNA整合到宿主基因組中，其由病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，通過逐步方式的在HIV-1長末端重復(fù)序列(LTR)區(qū)域的末端具有特定DNA序列的胞質(zhì)整合前復(fù)合物(編碼3’-加工或“3’-P”)內(nèi)的原病毒DNA的核酸內(nèi)切加工，之后將復(fù)合物轉(zhuǎn)移到核腔隙中，其中3’-加工的原病毒DNA進(jìn)入宿主DNA的整合出現(xiàn)在“鏈轉(zhuǎn)移”(ST)反應(yīng)中(Hazuda等人，Science(2000)287646-650；Katzman等人Adv.Virus Res.(1999)52371-395；Asante-Applah等人，Adv.VirusRes.(1999)52351-369)。盡管許多藥劑在采用重組整合酶和病毒長-末端-重復(fù)序列寡核苷酸序列的細(xì)胞外試驗(yàn)中強(qiáng)效抑制3’-P和ST，但當(dāng)使用完全裝配的整合前復(fù)合物試驗(yàn)時(shí)，這種抑制劑常常缺少抑制效價(jià)或不能顯示針對(duì)HIV-受感染細(xì)胞的抗病毒效果(Pommier等人Adv.Virus Res.(1999)52427-458；Farnet等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1996)939742-9747；Pommier等人Antiviral Res.(2000)47139-148)。
已經(jīng)公開了某些HIV整合酶抑制劑，其在細(xì)胞外試驗(yàn)中可以阻斷整合并且針對(duì)HIV-受感染細(xì)胞顯示了良好的抗病毒效果(Anthony等人WO02/30426；Anthony等人WO 02/30930；Anthony等人WO 02/30931；WO02/055079；Zhuang等人WO 02/36734；US 6395743；US 6245806；US 6271402；Fujishita等人WO 00/039086；Uenaka等人WO 00/075122；Selnick等人WO99/62513；Young等人WO 99/62520；Payne等人WO 01/00578；Jing等人Biochemistry(2002)415397-5403；Pais等人Jour.Med.Chem.(2002)453184-94；Goldgur等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)9613040-13043；Espeseth等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA.(2000)9711244-11249)。
具有增加的抗病毒和藥物動(dòng)力學(xué)性能的HIV整合酶抑制化合物是合乎需要的，包括增強(qiáng)的針對(duì)HIV耐受性形成的活性，提高的口服生物利用度，更大的效價(jià)和延長的體內(nèi)有效半衰期(Nair，V.“HIV integrase as atarget for antiviral chemotherapy”Reviews in Medical Virology(2002)12(3)179-193；Young(2001)Current Opinion in Drug Discovery & Development，Vol.4，No.4，402-410；Neamati(2002)Expert.Opin.Ther.Patents Vol.12，No.5，709-724)。構(gòu)象-受限的肉桂酰型整合酶抑制劑(Artico等人Jour.Med.Chem.(1998)413948-3960)的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究和對(duì)接(docking)模擬(Buolamwini等人Jour.Med.Chem.(2002)45841-852)已經(jīng)顯示了氫鍵相互作用對(duì)化合物之間的抑制活性差異的巨大貢獻(xiàn)。構(gòu)象-受限的氫鍵官能度例如羥基與抑制活性有關(guān)。具有預(yù)先有機(jī)化(pre-organized)構(gòu)型的結(jié)合官能度的化合物，可能具有針對(duì)HIV整合酶的最佳抑制性能。現(xiàn)有技術(shù)沒有顯示或提示具有預(yù)先有機(jī)化的構(gòu)象的整合酶結(jié)合官能度的化合物或分子結(jié)構(gòu)。除了治療用途之外，化合物在用于HIV的診斷試驗(yàn)、用于制備聚合物和用作表面活性劑及在其它工業(yè)應(yīng)用中的價(jià)值，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
已經(jīng)報(bào)道了二羥基嘧啶甲酰胺(WO 03/035076A1)和N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺(WO 03/035077A1)化合物具有HIV整合酶的抑制性能。
改進(jìn)藥物及其它藥劑至靶細(xì)胞和組織的遞送已經(jīng)成為多年來大量研究的焦點(diǎn)。為了開發(fā)將生物學(xué)活性分子輸入細(xì)胞的有效方法，體內(nèi)和體外二者，已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試，但無論哪個(gè)都不能全部令人滿意。將抑制藥劑與其胞內(nèi)靶的結(jié)合最佳化，同時(shí)將藥劑與例如鄰近細(xì)胞的胞間重新分配減到最小，常常是困難的或效率低的。
目前胃腸外給予患者的大多數(shù)藥劑不是靶向的，導(dǎo)致將藥劑全身遞送至不需要的身體的細(xì)胞和組織中，這常常是不合需要的。這可以導(dǎo)致有害的藥劑副作用，并且常常限制可以給予的藥劑(例如細(xì)胞毒藥劑及其它抗癌癥或抗病毒藥劑)的劑量。比較起來，盡管通常公認(rèn)口服藥劑是給藥的方便和經(jīng)濟(jì)的方法，但口服可以導(dǎo)致(a)藥劑通過細(xì)胞和組織屏障例如血液/腦、上皮、細(xì)胞膜的吸收，導(dǎo)致不合需要的全身分配，或(b)藥劑在胃腸道內(nèi)的臨時(shí)滯留。相應(yīng)地，開發(fā)至細(xì)胞和組織的特異靶向藥劑的方法已經(jīng)成為主要目標(biāo)。這種治療的益處包括，避免將這種藥劑不適當(dāng)遞送至其它細(xì)胞和組織例如未感染細(xì)胞的普遍生理效果?？梢酝ㄟ^使生物活性劑在細(xì)胞內(nèi)累積或滯留的方法和組合物來實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)靶向。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制病毒包括HIV的組合物和方法。本發(fā)明的組合物和方法抑制HIV-整合酶。
在一方面，本發(fā)明包括具有式I的4，5-二羥基嘧啶，6-甲酰胺膦酸酯化合物 在另一方面，本發(fā)明包括具有式II的3-N-取代的5-羥基嘧啶酮，6-甲酰胺膦酸酯化合物
本發(fā)明包括式I和II的藥學(xué)上可接受的鹽及其烯醇和互變共振異構(gòu)體。
式I和II化合物被一個(gè)或多個(gè)共價(jià)連接的膦酸酯基團(tuán)取代。本發(fā)明的化合物包括至少一個(gè)在任一位點(diǎn)即在R1、R2a、R2b、R3、R4或R5處共價(jià)連接的膦酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明也包括一種藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的選自式I或式II的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合。
本發(fā)明還包括增加藥用化合物的細(xì)胞累積和滯留，因此提高其治療和診斷價(jià)值的方法。
本發(fā)明還包括抑制HIV的方法，其包括給予感染上HIV(HIV陽性)的哺乳動(dòng)物有效抑制所述HIV受感染細(xì)胞生長的量的式I或式II化合物。
本發(fā)明還包括用于醫(yī)學(xué)治療(優(yōu)選用于治療癌癥，例如實(shí)體瘤)的選自式I或式II的化合物，以及式I或式II的化合物用于制備治療癌癥例如實(shí)體瘤的藥物的用途。
本發(fā)明還包括這里公開的可用于制備本發(fā)明化合物的方法和新中間體。一些式I或式II的化合物適用于制備式I或式II的其它化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，通過一種方法來抑制HIV整合酶的活性，這種方法包括用本發(fā)明的化合物或組合物處理樣品的步驟，該樣品被懷疑含有HIV病毒。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種抑制HIV整合酶活性的方法，其包括將被懷疑含有HIV病毒的樣品與本發(fā)明的組合物實(shí)施方案接觸的步驟。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分開、分離、結(jié)晶、純化、表征和測(cè)試本發(fā)明化合物的新方法。
示范性實(shí)施方案的詳細(xì)說明將詳細(xì)提及本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其例子將在下面的說明、結(jié)構(gòu)和式子中闡明。盡管本發(fā)明將連同所列舉的實(shí)施方案一起描述，但可以理解它們不是用來將本發(fā)明限制到那些實(shí)施方案中。相反地，本發(fā)明將用來涵蓋所有的備選方案、改進(jìn)和等價(jià)物，其可以包括在如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
定義除非另有說明，本文中所使用的下列術(shù)語和措詞具有下面的含義術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團(tuán)”是指一種分子內(nèi)的官能團(tuán)或部分，其包括至少一個(gè)磷-碳鍵和至少一個(gè)磷-氧雙鍵。磷原子進(jìn)一步被氧、硫和氮取代基取代。這些取代基可以是前體藥物部分的一部分。如本文中所定義，“膦酸酯”和“膦酸酯基團(tuán)”包括膦酸、膦酸單酯、膦酸二酯、二磷酸膦酸酯(diphosphophosphonate)、膦酸酰胺化物(phosphonamidate)、膦酸二酰胺化物(phosphondiamidate)和硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能團(tuán)；和基團(tuán)A3。
本文中所使用的術(shù)語“前體藥物”是指當(dāng)其被給予到生物學(xué)體系時(shí)，作為自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化化學(xué)反應(yīng)、光解作用和/或代謝性化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，產(chǎn)生藥物物質(zhì)即活性組分的任何化合物。因此，前體藥物是治療活性化合物的一種共價(jià)修飾的類似物或潛在形式。
“藥學(xué)上可接受的前體藥物”是指一種化合物，其通過酶促作用或通過一般的酸或堿溶劑分解在宿主中代謝，例如水解或氧化，形成活性組分。本發(fā)明的化合物的前體藥物的典型實(shí)例在化合物的官能部分上具有生物學(xué)不穩(wěn)定的保護(hù)基。前體藥物包括那些可以被氧化、還原、氨基化、去氨基化、酯化、脫酯化、烷基化、脫烷基化、?；?、去?；?、磷酸化、去磷酸化、光解、水解或被其它涉及在前體藥物上形成或斷裂化學(xué)鍵的官能團(tuán)改變或轉(zhuǎn)化的化合物。
“前體藥物部分”是指一種不穩(wěn)定的官能團(tuán)，其在全身代謝期間，通過水解、酶催化裂解或通過一些其它方法在細(xì)胞內(nèi)與活性抑制化合物分離。(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”，在Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，113-191頁).能夠酶激活本發(fā)明的膦酸酯前體藥物的酶包括，但不局限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽堿酯酶和磷酸酶(phosphases)。前體藥物部分可以用來增加溶解性、吸收性和親油性以便優(yōu)化藥物的遞送、生物利用度和功效。因此，“前體藥物”是治療活性化合物的一種共價(jià)修飾的類似物。前體藥物部分可以包括活性代謝物或藥物本身。
示范性的前體藥物部分包括對(duì)水解敏感或不穩(wěn)定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代芳基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前體藥物策略，之后由Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72324應(yīng)用于磷酸酯和膦酸酯；還參見美國專利第4816570、4968788、5663159和5792756號(hào)。在本發(fā)明的某些化合物中，前體藥物部分是膦酸酯基團(tuán)的一部分。隨后，使用酰氧烷基酯來遞送膦酸穿過細(xì)胞膜并增加口服的生物利用度。一種酰氧烷基酯的相近的變體，烷氧羰基氧基烷基酯(碳酸酯)也可以作為本發(fā)明聯(lián)用的化合物的前體藥物部分增加口服生物利用度。示范性的酰氧甲基酯是新戊酰氧基甲氧基、(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前體藥物部分是新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
膦酸酯基團(tuán)可以是膦酸酯前體藥物部分。前體藥物部分可能對(duì)水解敏感，例如，但不局限于新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基團(tuán)?；蛘?，前體藥物部分可以對(duì)酶強(qiáng)化的解離敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺化物-酯基團(tuán)。
據(jù)報(bào)道磷基團(tuán)的芳基酯，特別是苯酯，可以增加口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37498)。含有在磷酸酯鄰位的羧酸酯的苯酯也已經(jīng)被描述了(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。據(jù)報(bào)道，芐基酯可以產(chǎn)生母體膦酸。在某些情況中，鄰或?qū)ξ蝗〈梢源龠M(jìn)水解。帶有酰化酚或烷基化酚的芐基類似物可以通過酶例如酯酶、氧化酶等的作用產(chǎn)生酚類化合物，其依次在芐型C-O鍵處斷裂，產(chǎn)生磷酸和醌的甲基化物中間體。這類前體藥物的例子描述在下列文獻(xiàn)中Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345；Brook等人WO91/19721。還描述了其它芐類前體藥物，其含有與芐亞甲基連接的含羧酸酯的基團(tuán)(Glazier等人WO 91/19721)。據(jù)報(bào)道，含有硫的前體藥物適用于膦酸酯藥物的胞內(nèi)遞送。這些前酯含有乙硫基，其中硫醇基既可以被?；セ部梢耘c另一個(gè)硫醇基結(jié)合形成二硫化物。二硫化物的脫酯作用或還原可以產(chǎn)生不含硫的中間體，其隨后分解為磷酸和環(huán)硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.394958)。環(huán)膦酸酯也被描述為含有磷的化合物的前體藥物(Erion等人，美國專利No.6312662)。
“保護(hù)基”是指可以屏蔽或改變官能團(tuán)的性質(zhì)或化合物總體上性質(zhì)的化合物部分。保護(hù)基的化學(xué)亞結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生很大改變。保護(hù)基的一種功能是在母體藥物物質(zhì)的合成中作為中間體?；瘜W(xué)保護(hù)基和保護(hù)/脫保護(hù)的策略在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?。見Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護(hù)基常常用于屏蔽某些官能團(tuán)的反應(yīng)性來促進(jìn)所需要化學(xué)反應(yīng)的效率，例如以確定的和設(shè)計(jì)的方式產(chǎn)生和斷裂化學(xué)鍵。除了被保護(hù)的官能團(tuán)的反應(yīng)性之外，保護(hù)化合物的官能團(tuán)還改變其它物理特性，例如極性、親油性(疏水性)及其它可以通過常見分析工具測(cè)定的性質(zhì)。被化學(xué)保護(hù)的中間體本身可以是生物學(xué)活性或非活性的。
被保護(hù)的化合物也可以顯示其改變，并且在某些情況中，可以顯示其在體外和體內(nèi)的最佳性能，例如通過細(xì)胞膜的性能和對(duì)于酶降解或螯合作用的耐受性。以這種功能，具有預(yù)定治療效果的被保護(hù)的化合物可以稱為前體藥物。保護(hù)基的另一種功能是將母體藥物轉(zhuǎn)化為前體藥物，由此母體藥物通過前體藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化而被釋放。因?yàn)榛钚郧绑w藥物比母體藥物更有效地被吸收，前體藥物比母體藥物具有更大的體內(nèi)效能。在化學(xué)中間體的情況中可以體外除去保護(hù)基，或在前體藥物的情況下體內(nèi)除去保護(hù)基。對(duì)于化學(xué)中間體，脫保護(hù)后得到的產(chǎn)物例如醇是生理學(xué)可接受的，不是特別重要，盡管如果產(chǎn)物是藥理學(xué)無害的通常將更合乎需要。
任一本發(fā)明化合物的任何提及也包括其生理學(xué)上可接受鹽的提及。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受鹽的例子包括衍生自合適的堿的鹽，例如堿金屬(例如鈉)鹽、堿土(例如鎂)鹽、銨鹽和NX4+(其中X是C1-C4烷基)鹽。氫原子或氨基基團(tuán)的生理學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)羧酸的鹽例如乙酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳糖酸鹽和琥珀酸鹽；有機(jī)磺酸鹽例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽；和無機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和氨基磺酸鹽。羥基化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適陽離子例如Na+和NX4+(其中X獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基)組合形成的鹽。
對(duì)于治療用途，本發(fā)明化合物的活性組分的鹽是生理學(xué)上可接受的，即它們是衍生自生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽也可以使用，例如用于生理學(xué)上可接受的化合物的制備或純化。所有的鹽，不管是否衍生自生理學(xué)上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
“烷基”是含有正、仲、叔或環(huán)狀碳原子的C1-C18烴。例子是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是含有正、仲、叔或環(huán)碳原子并且?guī)в兄辽僖粋€(gè)不飽和的位置即碳-碳sp2雙鍵的C2-C18烴。例子包括，但不局限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、環(huán)戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含有正、仲、叔或環(huán)碳原子并且?guī)в兄辽僖粋€(gè)不飽和位置即碳-碳sp三鍵的C2-C18烴。例子包括，但不局限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
術(shù)語“亞烷基”和“烷二基(alkyldiyl)”各指1-18個(gè)碳原子的飽和、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)，并且具有通過從母體烷烴的相同碳原子或兩個(gè)不同的碳原子上除去兩個(gè)氫原子得到的兩個(gè)單價(jià)基團(tuán)中心。典型的亞烷基基團(tuán)包括，但不局限于亞甲基(-CH2-) 1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亞烯基”是指2-18個(gè)碳原子的不飽和、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)，并具有通過從母體烯烴即碳-碳雙鍵部分的相同碳原子或兩個(gè)不同的碳原子上除去兩個(gè)氫原子得到的兩個(gè)單價(jià)基團(tuán)中心。典型的亞烯基基團(tuán)包括，但不局限于1，2-乙烯(-CH＝CH-).
“亞炔基”是指2-18個(gè)碳原子的不飽和、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)，并具有通過從母體炔即碳-碳三鍵部分的相同碳原子或兩個(gè)不同的碳原子上除去兩個(gè)氫原子得到的兩個(gè)單價(jià)基團(tuán)中心。典型的亞炔基基團(tuán)包括，但不局限于亞乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C＝C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基″是指通過從母體芳香環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的6-20個(gè)碳原子的單價(jià)芳烴基團(tuán)。典型的芳基基團(tuán)包括，但不局限于，衍生自苯、取代苯、萘、蒽、聯(lián)苯基等的基團(tuán)。
“亞芳基″是指通過從母體芳香環(huán)系統(tǒng)的碳原子或非碳原子上除去兩個(gè)氫原子得到的6-20個(gè)碳原子的二價(jià)芳烴基團(tuán)，即芳基二基(aryldiyl)。典型的亞芳基基團(tuán)包括，但不局限于，衍生自苯的基團(tuán)，例如1，2亞苯基、1，3亞苯基和1，4亞苯基；以及烷基-取代的苯，例如甲苯，其提供 其中(“*”)表示連結(jié)點(diǎn)。
“雜環(huán)”是指通過從母體芳香環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)原子上除去一個(gè)氫原子得到的、具有一個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S或P的原子的單價(jià)芳基。雜環(huán)基團(tuán)可以是具有3至7個(gè)環(huán)原子(2至6個(gè)碳原子和1至3個(gè)選自N、O、P和S的雜原子)的單環(huán)或具有7至10個(gè)環(huán)原子(4至9個(gè)碳原子和1至3個(gè)選自N、O、P和S的雜原子)的雙環(huán)。雜環(huán)雙環(huán)具有7至10個(gè)環(huán)原子(6至9個(gè)碳原子和1至2個(gè)選自N、O和S的雜原子)，其排列為雙環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)；或具有9至10個(gè)環(huán)原子(8至9個(gè)碳原子和1至2個(gè)選自N和S的雜原子)，其排列為雙環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)。雜環(huán)基團(tuán)可以通過碳、氮、硫、磷或其它原子通過穩(wěn)定的共價(jià)鍵與藥物的骨架鍵合。
雜環(huán)基團(tuán)包括，例如吡啶基、二氫吡啶基異構(gòu)體、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫呋喃基、噻吩基和吡咯基。
“芳烷基”是指脂肪族烷基，其中與碳原子，典型地為末端碳原子或sp3碳原子鍵合的氫原子之一被芳基所替代。典型的芳烷基基團(tuán)包括，但不局限于，芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基芐基、2-萘基苯基乙烷-1-基等。芳烷基基團(tuán)包括6至20個(gè)碳原子，例如芳烷基的烷基部分是1至6個(gè)碳原子，包括烷基、烯基或炔基基團(tuán)，芳基部分是5至14個(gè)碳原子。
取代的取代基例如“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的雜環(huán)”和“取代的芳烷基”分別指烷基、芳基和芳烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被取代基取代。典型的取代基包括，但不局限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR -P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中每個(gè)X獨(dú)立地是鹵素F、Cl、Br或I；每個(gè)R獨(dú)立地是-H、烷基、芳基、雜環(huán)、保護(hù)基或前體藥物部分。亞烷基、亞烯基和亞炔基也可以被類似地取代。
“雜環(huán)”是指包括至少一個(gè)N、O、S或P的飽和、不飽和的或芳香環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)因此包括雜芳基。本文中使用的雜環(huán)包括描述在下列中的例子并且不限制于這些雜環(huán)Paquette，Leo A.“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特別是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs”(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特別是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566。
雜環(huán)的例子包括下列例子并且不局限于這些吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫雜萘基、吲哚基、indolenyl、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、雙-四氫呋喃基、四氫吡喃基、雙-四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、色烯基、呫噸基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、茚嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、oxindolyl、苯并噁唑啉基，和isatinoyl。
雙-四氫呋喃基團(tuán)的一個(gè)實(shí)施方案是 例如并且不局限于，碳鍵合的雜環(huán)在吡啶的2、3、4、5或6位鍵合，在噠嗪的3、4、5或6位鍵合，在嘧啶的2、4、5或6位鍵合，在吡嗪的2、3、5或6位鍵合，在呋喃、四氫呋喃、噻吩、硫呋喃、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位鍵合，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位鍵合，在異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位鍵合，在氮丙啶的2或3位鍵合，在氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位鍵合，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位鍵合，或在異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位鍵合。更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、5-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如和不局限于，氮鍵合的雜環(huán)是在下述雜環(huán)的1位鍵合的氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、二氫吡唑、2-二氫吡唑、3-二氫吡唑、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑；異吲哚或異二氫吲哚的2位；嗎啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳環(huán)”是指作為單環(huán)具有3至7個(gè)碳原子或作為雙環(huán)具有7至12個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香的環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)碳環(huán)具有3至6個(gè)環(huán)原子，更典型地5或6個(gè)環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7至12個(gè)環(huán)原子，例如排列為雙環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或9或10個(gè)環(huán)原子，排列為雙環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)。單環(huán)碳環(huán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、苯基、螺烷基和萘基。因此碳環(huán)包括一些芳基基團(tuán)。
“連接基”或“連接”是指包含共價(jià)鍵或一連串原子的化學(xué)部分，其將膦酸酯基團(tuán)與藥物共價(jià)地連接，或其在式I骨架和取代基之間。連接基包括在式I化合物的Ar和氮之間插入的L。連接基還可以在含有磷的A3基團(tuán)和式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7位之間插入。連接基包括但不局限于下列部分，例如O、S、NR、N-OR、C1-C12亞烷基、C1-C12取代亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12取代的亞烯基、C2-C12亞炔基、C2-C12取代的亞炔基、C6-C20亞芳基、C6-C20取代的亞芳基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n，其中n可以是1、2、3、4、5或6。連接基還包括烷基氧基的重復(fù)單元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亞甲基氧基)和烷基氨基重復(fù)單元(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)；以及包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺的二酸酯和酰胺。
術(shù)語“手性”是指具有鏡象配偶體的不可疊加性質(zhì)的分子，而術(shù)語“非手性”是指在它們的鏡象配偶體上是可疊加的分子。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同的化學(xué)組成，但原子或基團(tuán)在空間的排列方式不同的化合物。
“非對(duì)映體”是指具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心并且其分子彼此不是鏡象的立體異構(gòu)體。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映體的混合物可以用高分辨率分析方法例如電泳和色譜法進(jìn)行分離。
“對(duì)映體”是指彼此鏡像不能重疊的化合物的兩個(gè)立體異構(gòu)體。
本文中使用的立體化學(xué)定義和約定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York中的規(guī)定。許多有機(jī)化合物以旋光活性形式存在，即，它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物中，前綴D和L或R和S用來表示分子關(guān)于其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。采用前綴d和l或(+)和(-)來化合物引起的平面偏振光的旋轉(zhuǎn)符號(hào)，(-)或l表示化合物是左旋的。具有(+)或d前綴的化合物是右旋的。對(duì)于所給出的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除了它們彼此互為鏡象之外，這些立體異構(gòu)體是相同的。特定的立體異構(gòu)體還可以被稱為對(duì)映體，并且這種異構(gòu)體的混合物常常被稱為對(duì)映體混合物。對(duì)映體的50∶50的混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，其可以出現(xiàn)在沒有立體選擇性或立體特異性的化學(xué)反應(yīng)或方法中。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指無旋光活性的、兩種對(duì)映體物的等摩爾混合物。
嘧啶和嘧啶酮膦酸酯化合物描述了體現(xiàn)為式I的嘧啶和式II的嘧啶酮的、具有對(duì)HIV整合酶抑制活性的新的膦酸酯化合物，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。式I的嘧啶和式II的嘧啶酮化合物各具有至少一個(gè)膦酸酯基團(tuán)。
式I和II的化合物包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽。式I和II化合物還包括其所有的烯醇異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和共振異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋混合物。式I和II化合物作為區(qū)域異構(gòu)體是相關(guān)聯(lián)的，由它們的共價(jià)取代基R1、R2a、R2b、R3、R4和R5限制為它們的具體異構(gòu)形式。
R1選自H、F、Cl、Br、I、OH、OR、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基銨(-NR3+)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、甲?；?-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基、L-A3和前體藥物部分。
R2a和R5各自獨(dú)立地選自H、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、甲?；?-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基、L-A3和前體藥物部分。
R2b、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、OH、OR、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基銨(-NR3+)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、甲?；?-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基、L-A3和前體藥物部分。
R獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基和前體藥物部分。
取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的雜環(huán)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基銨(-NR3+)、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫醇(-SH)、硫酸酯(-OSO3R)、氨基磺酸酯、磺酸酯(-SO3R)、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基硫基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基和前體藥物部分。
R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的實(shí)施方案包括-C(＝S)NR2、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NRNR2、-C(＝O)R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NRC(＝S)NR2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2R、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)(NR2)、-P(＝O)(NR2)2、-P(＝S)(OR)2、-P(＝S)(OR)(NR2)、-P(＝S)(NR2)2，并且包括其前體藥物取代的形式。
R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的實(shí)施方案還可以單獨(dú)或組合形成環(huán)，例如4-7元環(huán)內(nèi)酰胺、碳酸酯或磺內(nèi)酰胺或哌嗪基氨基磺酸酯 R1的實(shí)施方案還包括-OC(＝S)NR2、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NR2、-OC(＝O)NRNR2、-OC(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-OP(＝O)(OR)(NR2)、-OP(＝O)(NR2)2、-OP(＝S)(OR)2、-OP(＝S)(OR)(NR2)、-OP(＝S)(NR2)2，并且包括其前體藥物取代的形式。
連接基可以插入在R1、R2、R3、R4或R5與取代基A3之間，如在本文的一些結(jié)構(gòu)中表示為“L-A3”。連接基L可以是O、S、NR、N-OR、C1-C12亞烷基、C1-C12取代的亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12取代的亞烯基、C2-C12亞炔基、C2-C12取代的亞炔基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n，其中n可以是1、2、3、4、5或6。連接基還可以是烷基氧基的重復(fù)單元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亞甲基氧基)和烷基氨基重復(fù)單元(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)；以及包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺的二酸酯和酰胺。例如，連接基可以包括炔丙基，脲或烷氧基。
A3具有下面的結(jié)構(gòu)
其中Y1獨(dú)立地是O、S、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)2)；Y2獨(dú)立地是鍵、O、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)2)、-S(O)-(亞砜)、-S(O)2-(砜)、-S-(硫化物)或-S-S-(二硫化物)；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
Ry獨(dú)立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或保護(hù)基，或在碳原子處兩個(gè)鄰接Ry基團(tuán)一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。或者兩個(gè)鄰接Ry基團(tuán)在碳原子處一起形成環(huán)，即螺碳。環(huán)可以全部是碳原子，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者，環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如、哌嗪基、哌啶基、吡喃基或四氫呋喃基。
Rx獨(dú)立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或保護(hù)基，或下式 其中M1a、M1c和M1d獨(dú)立地是0或1，并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
每個(gè)式I和式II化合物中的R、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一個(gè)包括膦酸酯基團(tuán)。
C6-C20取代的芳基的示范性實(shí)施方案包括鹵素-取代的苯基例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和3，5-二氟苯基。
Ar基團(tuán)包括
其中波形線 以任何方向表示化合物的其它結(jié)構(gòu)部分的共價(jià)連接位點(diǎn)。
取代的苯基的例子包括 本發(fā)明的化合物包括一個(gè)或多個(gè)膦酸酯基團(tuán)或膦酸酯前體藥物部分。R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一個(gè)包括膦酸酯基團(tuán)。膦酸酯基團(tuán)可以是前體藥物部分。膦酸酯基團(tuán)可以直接與式I或式II的碳、氮或氧原子連接?；蛘撸?，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5可以包括結(jié)構(gòu)A3。
A3的實(shí)施方案包括其中M2是0的那些，例如 其中M12b是1，Y1是氧，Y2b獨(dú)立地是氧(O)或氮(N(Rx))，例如 A3的實(shí)施方案包括其中Y1是O時(shí)所產(chǎn)生的下列結(jié)構(gòu) A3的實(shí)施方案包括其中Y2是O并且M2是0時(shí)所產(chǎn)生的下列結(jié)構(gòu)
A3的實(shí)施方案包括其中Ry是H并且M12a是2時(shí)所產(chǎn)生的下列結(jié)構(gòu) A3的實(shí)施方案包括其中Y2是-N(CH3)-并且M12b是1時(shí)所產(chǎn)生的下列結(jié)構(gòu) A3的實(shí)施方案包括下列結(jié)構(gòu)； A3的實(shí)施方案包括下列結(jié)構(gòu)，
A3的實(shí)施方案包括 其中W5是碳環(huán)，例如苯基或取代的苯基，并且Y2c獨(dú)立地是O、N(Ry)或S。例如R1可以是H并且n可以是1。
W5還包括但不局限于芳基和雜環(huán)基團(tuán)，例如 A3的另一個(gè)實(shí)施方案包括 這種實(shí)施方案包括
其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1、2、3、4、5、6、7或8；Ra是H或C1-C6烷基；并且苯基碳環(huán)被0至3個(gè)Rb基團(tuán)取代，其中Rb是C1-C6烷基或取代的烷基。A3的這種實(shí)施方案包括苯基膦酸酰胺化物氨基酸，例如氨基丙酸酯(alanate ester)和苯基膦酸酯-乳酸酯 Rx的實(shí)施方案包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺和脲基團(tuán) 式I內(nèi)的示范性結(jié)構(gòu)包括Ia、Ib、Ic、Id
式II內(nèi)的示范性結(jié)構(gòu)包括IIa、IIb、IIc、IId
本發(fā)明的化合物包括在式I或式II的任何位置例如R1、R2a、R2b、R3、R4或R5處以共價(jià)連接取代基的形式定位的一種或多種前體藥物部分?？梢员恍揎棡榍绑w藥物部分的取代基是膦酸酯、磷酸酯、次膦酸酯或其它磷官能團(tuán)(Oliyai等人Pharmaceutical Res.(1999)161687-1693；Krise，J.和Stella，V.Adv.Drug Del.Reviews(1996)19287-310；Bischofberger等人，美國專利No.5,798,340)。磷官能團(tuán)的前體藥物部分用來屏蔽陰離子電荷并降低極性。膦酸酯前體藥物部分可以是酯(Oliyai等人Intl.Jour.Pharmaceutics(1999)179257-265)，例如POC和POM(新戊酰氧基甲基，Yuan等人Pharmaceutical Res.(2000)171098-1103)或酰胺化物，其在體內(nèi)或通過體外接觸生物學(xué)條件例如細(xì)胞、組織分離物，而與整合酶抑制劑化合物分離?？梢酝ㄟ^一般的水解條件、氧化、酶促作用或這些步驟的組合來介導(dǎo)這種分離。
帶有一種或多種前體藥物部分的本發(fā)明化合物可以提高或優(yōu)化作為治療劑的化合物的生物利用度。例如，口服后的生物利用度可以優(yōu)選并取決于對(duì)胃腸道或循環(huán)系統(tǒng)中的代謝性降解的耐受性和細(xì)胞內(nèi)的最終吸收。通過減緩某些水解或酶促代謝過程，認(rèn)為前體藥物部分具有所述耐受性。親脂性的前體藥物部分還可以提高本發(fā)明化合物穿過細(xì)胞膜的主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)輸(Darby，G.Antiviral Chem.& Chemotherapy(1995)Supp.1，654-63)。
在一方面，本發(fā)明的化合物包括抑制逆轉(zhuǎn)錄HIV DNA的核整合的活性形式。
本發(fā)明的典型的實(shí)施方案包括膦酸酰胺化物和磷酸酰胺化物(總起來說“酰胺化物”)前體藥物化合物。膦酸酰胺化物和磷酸酰胺化物前體藥物部分的通式包括 膦酸酰胺化物 磷酸酰胺化物膦酸酰胺化物基團(tuán)的磷原子是與碳原子鍵合的。氮取代基R8可以包括酯、酰胺或氨基甲酸酯官能團(tuán)。例如，R8可以是-CR2C(＝O)OR’，其中R′是H、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)或C2-C20取代的雜環(huán)。在前體藥物部分之內(nèi)氮原子可以包括氨基酸殘基，例如甘氨酸、丙氨酸或纈氨酸酯(例如伐昔洛韋，見Beauchamp等人，Antiviral Chem.Chemotherapy(1992)3157-164)，例如通式結(jié)構(gòu) 其中R′是氨基酸側(cè)鏈，例如H、CH3、CH(CH3)2等。
膦酸酰胺化物前體藥物部分的典型的實(shí)施方案是
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的化合物可以以許多不同的質(zhì)子化狀態(tài)存在，其取決于，尤其是，它們環(huán)境的pH值。當(dāng)本文中所提供的結(jié)構(gòu)式描述了只處于多種可能的質(zhì)子化狀態(tài)中的一種狀態(tài)的化合物時(shí)，很清楚這些結(jié)構(gòu)僅僅是說明性的，而且本發(fā)明不局限于任何具體的質(zhì)子化狀態(tài)-化合物的任何以及所有質(zhì)子化形式都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物任選地包括本文中的化合物的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的無毒鹽，含有例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。這種鹽可以包括由合適陽離子例如堿以及堿土金屬離子或銨以及季氨基離子與酸陰離子部分組合得到的鹽，酸陰離子部分典型地是羧酸。本發(fā)明的化合物可以帶有多個(gè)正或負(fù)電荷。本發(fā)明化合物的凈電荷既可以是正電荷也可以是負(fù)電荷。任何結(jié)合的相反離子一般通過獲得化合物的合成和/或分離法來支配。典型的相反離子包括但不局限于銨、鈉、鉀、鋰、鹵化物、乙酸根、三氟乙酸根等，以及其混合物。很清楚，任何結(jié)合的相反離子的同一性不是本發(fā)明的關(guān)鍵特征，而且本發(fā)明包括與任何類型相反離子結(jié)合的化合物。而且，因?yàn)榛衔锟梢源嬖诟鞣N不同形式，本發(fā)明不但包括與相反離子結(jié)合的化合物形式(例如干鹽)，而且包括沒有與相反離子結(jié)合的形式(例如水性溶液或有機(jī)溶液)。
一般通過金屬氫氧化物與本發(fā)明化合物的反應(yīng)制備金屬鹽。用這種方法制備的金屬鹽的例子是含有Li+、Na+和K+的鹽。通過加入合適的金屬化合物，可溶性較小的金屬鹽可以從更易溶的鹽溶液中沉淀出來。此外，可以通過將某些有機(jī)和無機(jī)酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有機(jī)磺酸加入到堿性中心或酸性基團(tuán)中形成鹽，堿性中心一般是胺。最后，應(yīng)該理解，本文中的組合物包括未電離以及兩性離子形式的本發(fā)明化合物，和如在水合物中具有化學(xué)計(jì)算量的水的組合。
還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是母體化合物與一種或多種氨基酸的鹽，特別是作為蛋白組分的天然存在的氨基酸。氨基酸一般是帶有含有堿性或酸性基團(tuán)側(cè)鏈的氨基酸，例如，賴氨酸、精氨酸或谷氨酸，或帶有中性基團(tuán)的氨基酸，例如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。
在某些情況下，本發(fā)明的化合物還可以以互變異構(gòu)、共振異構(gòu)體的形態(tài)存在。一般地本文中顯示的結(jié)構(gòu)僅僅例證了一種互變異構(gòu)或共振形式的化合物。例如，肼、肟、腙基團(tuán)既可以以順式也可以以反式構(gòu)型顯示。同樣可以預(yù)計(jì)相應(yīng)的替代構(gòu)型。所有可能的互變異構(gòu)和共振形式在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物的對(duì)映體可以使用光學(xué)活性的分解試劑，通過例如形成非對(duì)映體的方法來分離，基本上不含與其相反的對(duì)映體。(Stereochemistryof Carbon Compounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。由外消旋混合物形成的非對(duì)映體的分離，可以通過任何合適的方法實(shí)現(xiàn)，包括(1)與手性化合物形成離子、非對(duì)映體的鹽，并且通過分級(jí)結(jié)晶或其它方法分離，(2)用手性衍生化試劑形成非對(duì)映體化合物，分離該非對(duì)映體，并轉(zhuǎn)化為純對(duì)映體?；蛘?，對(duì)映體可以直接在手性條件下分離，方法(3)。
在方法(1)條件下，可以由對(duì)映體純的手性堿例如番木鱉堿、奎寧、麻黃堿、士的寧、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等與帶有酸性官能度的不對(duì)稱化合物例如羧酸和磺酸反應(yīng)來形成非對(duì)映體鹽?？梢酝ㄟ^分級(jí)結(jié)晶或離子色譜法來誘導(dǎo)分離非對(duì)映體鹽。對(duì)于氨基化合物的旋光異構(gòu)體的分離，加入手性羧基或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以導(dǎo)致非對(duì)映體鹽的形成。
或者，通過方法(2)，可以使被拆分的底物與手性化合物的一種對(duì)映體反應(yīng)形成非對(duì)映體對(duì)(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)Stereochemistry ofOrganic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非對(duì)映體化合物可以由不對(duì)稱化合物與對(duì)映體純的手性衍生化試劑例如薄荷基衍生物反應(yīng)形成，而后分離非對(duì)映體并水解，得到游離的對(duì)映體富集的氧雜蒽。測(cè)定光學(xué)純度的方法包括制備外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)乙酸苯酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，和分析NMR譜來確定兩個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)非對(duì)映體的存在。按照阻轉(zhuǎn)異構(gòu)萘基-異喹啉的分離方法，通過正向和反向色譜法可以分離和分開穩(wěn)定的非對(duì)映體。(Hoye，T.，WO 96/15111)。
通過方法(3)，可以通過使用手性固定相的色譜法分離兩個(gè)非對(duì)稱對(duì)映體的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1988)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)“Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatographyusing phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”，J.ofChromatogr.513375-378)。
可以通過用于區(qū)別其它具有不對(duì)稱碳原子的手性分子的方法來區(qū)別對(duì)映體，例如旋光性和圓二色性。
嘧啶和嘧啶酮膦酸酯化合物的合成本發(fā)明的化合物可以通過各種合成路線和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。通過有機(jī)合成的任何適用的技術(shù)來制備該化合物。在本領(lǐng)域，許多這樣的技術(shù)為大家所熟知。然而，許多已知的技術(shù)在下列中得到了闡述Compendium of OrganicSynthetic Methods，John Wiley & Sons，New York，Vol.1 Ian T.Harrisonand Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；以及Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York，1985；Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry(9卷集)BarryM.Trost，Editor-in-Chief，Pergamon Press，New York，1993。
本文中提供了許多制備本發(fā)明化合物的典型方法。這些方法是用來說明這種制備的性質(zhì)，而不是用來限制合適方法的范圍。
可以考慮使用保護(hù)基來屏蔽反應(yīng)性官能度并區(qū)域選擇性地指引反應(yīng)(Greene等人(1991)Protective Groups in OrganicSynthesis第2版，John Wiley& Sons)。例如，8-羥基及其它羥基取代基的有效保護(hù)基包括甲基、MOM(甲氧基甲基)、三烷基甲硅烷基、芐基、苯甲?；⑷郊谆退臍溥拎?。某些芳基的位置可以被封閉防止取代，例如2-位氟形式。
已經(jīng)制備了二羥基嘧啶甲酰胺(WO 03/035076A1)和N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺(WO 03/035077A1)化合物。
式Ia-d和式IIa-d膦酸酯的制備。
典型的嘧啶式I膦酸酯Ia-d的結(jié)構(gòu)顯示在

圖1中。典型的嘧啶式II膦酸酯IIa-d的結(jié)構(gòu)顯示在圖2中。環(huán)取代基R1、R2a、R2b、R3、R4和R5如先前所定義。膦酸酯取代基Rx如先前所定義。式Ia-d和式IIa-d的化合物每個(gè)可以是活性藥用組分，或者通過隨后的化學(xué)修飾用于制備其它本發(fā)明化合物的中間體。
式Ia-d和式IIa-d的化合物通過在附屬結(jié)構(gòu)中表示為“L”的二價(jià)和可變連接基，結(jié)合了分別連接到嘧啶和嘧啶酮骨架上的膦酸酯基團(tuán)(R1O)2P(O)。圖3和4顯示了存在于結(jié)構(gòu)Ia-d和IIa-d中的膦酸酯連接基(L-A3)的例子。
所描述的引入膦酸酯取代基的方法，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行了改進(jìn)，可在膦酸酯Ia-d和IIa-d內(nèi)轉(zhuǎn)換。例如，利用合適的改進(jìn)方法制備膦酸酯Ia的反應(yīng)順序，適用于膦酸酯Ib-d和IIa-d的制備。如下所述的通過反應(yīng)性取代基例如OH、Br、NH2、CH3、CH2Br、COOH、CHO等連接膦酸酯基團(tuán)的方法，適用于骨架Ia-d和IIa-d中的每一個(gè)。
圖1.嘧啶膦酸酯Ia-d的結(jié)構(gòu) 圖2.嘧啶酮膦酸酯IIa-d的結(jié)構(gòu)

圖3.磷酸酯連接基L-A3的例子
圖4.膦酸酯連接基L-A3的例子 方案1-31說明了本發(fā)明通式I和II的膦酸酯化合物的合成、及其合成所必需的中間體化合物的合成。
方案32說明了膦酸二酯、單酯和酸的相互轉(zhuǎn)化方法，方案33說明了制備氨基甲酸酯的方法。方案34-37說明了膦酸酯和膦酸轉(zhuǎn)化為烷氧羰基-取代的膦酸二酰胺化物(phosphondiamidates)、膦酸酰胺化物、膦酸單酯、膦酸二酯。方案38說明了用于制備式I和II化合物的偕-二烷基氨基膦酸酯試劑的進(jìn)一步合成。
反應(yīng)性取代基的保護(hù)根據(jù)所采用的反應(yīng)條件，在所描述的順序以前，可能必需保護(hù)某些反應(yīng)性的取代基，通過保護(hù)使其避免進(jìn)行不必要的反應(yīng)，然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)將該取代基去保護(hù)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)例如描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990中?？梢员槐Ｗo(hù)的反應(yīng)性取代基顯示在伴隨的方案中，例如[OH]、[SH]、[NH]等。保護(hù)基還被例示為“PG”。在引入膦酸酯基團(tuán)的合成順序中，根據(jù)所給定的反應(yīng)順序中底物的反應(yīng)性和穩(wěn)定性，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇合適的步驟。
膦酸酯的保護(hù)方案3a描述了膦酸酯Id和IId的制備，其中膦酸酯基團(tuán)直接與基團(tuán)Ar連接。在該流程中，在鈀催化劑的存在下，將溴-取代的胺3.1與亞磷酸二烷基酯3.2反應(yīng)得到膦酸芳基酯3.3，其中Ar是芳烴或雜芳環(huán)基團(tuán)。利用芳基溴和亞磷酸二烷基酯之間的偶合反應(yīng)來制備膦酸芳基酯，其描述在J.Med.Chem.，35，1371，1992中。該反應(yīng)是在惰性溶劑例如甲苯中并在堿例如三乙胺和鈀(O)催化劑例如四(三苯基膦)鈀(O)的存在下進(jìn)行的。任選，在該偶合反應(yīng)之前保護(hù)胺基，然后脫保護(hù)。
使胺試劑3.3與酯3.4反應(yīng)得到酰胺3.5，并且與酯3.6反應(yīng)得到酰胺3.7。酯轉(zhuǎn)化為酰胺描述在Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.987中。在堿例如甲醇鈉的存在下在共沸條件下，或在胺的二烷基鋁或三烷基錫衍生物的存在下，將反應(yīng)物合并在溶劑例如甲苯或二甲苯中。在酯轉(zhuǎn)化為酰胺中使用三甲基鋁描述在J.Med.Chem.Chim.Ther.，34，1999，1995，和Syn.Comm.，25，1401，1995中。反應(yīng)在惰性溶劑例如二氯甲烷或甲苯中進(jìn)行。酯例如3.4和3.6或相應(yīng)的羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺，描述在WO 03035077 A1中。任選地，在與胺組分3.3反應(yīng)之前，保護(hù)酯3.4和3.6的5-羥基，例如以對(duì)-甲苯磺酰衍生物的形式。
方案3a.膦酸酯 Id和IId.
方法 在方案3b中，例如，在甲苯溶液中，在大約100℃，使3-溴-4-氟芐基胺3.8(Lancaster)與1摩爾當(dāng)量的亞磷酸二烷基酯3.9、三乙胺和3mol％的四(三苯基膦)鈀(O)反應(yīng)，得到膦酸酯產(chǎn)物3.10。然后在甲苯溶液中，在回流溫度下，將化合物3.10與3.11反應(yīng)得到嘧啶酰胺3.12。或者，在甲苯溶液中，在回流溫度下，將3.10與3.13反應(yīng)得到嘧啶酮酰胺3.14。
使用上述方法，但采用不同的胺3.1代替胺3.8，和/或采用不同的酯3.4，獲得相應(yīng)的酰胺3.5。
方案3b.
實(shí)施例 方案4描述了膦酸酯1的制備，其中膦酸酯基團(tuán)借助于飽和或不飽和的亞烷基鏈連接。在該方法中，在鈀催化劑的存在下，將溴-取代的胺4.1，其中Ar是芳基或雜環(huán)基團(tuán)，與二烷基烯基膦酸酯4.2進(jìn)行Heck偶合反應(yīng)得到胺4.3，其中R5a是直鍵、二價(jià)基團(tuán)例如亞烷基、亞烯基、亞炔基或環(huán)亞烷基，任選包括雜原子O、S或N、乙烯氧基、聚乙烯氧基或官能團(tuán)例如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜環(huán)或芳烷基。通過Heck反應(yīng)進(jìn)行芳基鹵化物與烯烴的偶合，例如描述在下列中AdvancedOrganic Chemistry，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和在Acc.Chem.Res.，12，146，1979中。在極性溶劑例如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(O)催化劑例如四(三苯基膦)鈀(O)或鈀(II)催化劑例如乙酸鈀(II)的存在下，和任選地在堿例如三乙胺或碳酸鉀的存在下，將芳基溴化物與烯烴偶合。任選，在該偶合反應(yīng)之前保護(hù)胺取代基，然后脫保護(hù)。如上所述，然后將膦酸酯胺4.3與酯4.4或相應(yīng)的羧酸偶合生成酰胺4.5。任選地，將雙鍵還原得到飽和的類似物4.6。烯鍵的還原描述在ComprehensiveOrganic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。通過催化氫化來實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，例如使用在碳上鈀催化劑和氫或氫供體或通過利用二酰亞胺或二硼烷。
例如，在二噁烷溶液中，將3-溴-4-甲氧基芐胺4.7(Lancaster)與1摩爾當(dāng)量的二烷基乙烯基膦酸酯4.8(Aldrich)和碳酸鉀反應(yīng)得到烯屬膦酸酯4.9。如上所述，然后使該產(chǎn)物與如方案1A所述制備的6-甲酯4.10反應(yīng)得到酰胺4.11。將后者化合物與通過偶氮二羧酸二乙基酯的堿性水解制備的二酰亞胺反應(yīng)，如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，(1965)所述，得到飽和產(chǎn)物4.12。
使用上述方法，但采用不同的胺4.1代替胺4.7、和/或采用不同的膦酸酯4.2，和/或不同的雙環(huán)酯4.4，獲得相應(yīng)的酰胺4.5和4.6。
實(shí)施例 方案5描述了膦酸酯Id的制備，其中膦酸酯基團(tuán)是通過酰胺連接基連接的。在該方法中，保護(hù)羧基-取代的胺5.1的胺基得到衍生物5.2。胺基的保護(hù)描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.309ff中。例如通過烷基化，例如通過單或二芐化作用或通過?；瘉肀Ｗo(hù)胺基。胺轉(zhuǎn)化為單或二芐胺，例如在極性溶劑例如乙腈或乙醇水溶液中，在堿例如三乙胺或碳酸鈉的存在下，通過用芐基溴處理，其描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.364中。然后使N-保護(hù)的羧酸5.2與氨基-取代的膦酸二烷基酯5.3偶合得到酰胺5.4，其中基團(tuán)R5a如方案4中所定義。由羧酸和衍生物制備酰胺，例如描述在Organic FunctionalGroup Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.274中和在Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳亞胺的存在下，任選在例如羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮的存在下，在非質(zhì)子溶劑例如吡啶、DMF或二氯甲烷中，使羧酸與胺反應(yīng)得到酰胺。
或者，首先將羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨难苌锢珲；取⑺狒?、混合酸酐、咪唑酰?imidazolide)等，之后在有機(jī)堿例如吡啶的存在下，使其與胺反應(yīng)得到酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；仁峭ㄟ^在惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中并且任選在催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯處理羧酸實(shí)現(xiàn)的。
然后從產(chǎn)物5.4中除去氨基-保護(hù)基得到游離的胺5.5。胺的脫保護(hù)描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.309ff中。然后如上所述將胺與羧酸5.6偶合產(chǎn)生酰胺5.7。
例如，將4-羧基環(huán)己基甲胺5.8(Aldrich)轉(zhuǎn)變?yōu)楸蕉柞啺被苌?.9(pht＝苯鄰二甲酰亞胺)。將胺轉(zhuǎn)化為苯二甲酰亞氨基衍生物描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.358中。該轉(zhuǎn)化是通過胺與等摩爾量的2-甲酯基苯酰氯、N-羰乙氧基苯鄰二甲酰亞胺或優(yōu)選鄰苯二甲酸酐反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。在惰性溶劑例如甲苯、二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行該反應(yīng)來制備苯二甲酰亞氨基衍生物5.9。然后在二甲基甲酰胺中，使該物質(zhì)與1摩爾當(dāng)量的二烷基氨乙基膦酸酯5.10(J.Org.Chem.，(2000)，65，676)和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)得到酰胺5.11。然后除去苯二甲酰亞氨基保護(hù)基，如J.Org.Chem.，43，2320，(1978)所述，例如在室溫下通過與乙醇肼反應(yīng)得到胺5.12。將該化合物在二甲基甲酰胺溶液中與6-羧酸5.13偶合得到酰胺5.14。
使用上述方法，但采用不同的胺5.1代替胺5.8、和/或采用不同的膦酸酯5.3、和/或不同的羧酸5.6，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5.7。
方案5.膦酸酯1.
方法 實(shí)施例 方案6描述了膦酸酯IId的制備，其中膦酸酯通過醚鍵連接。在該方法中，如上所述可以保護(hù)羥基-取代的胺6.1的氨基基團(tuán)(PG＝保護(hù)基)得到衍生物6.2。然后在堿催化下，將甲醇與二烷基溴甲基膦酸酯6.3反應(yīng)，其中基團(tuán)R5如方案4所定義。該反應(yīng)是在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中、在堿例如碳酸鉀(對(duì)于其中Ar是芳香基團(tuán)的情況)或強(qiáng)堿例如氫化鈉(對(duì)于其中Ar是脂族基團(tuán)的情況)的存在下進(jìn)行的。然后如先前所描述將得到的醚6.4的氨基基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)得到胺6.5。然后如方案3所述使胺與酯6.6反應(yīng)得到酰胺6.7。
例如，在含有吡啶的二氯甲烷中，使N-甲基3-羥基苯乙胺6.8與1摩爾當(dāng)量的乙酰氯反應(yīng)得到N-乙?；a(chǎn)物6.9。然后在大約60℃、在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，將該產(chǎn)物與1摩爾當(dāng)量的二烷基3-溴丙烯基膦酸酯6.10(Aurora)和碳酸銫反應(yīng)產(chǎn)生醚6.11。然后除去N-乙?；缤ㄟ^用豬腎臟?；D(zhuǎn)移酶處理，如Tetrahedron，44，5375，(1988)中所述，得到胺6.12。然后在甲苯溶液中，在回流下，使該產(chǎn)物與6.13反應(yīng)得到酰胺6.14。
使用上述方法，但采用不同的胺6.1代替胺6.8、和/或采用不同的膦酸酯6.3、和/或不同的雙環(huán)酯6.6，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6.7。
方案7描述了膦酸酯IId的制備，其中膦酸酯通過醚或硫醚鍵連接。在該方法中，N-保護(hù)的羥氨6.2，其中Ar是芳族部分，與羥基或巰基取代的二烷基膦酸酯7.1進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)制備醚或硫醚產(chǎn)物7.2，其中R5a如方案4所定義。通過Mitsunobu反應(yīng)來制備芳香醚和硫醚，例如描述在下列中Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.448，和Advanced Organic Chemistry，Part B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4和在Org.React.，1992，42，335。在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃或二噁烷中、在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，將酚和醇或硫醇組份一起反應(yīng)得到醚或硫醚產(chǎn)物。然后如方案6所述除去N-保護(hù)基將得到的胺轉(zhuǎn)化為酰胺7.3。
例如，在四氫呋喃溶液中，將N-乙酰基3，5-二氯-4-羥基芐胺7.4與1摩爾當(dāng)量的巰基乙基膦酸二烷基酯7.5、(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)二乙基偶氮二羧酸酯和三-鄰-甲苯基膦反應(yīng)得到硫醚產(chǎn)物7.6。如方案6所述除去N-乙?；缓笫拱?.7與甲酯7.8(TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基)反應(yīng)得到酰胺7.9。
使用上述方法，但采用不同的胺6.2代替胺7.4、和/或采用不同的膦酸酯7.2獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7.3。
方案6.
方法 實(shí)施例
方案7.
方法 實(shí)施例 方案8描述了膦酸酯Id的制備，其中膦酸酯通過含有酰胺鍵的亞烷基鏈連接。在該方法中，使胺8.1與溴代烷基酯8.2反應(yīng)得到烷基化胺8.3，其中R5a如方案4所定義。通過胺與烷基鹵化物反應(yīng)來制備取代的胺，其描述在例如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.397中。在堿例如碳酸銫、二氮雜二環(huán)壬烯或二甲基氨基吡啶的存在下，將等摩爾量的反應(yīng)物在極性溶劑例如烷醇或二甲基甲酰胺等中混合，得到取代的胺。然后水解酯基得到羧酸8.4，然后該化合物如方案5所述與氨基烷基膦酸二烷基酯8.5偶合，產(chǎn)生氨基酰胺8.6。任選，在該偶合反應(yīng)之前保護(hù)胺8.4的氨基，并且然后脫保護(hù)。然后使該產(chǎn)物與雙環(huán)羥基酯8.7反應(yīng)得到酰胺8.8。
例如，在二甲基甲酰胺中，將4-三氟甲基芐胺8.9與1摩爾當(dāng)量的溴乙酸甲酯8.10和碳酸鉀反應(yīng)得到酯8.11。在二甲氧基乙烷的水溶液中，用1摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行水解，得到羧酸8.12，并將該化合物在四氫呋喃溶液中、在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下與二烷基氨甲基膦酸酯8.13偶合得到氨基酰胺8.14。然后使該產(chǎn)物與4-氨磺酰、通過如上所述方法制備的6-甲酯8.15反應(yīng)，得到酰胺8.16。
使用上述方法，但采用不同的胺8.1代替胺8.9、和/或采用不同的溴酯8.2、和/或不同的膦酸酯8.5、和/或不同的羥基酯8.7，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8.8。
方案8.
方法
實(shí)施例 方案9描述了膦酸酯IId的制備，其中膦酸酯通過可變碳鏈連接。在該方法中，將伯胺9.1與二烷基甲酰基-取代的膦酸酯9.2進(jìn)行還原氨基化反應(yīng)得到烷基化胺9.3，其中R5如方案4所定義。通過還原氨基化方法來制備胺，例如描述在Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，p.421，和Advanced Organic Chemistry，Part B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269中。在該方法中，在極性溶劑中，在還原劑例如甲硼烷、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的存在下，任選在路易斯酸例如四異丙醇鈦的存在下，將胺組份和醛或酮組份一起反應(yīng)，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后如先前描述，將產(chǎn)物9.3與雙環(huán)酯9.4反應(yīng)得到酰胺9.5。
例如，在甲醇溶液中，將3，4-二氯芐胺與1摩爾當(dāng)量的3-甲酰基苯基膦酸二烷基酯9.7(Epsilon)和氰基硼氫化鈉反應(yīng)得到烷基化產(chǎn)物9.8。然后使該化合物使用如上所述方法，由相應(yīng)的溴化合物和N-甲基甲磺酰胺制備的2-二甲基氨基甲?；?5，6-二羥基-嘧啶-4-羧酸甲酯9.9反應(yīng)得到酰胺9.10。
使用上述方法，但采用不同的胺9.1代替胺9.6、和/或采用不同的膦酸酯9.2、和/或不同的雙環(huán)酯9.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9.5。
方案9.
方法 方案10描述了膦酸酯IId的替代制備方法，其中膦酸酯通過可變碳鏈連接。在該方法中，將如上和WO 02 30930 A2所述制備的雙環(huán)酰胺10.1的酚基進(jìn)行保護(hù)，得到產(chǎn)物10.2。酚羥基的保護(hù)描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff中。例如，可以以三烷基甲硅烷基氧基醚的形式保護(hù)羥基取代基。通過酚與氯代三烷基硅烷和堿例如咪唑的反應(yīng)，引入三烷基甲硅烷基，例如，如下所述Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10，p.68-86?；蛘?，以芐基醚或取代的芐基醚的形式保護(hù)酚羥基，或以乙縮醛醚例如甲氧基甲基或四氫吡喃基的形式。然后使O-保護(hù)的酰胺10.2與膦酸酯-取代的三氟甲烷磺酸酯10.3反應(yīng)產(chǎn)生烷基化酰胺10.4，其中R5a如方案4所定義。在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺或二噁烷中、在強(qiáng)堿例如六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰或氫化鈉的存在下，在從室溫至約90℃，在等摩爾量的反應(yīng)物之間進(jìn)行該烷基化反應(yīng)。然后將羥基脫保護(hù)，得到酚10.5。酚羥基的脫保護(hù)描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff中。例如，通過與氟化四丁銨反應(yīng)除去甲硅烷基保護(hù)基，通過催化氫化除去芐基，通過用酸處理除去乙縮醛醚。
在二氯甲烷中，使酰胺10.7與1摩爾當(dāng)量的叔丁基氯二甲基甲硅烷和咪唑反應(yīng)，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸(萘-2-基甲基)-酰胺10.8。然后在室溫下，在二噁烷溶液中，使化合物10.8與1摩爾當(dāng)量的氫化鈉反應(yīng)，之后加入二烷基三氟甲烷磺酰氧基膦酸甲酯10.9(Tet.Lett，1986，27，1477)，得到烷基化產(chǎn)物10.10。通過在四氫呋喃中與氟化四丁銨反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)，然后得到產(chǎn)物10.11。
使用上述方法，但采用不同的酰胺10.1代替酰胺10.7、和/或采用不同的膦酸酯10.3獲得相應(yīng)的產(chǎn)物10.5。
方案11-15說明了制備2-膦酸酯Ia和IIa的方法。
方案11描述了2-取代的嘧啶基膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯是通過雜原子O、S或N和可變碳鏈連接的。在該方法中，在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷、六氯乙烷或乙酸乙酯中，將如先前描述制備的酰胺11.1與游離基溴化劑例如N-溴代琥珀酰亞胺或N-溴乙酰胺反應(yīng)，得到5-溴產(chǎn)物11.2。然后使該化合物與二烷基羥基、巰基或氨基-取代的膦酸酯11.3反應(yīng)得到醚、硫醚或胺產(chǎn)物11.4，其中R5如方案4所定義。例如在WO 0230930A2的實(shí)施例57-69中所述，該置換反應(yīng)是在極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺或DMPU中在從100℃至約150℃在堿例如三乙胺或碳酸銫的存在下進(jìn)行的。
在二氯甲烷中，使環(huán)己基甲基-酰胺11.6與1摩爾當(dāng)量的N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到5-溴產(chǎn)物11.7。然后在大約100℃在壓力容器中，使該物質(zhì)與巰基乙基膦酸二烷基酯11.8(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)和三乙胺反應(yīng)，產(chǎn)生硫醚11.9。
在乙酸乙酯中，在回流溫度下，用N-溴代琥珀酰亞胺將縮酮保護(hù)的11.11溴化，得到溴化合物11.12，在二甲基甲酰胺中在大約130℃，使用WO 0230930 A2的實(shí)施例63中描述的步驟，使其與二烷基3-氨基苯基膦酸酯11.13(J.Med.Chem.，1984，27，654)反應(yīng)，得到膦酸酯11.14。然后在二甲基甲酰胺中，使該產(chǎn)物與N，N-二甲基草酰胺11.15(日本專利540467 18)和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)得到酰胺產(chǎn)物11.16。
使用上述方法，但采用不同的酰胺11.1代替酰胺11.6或11.11、和/或采用不同的膦酸酯11.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物11.4。
方案11.
方法 實(shí)施例1
方案12描述了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯是通過氨基甲酸酯鍵連接的。在該方法中，如方案11所述，將保護(hù)的溴酚12.1與胺12.2反應(yīng)得到置換產(chǎn)物12.3。然后使該化合物與光氣、三光氣、羰基二咪唑或其功能等效物和二烷基羥烷基膦酸酯12.4反應(yīng)，其中R5如方案4所定義，在酚脫保護(hù)之后，得到氨基甲酸酯12.5。制備氨基甲酸酯的各種方法描述在方案33中。
例如，如先前所描述，將羥基酯12.6轉(zhuǎn)化為酰胺12.7。然后在二甲基甲酰胺溶液中，在100℃，將該物質(zhì)與乙胺和碳酸銫在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-乙氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基]-酰胺12.9。在二氯甲烷中，用等摩爾量的二烷基羥基丙基膦酸酯12.10(Zh.Obschei.Khim.，1974，44，1834)和羰基二咪唑處理該胺，脫甲硅烷基之后，制備出氨基甲酸酯膦酸酯12.11。
使用上述方法，但采用不同的酰胺12.3代替酰胺12.7、和/或采用不同的膦酸酯12.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物12.5。
方案12.
方法 實(shí)施例 方案13描述了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯是通過芳基乙烯基或芳基乙基鍵連接的。在該方法中，將溴酚13.1進(jìn)行保護(hù)，得到產(chǎn)物13.2。然后使該化合物與三丁基乙烯基錫偶合，得到5-乙烯基產(chǎn)物13.3。例如如WO 0230930A2的實(shí)施例176所述，該偶合反應(yīng)是在二甲基甲酰胺溶液中在大約80℃在鈀(O)催化劑例如三(二亞芐基丙酮)鈀(O)、三芳基膦例如三(2-呋喃基)膦和碘化銅(I)的存在下實(shí)施的。如方案4所述，使該乙烯基-取代的產(chǎn)物與二溴芳族或雜芳香化合物13.4進(jìn)行鈀-催化的Heck偶合反應(yīng)，得到溴芳基產(chǎn)物13.5。如方案3所述，然后在鈀催化劑的存在下，將后者化合物與亞磷酸二烷基酯13.6偶合得到芳基膦酸酯13.7。脫保護(hù)，然后得到酚13.8。任選，例如方案4所述將雙鍵還原，得到飽和類似物13.9。
例如，使用如上所述的方法，將5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-芐基酰胺13.10(WO9944992)轉(zhuǎn)化為2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-芐基酰胺13.11。如上所述，將該產(chǎn)物與三(正丁基)乙烯基錫偶合，產(chǎn)生2-乙烯基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-芐基酰胺13.12。然后在二甲基甲酰胺溶液中，在80℃，將該物質(zhì)與1摩爾當(dāng)量的2，5-二溴噻吩13.13在四(三苯基膦)鈀(O)和三乙胺的存在下進(jìn)行偶合，得到2-[2-(2-溴噻吩)乙烯基、3-異丙基、5-叔丁基二甲基硅烷基氧基、6-[3，5-二氯-芐基酰胺]嘧啶酮13.14。在鈀(O)催化劑和三乙胺的存在下，將該產(chǎn)物13.14與亞磷酸二烷基酯13.15偶合，得到膦酸酯13.16。脫保護(hù)，例如在四氫呋喃中通過與氟化四丁銨反應(yīng)，然后得到酚13.17，并使用5％在碳上的鈀作為催化劑、在甲醇中將后者化合物氫化，產(chǎn)生飽和類似物13.18。
使用上述方法，但采用不同的酰胺13.1代替酰胺13.11、和/或采用不同的二溴化物13.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物13.8和13.9。
方案13.

實(shí)施例 方案14描述了膦酸酯Ia的制備，其中膦酸酯是通過炔鍵連接的。在該方法中，如WO 0230930 A2的166頁和實(shí)施例112所述，將酚14.1與N-碘代琥珀酰亞胺在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到5-碘產(chǎn)物；將酚羥基進(jìn)行保護(hù)，然后得到化合物14.2。如WO 0230930 A2的實(shí)施例79所述，將該物質(zhì)在二甲基甲酰胺溶液中、在二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、碘化銅和三乙胺的存在下與乙炔基膦酸二烷基酯14.3偶合，其中R5a如方案4所定義，進(jìn)行酚脫保護(hù)后，得到乙炔基膦酸酯14.4。
如上所述，將二苯甲?；０?4.6轉(zhuǎn)變?yōu)?-碘化合物14.7，并與二烷基丙炔基膦酸酯14.8偶合(Synthesis，(1999)，2027)，得到乙炔基膦酸酯14.9。將苯甲?；摫Ｗo(hù)后，獲得5，6-二羥基-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(環(huán)戊-3-烯基甲基)-酰胺膦酸酯化合物14.10。
使用上述方法，但采用不同的碘代酰胺14.2代替碘代酰胺14.7、和/或采用不同的乙炔基膦酸酯14.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物14.4。
方案14.
方法 實(shí)施例 方案15描述了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯直接連接在嘧啶酮的2-位上。在該方法中，如方案3所述，在鈀催化劑的存在下，使保護(hù)的2-溴嘧啶基15.1與亞磷酸二烷基酯15.2偶合，脫保護(hù)后得到膦酸芳基酯15.3。
例如，使用如上所述方法，將4-氧代-5-(四氫-吡喃-2-基氧基)-3-三異丙基硅烷基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺15.4溴化轉(zhuǎn)化，得到2-溴-4-氧代-5-(四氫-吡喃-2-基氧基)-3-三異丙基硅烷基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺15.5。如方案3所述，然后在四(三苯基膦)鈀(O)和三乙胺的存在下，使該產(chǎn)物與亞磷酸二烷基酯15.6(例如，R1＝乙基)偶合，酚的脫甲硅烷基后，得到嘧啶酮2-膦酸酯15.7，其可以在酸性條件下脫保護(hù)而成為15.8。
使用上述方法，但采用不同的溴酰胺15.1代替溴酰胺15.5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15.3。
方案15.
方法 方案16-18說明了用于制備2-氨基連接的膦酸酯Ia和IIa的方法。
方案16描述了N-3磺化的2-膦酸酯化合物。在該方法中，使如方案11所述制備的其中5-羥基被保護(hù)的16.1與磺酰氯16.2或磺酸16.3反應(yīng)得到磺酰胺16.4，其中R4a可以是C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)或C2-C20取代的雜環(huán)。胺和磺酰氯之間反應(yīng)產(chǎn)生磺酰胺是在室溫下在惰性溶劑例如二氯甲烷中在叔堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行的。例如如Synthesis，(1976)，339所述，在磺酸和胺之間反應(yīng)得到磺酰胺是在極性溶劑例如二甲基甲酰胺中在碳二亞胺例如雙環(huán)己基碳二亞胺的存在下進(jìn)行的。
例如，在二氯甲烷溶液中將通過如上所述方法制備的5-保護(hù)的膦酸酯二異丁基酯16.5與1摩爾當(dāng)量的乙磺?；?6.6和三乙胺反應(yīng)產(chǎn)生16.7。將16.7進(jìn)行脫甲硅基，得到{2-[(4-二甲基氨基甲?；?1-乙磺酰基-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-膦酸二-仲丁基酯16.8。
使用上述方法，但采用不同的膦酸酯16.1代替胺膦酸酯16.5、和/或采用不同的磺酰氯16.2或磺酸16.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16.4。
方案16.
方法 實(shí)施例 方案17描述了制備膦酸酯IIa的替代方法，其中膦酸酯基團(tuán)利用由2-磺酰氨基的可變碳鏈而被連接。在該方法中，如方案16所述，將二烷基氨基-取代的膦酸酯17.1，其中基團(tuán)R5a如方案4所定義，與磺酰氯17.2或磺酸17.3反應(yīng)得到磺酰胺17.4。然后使該產(chǎn)物與溴酰胺17.5反應(yīng)，制備置換產(chǎn)物17.6。如WO 0230930 A2的實(shí)施例154所述，該置換反應(yīng)是在堿性溶劑例如吡啶或喹啉中在約80℃至回流溫度任選在促進(jìn)劑例如氧化銅的存在下進(jìn)行的。
例如，將二烷基4-氨基苯基膦酸酯17.7(Epsilon)在二氯甲烷溶液中與1摩爾當(dāng)量的甲磺酰氯17.8和三乙胺反應(yīng)，得到磺酰胺17.9。然后將該產(chǎn)物在吡啶溶液中在回流溫度下與通過如上所述方法制備的2-溴-6-(4-氟-芐基氨基甲?；?-3-甲基-6-苯甲酰氧基3，4-二氫-嘧啶-5-基酯17.10和氧化銅反應(yīng)，得到磺酰胺17.11。
使用上述方法，但采用不同的膦酸酯17.1代替胺膦酸酯17.7、和/或采用不同的磺酰氯17.2或磺酸17.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物17.6。
方案17.
方法 方案18描述了制備膦酸酯Ia的替代方法，其中膦酸酯基團(tuán)通過可變碳鏈連接。在該方法中，如方案17所述，將酚-保護(hù)的5-溴取代的酰胺18.1與磺酰胺18.2反應(yīng)得到置換產(chǎn)物18.3。然后使該產(chǎn)物與二烷基溴烷基膦酸酯18.4反應(yīng)，酚脫保護(hù)后得到烷基化的化合物18.5。該烷基化反應(yīng)是在極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺或DMPU中在室溫至約100℃在堿例如氫化鈉或六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰的存在下進(jìn)行的。
例如，在吡啶溶液中，在回流溫度下將通過如上所述方法制備的苯甲酸2-溴-4-羥基-6-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基甲?；鵠-嘧啶-5-基酯18.6與1摩爾當(dāng)量的丙烷磺酰胺18.7和氧化銅反應(yīng)，得到磺酰胺18.8。然后該產(chǎn)物在二甲基甲酰胺溶液中與1摩爾當(dāng)量的二烷基溴乙基膦酸酯18.9(Aldrich)和六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰反應(yīng)，去苯甲?；蟮玫交酋０缝⑺狨?8.10。如Tetrahedron，26，803，1970所述，例如在室溫下通過與1％的甲醇?xì)溲趸c反應(yīng)除去苯甲?；Ｗo(hù)基。
使用上述方法，但采用不同的溴化合物18.1代替溴溴化合物18.6、和/或采用不同的磺酰胺18.2、和/或不同的膦酸酯18.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物18.5。
方案18.膦酸酯4.
方法 方案19-21說明了制備2-氨基連接的膦酸酯Ia和IIa的方法。
方案19說明了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯基團(tuán)通過可變碳鏈連接。在該方法中，將溴-取代的磺酸19.1與三烷基亞磷酸酯19.2進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)得到膦酸酯19.3。如Handbook of Organophosphorus Chem.，1992，115-72所述，從100℃到150℃，通過將溴化合物與過量的三烷基亞磷酸酯加熱來進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)。然后得到的膦酸酯既可以在碳二亞胺的存在下直接與胺19.4反應(yīng)，也可以將其初始轉(zhuǎn)化為磺酰氯，如方案16所述，酚羥基的脫保護(hù)后，得到磺酰胺19.5。
例如，將3-溴丙磺酸19.6(Sigma)與三烷基亞磷酸酯19.7在130℃加熱得到膦酸酯19.8。然后在DMPU溶液中在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下將該產(chǎn)物與通過如上所述方法制備的19.9反應(yīng)，在四氫呋喃中與氟化四丁銨反應(yīng)脫甲硅基后，得到磺酰胺19.10。
使用上述方法，但采用不同的溴磺酸19.1代替溴磺酸19.6、和/或采用不同的胺19.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物19.5。
方案19.
方法
實(shí)施例 方案20說明了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯基團(tuán)通過飽和或不飽和的碳鏈和芳族或雜芳族基團(tuán)連接。在該方法中，如方案4所述，用鈀催化的Heck反應(yīng)，將乙烯基-取代的磺酸20.1與二溴芳族或雜芳族化合物20.2偶合，得到磺酸20.3。然后如方案3所述在鈀催化劑的存在下，將該產(chǎn)物與亞磷酸二烷基酯HP(O)(OR1)2偶合，得到膦酸酯20.4。然后后者化合物既可以如上所述在碳二亞胺的存在下直接與胺20.5反應(yīng)，也可以將其初始轉(zhuǎn)化為磺酰氯，如方案16所述，酚羥基脫保護(hù)之后，得到磺酰胺20.6。任選地，如方案4所述，可以將雙鍵進(jìn)行催化還原或化學(xué)還原得到飽和類似物20.7。
例如，在二噁烷溶液中在四(三苯基膦)鈀(O)和碳酸鉀的存在下，將乙烯磺酸20.8(Sigma)與2，5-二溴噻吩20.9偶合形成偶合產(chǎn)物20.10。然后在甲苯溶液中在100℃將該產(chǎn)物與二烷基亞磷酸酯20.11、三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(O)反應(yīng)產(chǎn)生膦酸酯20.12。如上所述，然后在二甲基甲酰胺溶液中在室溫下在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下將該物質(zhì)與通過如上所述方法制備的4-氟-芐基酰胺20.13反應(yīng)，用氟化四丁銨脫甲硅基后，得到磺酰胺20.14。例如使用5％鈀/碳作為催化劑，將雙鍵氫化然后得到飽和類似物20.15。
使用上述方法，但采用不同的磺酸20.1代替磺酸20.8、和/或采用不同的二溴芳香化合物20.2、和/或不同的胺20.5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20.6和20.7。
方案20.
方法
實(shí)施例 方案21說明了膦酸酯Ia的制備，其中膦酸酯基團(tuán)通過可變碳鏈連接。在該方法中，如方案19所述，將脂族溴-取代的磺酸21.1與亞磷酸三烷基酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)得到膦酸酯21.2?；蛘?，如方案3所述，將芳基溴磺酸21.1與亞磷酸二烷基酯偶合得到膦酸酯21.2。然后使該產(chǎn)物與胺21.3反應(yīng)得到磺酰胺21.4。然后如方案17所述，將后者化合物與溴酰胺21.5反應(yīng)得到置換產(chǎn)物21.6。
例如，如方案20所述，將4-溴苯磺酸21.7與二烷基亞磷酸酯反應(yīng)形成膦酸酯21.8。然后使該產(chǎn)物與磷酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酰氯，并且在二氯甲烷溶液中在三乙胺的存在下將后者化合物與2-甲氧基乙基胺21.9反應(yīng)得到磺酰胺21.10。然后在吡啶溶液中在回流溫度下將該物質(zhì)與通過如上所述方法制備的2-溴-4，5-二甲氧基-嘧啶-6-羧酸4-氟-芐基酰胺21.11和氧化銅反應(yīng)，得到2-磺酰胺膦酸酯21.12。
使用上述方法，但采用不同的磺酸21.1代替磺酸21.7、和/或采用不同的胺21.3、和/或不同的溴化合物21.5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物21.6。
方案21.
方法 實(shí)施例 膦酸酯Ia和IIa的制備方案22描述了膦酸酯Ia的制備，其中膦酸酯基團(tuán)通過環(huán)狀磺酰胺基團(tuán)在2-氨基位置連接。在該方法中，如方案5所述將環(huán)狀磺酰胺22.1，其中m和n獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6并且包括仲胺，與二烷基羧基-取代的膦酸酯22.2偶合，產(chǎn)生酰胺22.3。然后使該產(chǎn)物與溴酰胺22.4反應(yīng)，得到置換產(chǎn)物22.5。
或者，保護(hù)環(huán)狀磺酰胺22.1得到類似物22.6。保護(hù)磺酰胺，例如通過轉(zhuǎn)化為N-酰氧甲基衍生物，例如新戊酰氧基甲基衍生物或苯甲酰氧基甲基衍生物，如Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，937所述，通過在二甲基氨基吡啶的存在下與相應(yīng)的酰氧甲基氯反應(yīng)，或如Tet.Lett.，1994，35，379所述通過在堿例如三乙胺的存在下與烷基、芳基或芳烷基氯甲酸酯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯衍生物，例如叔丁基氨基甲酸酯。使保護(hù)的磺酰胺與二烷基溴烷基膦酸酯22.7反應(yīng)，形成烷基化產(chǎn)物22.8。如方案8所述來實(shí)施該烷基化反應(yīng)。然后將該產(chǎn)物脫保護(hù)，得到磺酰胺22.9。通過用三氟乙酸處理來實(shí)施新戊酰氧基甲基酰胺的脫保護(hù)；通過催化氫化來實(shí)施芐氧基甲基酰胺的脫保護(hù)，如下所述Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.398。通過用三氟乙酸處理磺酰胺氨基甲酸酯，例如叔丁基氨基甲酸酯，將其脫保護(hù)。然后使該磺酰胺22.9與溴酰胺22.10反應(yīng)，得到置換磺酰胺22.11。
例如，在二噁烷溶液中將[1，2，5]硫雜二氮雜環(huán)庚烷(thiadiazepane)1，1-二氧化物22.11A(WO 0230930A2 p.321)與等摩爾量的3-羧基丙基膦酸二烷基酯23.12(Epsilon)和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，產(chǎn)生酰胺22.13。在吡啶溶液中在回流溫度下將該物質(zhì)與通過如上所述方法制備的2-溴-3-甲基-4-氧代-5-三異丙基硅烷基氧基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸4-氟-芐基酰胺22.14和氧化銅反應(yīng)，得到置換產(chǎn)物22.15。
作為進(jìn)一步的實(shí)施例，在二氯甲烷中將磺酰胺22.11A與1摩爾當(dāng)量的t-Boc酸酐、三乙胺和二甲基氨基吡啶反應(yīng)，得到1，1-二氧代-[1，2，5]硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-羧酸叔丁基酯22.16。然后在室溫在二甲基甲酰胺溶液中將該產(chǎn)物與二烷基4-溴甲基芐基膦酸酯22.17(Tetrahedron，1998，54，9341)和碳酸鉀反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物22.18。通過用三氟乙酸處理除去BOC基團(tuán)，得到磺酰胺22.19，并且如上所述，將該物質(zhì)與通過如上所述方法制備的2-溴-3，4-二羥基-嘧啶-6-羧酸3-氟-芐基酰胺22.20反應(yīng)，得到置換產(chǎn)物22.21。
使用上述方法，但采用不同的磺酰胺22.1代替磺酰胺22.11A、和/或采用不同的羧酸22.2或烷基溴22.7、和/或不同的溴化物22.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物22.5和22.11。
方案22.
方法
方案22.
實(shí)施例1 方案23描述了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯基團(tuán)是通過芳基或雜環(huán)基團(tuán)連接的。在該方法中，如方案3所述，將如J.Org.Chem.，(1991)，56，3549所述，由相應(yīng)的溴芳基或溴雜環(huán)乙酸和乙烯基磺酸酯制備的溴芳基-取代的環(huán)狀磺酰胺與亞磷酸二烷基酯偶合，得到膦酸酯23.2。如上所述，然后將該產(chǎn)物與溴酰胺23.3反應(yīng)，得到置換產(chǎn)物23.4。
例如，在二甲基甲酰胺溶液中將4-(4-溴-苯基)-[1，2]thiazinane 1，1-二氧化物23.5(J.Org.Chem.，1991，563549)與亞磷酸二烷基酯23.6和四(三苯基膦)鈀(O)反應(yīng)，得到膦酸酯23.7。然后使該產(chǎn)物與通過如上所述方法制備的2-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-5-三異丙基硅烷基氧基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸(5-氟-茚滿-1-基)-酰胺23.8反應(yīng)，得到膦酸酯23.9。
使用上述方法，但采用不同的磺酰胺23.1代替磺酰胺23.5、和/或采用不同的溴化合物23.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物23.4。
方案23.膦酸酯6.
方法 實(shí)施例
方案24描述了膦酸Ia的制備，其中膦酸酯基團(tuán)是通過酰胺鍵連接的。在該方法中，如方案5所述，將羧基-取代的環(huán)狀磺酰胺24.1與氨基-取代的膦酸二烷基酯24.2偶合，得到酰胺24.3。然后使該產(chǎn)物與溴酰胺24.4反應(yīng)，得到置換產(chǎn)物24.5。
例如，在二甲基甲酰胺溶液中將1，1-二氧代-[1，2]thiazinane-3-羧酸24.6(Izvest.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.，1964，9，1615)與等摩爾量的氨基-取代的丁基膦酸酯24.7(Acros)和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到酰胺24.8。然后將后者化合物與通過如上所述方法制備的2-溴-5，6，7，8，8a，10a-六氫-9，10-二氧雜-1，3-二氮雜-蒽-6-羧酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-酰胺24.9縮合，得到產(chǎn)物24.10。
使用上述方法，但采用不同的磺酰胺24.1代替磺酰胺24.6、和/或采用不同的溴化合物24.4，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24.5。
方案24.
方法 實(shí)施例 方案25-27說明了膦酸酯Ia和IIa的制備方法，其中膦酸酯是通過碳鍵或包括雜原子的可變碳鏈連接的。在這些方法中，例如，使甲苯基-取代的嘧啶25.1與游離基溴化劑例如N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，制備溴甲基衍生物25.3。在回流溫度下在惰性有機(jī)溶劑例如六氯乙烷或乙酸乙酯中任選在引發(fā)劑例如過氧化二苯甲酰的存在下進(jìn)行該芐型溴化反應(yīng)。然后如方案19所述，使該溴甲基化合物25.3與三烷基亞磷酸酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)，酚羥基的脫保護(hù)后，得到膦酸酯25.4。
或者，使該芐型溴化物25.3與二烷基羥基、巰基或氨基-取代的膦酸酯25.5反應(yīng)，酚羥基該脫保護(hù)后，得到置換產(chǎn)物25.6。該置換反應(yīng)是在從室溫至約100℃下、在極性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺或DMPU中、在合適的堿例如氫化鈉或六甲基二硅氨化鋰(hexamethyldisilazide)(例如其中Y是O)或碳酸銫或三乙胺(例如其中Y是S或N)的存在下進(jìn)行的。
例如，在乙酸乙酯中，在回流條件下，使6-對(duì)-甲苯基-2，3，3a，9a-四氫-1H-4，9-二氧雜-5，7-二氮雜-環(huán)戊烷并[b]萘-8-羧酸4-氟-芐基酰胺25.8與1摩爾當(dāng)量的N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到溴甲基類似物25.9。在二甲基甲酰胺中、在80℃使該產(chǎn)物與膦酸二烷基羥乙基酯25.11(Epsilon)和氫化鈉反應(yīng)，脫甲硅基后，得到膦酸酯25.12?；蛘?，將該溴甲基化合物25.9在120℃與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，脫甲硅基后，獲得膦酸酯25.10。
使用上述方法，但采用不同的酸酐25.1代替酸酐25.7、和/或采用不同的膦酸酯25.5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25.4和25.6。
方案25.
方法
實(shí)施例2 加入N-溴代琥珀酰亞胺之前，在含有25.13(60毫克，0.168mmol，1當(dāng)量)的燒瓶中溶解CCl4(3.5毫升)和過氧化苯甲酰(4毫克，0.017mmol，0.1當(dāng)量)。將反應(yīng)回流4小時(shí)，冷卻并真空濃縮。使用己烷/乙酸乙酯7/3進(jìn)行硅膠色譜法，得到47毫克的嘧啶酮25.14(65％，0.0109mmol)。
H NMR(300MHz)CDCl37.53(s，4H)，4.52(s，2H)，3.91(s，3H)，3.51(s，3H)，1.42(s，9H)。
Rf0.2己烷/乙酸乙酯(7/3)。
MS437.16(M+1)，439.16(M+3)。
將280毫克(0.64mmol，1當(dāng)量)的溴化物25.14溶于THF(6毫升，0.1M)中，并且向其中加入胺磷酸酯25.15[2-(甲基氨基)乙基膦酸二乙基酯]，并且加熱到50℃，保持12小時(shí)。將混合物真空濃縮，并且使用乙酸乙酯/甲醇4/1通過硅膠急驟色譜法純化，獲得190毫克的膦酸酯25.16(54％，0.34mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl37.49(s，4H)，4.14-4.12(s，4H)，3.91(s，3H)，3.58(s，2H)，3.49(s，3H)，2.78-2.75(s，2H)，2.21(s，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.42(s，9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，6H)。
Rf0.2己烷/乙酸乙酯(7/3)。
MS552.27(M+1)。
在微波瓶中，將100毫克(0.18mmol，1當(dāng)量)的胺25.16溶于無水乙腈(5毫升，0.68M)中，并向其中加入對(duì)-氟芐基胺(104μl，0.91mmol，5當(dāng)量)并且封蓋。然后將其放入微波中并加熱至80℃，保持1小時(shí)。然后將反應(yīng)真空濃縮，并用HPLC純化該反應(yīng)混合物獲得嘧啶酮25.17(70mg，0.098mmol，68％)。
1H NMR(300MHz)DMSO 12.48(s，1H)，9.33(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，4.52-4.35(m，2H)，4.45(d，6.3Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，4H)，3.55-3.51(m2H)，3.30(s，3H)，2.72(s，3H)，2.43-2.21(m，2H)。
19F NMR(300MHz)DMSO -74.25MS561.31(M+1)。
在微波瓶中，將35毫克(0.062mmol，1當(dāng)量)的胺25.17溶于無水二氯甲烷(3毫升)中，并且向其中放置2，6-二甲基吡啶(290μl，2.49mmol，40當(dāng)量)和TMSBr(160μl，1.24mmol，20當(dāng)量)并且封蓋。然后將其放入微波中并加熱到100℃，保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)真空濃縮，并用HPLC純化該反應(yīng)混合物獲得嘧啶酮25.18(27mg，0.054mmol，86％)。
1H NMR(300MHz)DMSO 12.48(s，1H)，9.37(t，J＝2.5Hz，1 N-H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，4.52-4.35(m，2H)，4.45(d，6.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.35-3.21(m，2H)，2.72(s，3H)，2.13-2.02(m，2H)。
19F NMR(300MHz)DMSO -74.15.
31P NMR(300MHz)DMSO 19.94MS505.29(M+1)。
方案26說明了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯通過氨甲基連接基與2-位連接。在該方法中，將如方案25所述制備的溴甲基-取代的雙環(huán)酰胺26.1a氧化為相應(yīng)的醛26.1。鹵甲基化合物至醛的氧化例如描述在R.C.Larock，VCH的Comprehensive Organic Transformations，1989，p.599ff中。任選在銀鹽的存在下通過用二甲亞砜和堿處理或通過與三甲胺N-氧化物或六亞甲基四胺反應(yīng)進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。然后如方案9所述，用還原氨基化反應(yīng)(H＝還原劑)使醛26.1與二烷基氨基-取代的膦酸酯26.2反應(yīng)，酚羥基的脫保護(hù)后，得到氨甲基產(chǎn)物26.3。
例如，如J.Org.Chem.，51，1264，1986所述，將使用方案25描述的方法，由酸酐25.7制備的5-芐氧基甲氧基-2-(4-溴甲基-苯基)-4-氧代-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸3，5-二氯-芐基酰胺26.4與二甲亞砜和2，4，6-三甲吡啶在90℃進(jìn)行反應(yīng)，得到醛26.5。然后使該產(chǎn)物與1摩爾當(dāng)量的二烷基氨乙基膦酸酯26.6(Epsilon)和三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)，脫甲硅基后，產(chǎn)生膦酸酯26.7。
使用上述方法，但采用不同的溴甲基化合物25.3代替溴甲基化合物26.4、和/或采用不同的膦酸酯26.2，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物26.3。
方案26.
方法 實(shí)施例 還可以采用還原氨基化方法，通過氨基連接基連接膦酸酯?？梢酝ㄟ^氨基膦酸酯試劑26.9、26.10和26.11對(duì)通過WO 03/03577的96頁方法制備的1-甲基-6-氧代-2-(2-氧代-乙基)-5-三異丙基硅烷基氧基-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸4-氟-芐基酰胺26.8進(jìn)行還原氨基化，在用氟化四丁銨(TBAF)脫甲硅基之后，分別得到26.12、26.13和26.14(方案26a)。正如本文先前的實(shí)施例一樣，R1可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌兹〈?，例如X和Y。膦酸酯取代基X的實(shí)施方案包括OPh、OAr、OCH2CF3和NHR，其中R是氨基酸的殘基。膦酸酯取代基Y的實(shí)施方案包括乳酸酯或膦酸酰胺化物。
方案26a.
實(shí)施例1 實(shí)施例2 在微波管瓶中，將62毫克(0.16mmol，1當(dāng)量)的胺26.20溶于無水THF(4毫升)中，并且向其中加入HCl(aq)(0.5毫升，10％)并且封蓋。然后將其放入微波中并加熱到55℃，保持2小時(shí)。然后徹底地真空濃縮該反應(yīng)，并且以26.21的粗品混合物的形式在下一個(gè)反應(yīng)中使用。
MS352.02(M+MeOH)。
向醛26.21中加入甲醇(5毫升)，接著加入胺25.15[2-(甲基氨基)乙基膦酸二乙基酯](123毫克，0.63mmol，14當(dāng)量)。向其中加入乙酸(300μl)和NaCNBH3(30毫克，0.47mmol，3當(dāng)量)，并攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮、過濾并且用HPLC純化，得到膦酸酯26.22(7mg，0.014mmol)。
1H NMR(300MHz)CD3OD 7.39-7.35(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，4.59(s，2H)，4.17-4.13(m，4H)，3.65(s，3H)，3.66-3.63(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)，3.00(s，3H)，2.51-2.50(m，2H)，1.34(t，J＝6.6Hz，6H)。
19F NMR(300MHz)CD3OD-77.66。
31P NMR(300MHz)CD3OD26.18MS499.15(M+1)。
用氨基膦酸酯試劑26.9、26.10和26.11將通過WO 03/03577的110頁的方法并且由1-烯丙基5-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸甲酯26.16(piv＝新戊酸酯，(CH3)3CC(O)-)制備的6-氧代-1-(2-氧代-乙基)-5-三異丙基硅烷基氧基-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸4-氟-芐基酰胺26.15進(jìn)行還原氨基化，用TBAF脫甲硅基后，分別得到26.17、26.18和26.19(方案26b)。
方案26b.
實(shí)施例 方案27說明了膦酸酯Ia的制備，其中膦酸酯是通過使羧酸與氨基膦酸酯試劑偶合形成的酰胺鍵連接的。在該方法中，將方案26得到的醛27.1或26.1氧化為相應(yīng)的羧酸27.2。醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸描述在R.C.Larock，VCH的Comprehensive Organic Transformations，1989，p.838中。通過利用各種氧化劑例如高錳酸鉀、四氧化釕、氧化銀或亞氯酸鈉來進(jìn)行該反應(yīng)。然后如方案5所述，將得到的羧酸27.2與氨基-取代的膦酸二烷基酯27.3偶合得到酰胺27.4。
例如，如Org.Syn.Coll.Vol.4，919，1963所述，使2-(4-甲?；?苯基)-4-甲氧基-5-三異丙基硅烷基氧基-嘧啶-6-羧酸(環(huán)己-3-烯基甲基)-酰胺27.5與氧化銀在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)得到羧酸27.6。然后在二噁烷溶液中在室溫下將后者化合物與等摩爾數(shù)量的二烷基氨甲基膦酸酯27.7(Interchim)和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，脫甲硅基后，得到酰胺膦酸酯27.8。
使用上述方法，但采用不同的醛26.1代替醛27.5、和/或采用不同的膦酸酯27.3，獲得相應(yīng)的酰胺27.4。例如，將通過WO 03/035077，p.85的方法制備的5，6-二羥基-嘧啶-2，4-二羧酸4-甲酯27.9用4-氟芐基胺，可以轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟芐基酰胺27.10(方案27a)，并且將羧酸基團(tuán)與包括26.9、26.10和26.11的過量的胺偶合分別得到27.11、27.12和27.13(方案27b)。
方案27.
方法 實(shí)施例 方案27a.

方案27b.
方案28說明了膦酸酯Ib的制備，其中膦酸酯是通過雜原子O或S和可變碳鍵在4位連接的。在該方法中，如方案7所述，將5-羥基保護(hù)的甲酯28.1與二烷基羥基或巰基取代的膦酸酯28.8進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，產(chǎn)生醚或硫醚膦酸酯28.9。然后如方案3所述，將該化合物與胺ArLNR3H反應(yīng)得到酰胺28.10?；蛘?，如方案6所述，使28.1與二烷基溴烷基-取代的膦酸酯28.5反應(yīng)，得到醚28.6。然后如上所述，將后者化合物轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?8.7。
在其它實(shí)施方案中，方案28a顯示了5-羥基-3-甲基-4-氧代-2-對(duì)甲苯基-1，6-二氫-嘧啶-6-羧酸芐基酰胺28.11與二烷基2-巰基乙基膦酸酯28.18(Zh.Obschei.Khim.，(1973)，43，2364)、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦反應(yīng)，得到硫醚28.12。使3-乙基-5-羥基-4-氧代-2-對(duì)-甲苯基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸[1-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基]-酰胺28.13與二烷基溴甲基膦酸酯28.15(Lancaster)和碳酸鉀反應(yīng)產(chǎn)生膦酸酯28.16。用2-氯乙基二烷基膦酸酯試劑28.19將5-羥基-4-氧代-3-丙基-2-對(duì)-甲苯基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸(5-氨磺?；?萘-2-基甲基)-酰胺28.17進(jìn)行烷基化，得到膦酸酯嘧啶酮28.20。
方案28.
方法
方案28a.
實(shí)施例 方案29說明了膦酸酯Ia的制備，其中膦酸酯既可以直接連接也可以通過飽和或不飽和碳鏈在2-位連接。在該方法中，如上所述，將溴-取代的酸酐29.1轉(zhuǎn)化為酚-保護(hù)的酰胺29.2。然后如方案4所述，在鈀(O)催化劑的存在下，將該產(chǎn)物與二烷基烯基膦酸酯29.3進(jìn)行Heck偶合反應(yīng)得到膦酸酯29.4。任選地，如方案4所述，將烯鍵還原得到飽和類似物29.5。
或者，如方案3所述，在鈀(O)催化劑的存在下將溴-取代的酰胺29.1與二烷基亞磷酸酯偶合，酚羥基的脫保護(hù)之后，產(chǎn)生酰胺膦酸酯29.6。
例如，2-溴-4，5-二羥基-嘧啶-6-羧酸4-三氟甲基-芐基酰胺29.8。然后在二甲基甲酰胺溶液中在80℃將該化合物與1摩爾當(dāng)量的二烷基乙烯基膦酸酯29.9(Aldrich)、三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(O)反應(yīng)，脫甲硅基之后，得到不飽和的膦酸酯29.10。然后如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，使該產(chǎn)物與通過二乙基偶氮二羧酸酯的堿性水解制備的二酰亞胺反應(yīng)，得到飽和產(chǎn)物29.11。
或者，在甲苯溶液中在大約100℃將29.8與1摩爾當(dāng)量的二烷基亞磷酸酯29.2、三乙胺和3mol％四(三苯基膦)鈀(O)反應(yīng)，脫甲硅基后，得到膦酸酯產(chǎn)物29.12。
使用上述方法，但采用不同的酸酐29.1代替酸酐29.7、和/或采用不同的膦酸酯29.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物29.4、29.5和29.6。
方案29.
方法
方案29.
實(shí)施例 方案30說明了膦酸酯IIa的制備，其中膦酸酯通過飽和或不飽和的碳鍵在2-位連接。在該方法中，在堿性條件下，將酰胺30.2與二烷基甲酰基-取代的膦酸酯30.3縮合，得到不飽和的膦酸酯30.4。在從室溫到約100℃在極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺或二噁烷中在堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀或六甲基二硅氨化鋰的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。任選地，如方案4所述，將產(chǎn)物30.4還原，得到飽和類似物30.5。
例如，在二甲基甲酰胺溶液中在60℃將3-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-4-氧代-5-三異丙基硅烷基氧基-3，4-二氫-嘧啶-6-羧酸(3，5-二氯-芐基)-乙基-酰胺30.7與1摩爾當(dāng)量的二烷基甲酰基甲基膦酸酯30.8(Aurora)和氫化鈉反應(yīng)，脫甲硅基后，得到不飽和的膦酸酯30.9。然后如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，使該產(chǎn)物與通過二乙基偶氮二羧酸酯的堿性水解制備的二酰亞胺反應(yīng)，得到飽和膦酸酯30.10。
使用上述方法，但采用不同的酸酐30.1代替酸酐30.6、和/或采用不同的膦酸酯30.3，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物30.4和30.5。
方案30.
方法 方案31說明了膦酸酯Ia的制備，其中膦酸酯通過肟鍵在2位連接。在該方法中，將2-甲基，6-酰胺31.2溴代，得到2-溴甲基化合物31.3。如方案26所述，將31.3氧化，得到相應(yīng)的醛31.4。然后通過與羥反應(yīng)，將醛31.4轉(zhuǎn)化為肟31.5。然后在極性溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中在堿例如氫氧化鈉或碳酸鉀的存在下，將后者化合物與二烷基溴甲基-取代的膦酸酯31.6反應(yīng)，酚羥基的脫保護(hù)后，制備出肟衍生物31.7。
例如，在四氫呋喃溶液中將2-甲?；?4，5-二甲氧基-嘧啶-6-羧酸4-氟-芐基酰胺31.9與三摩爾當(dāng)量的鹽酸羥胺和乙酸鈉反應(yīng)，產(chǎn)生2-(羥基亞氨基-甲基)-4，5-二甲氧基-嘧啶-6-羧酸4-氟-芐基酰胺31.10，然后在二噁烷溶液中在室溫下將其與1摩爾當(dāng)量的二烷基溴丙基膦酸酯31.11(Synthelec)和碳酸鉀反應(yīng)，酚羥基的脫甲硅基后，得到肟醚31.12。
同樣例如，可以制備具有嗎啉鍵的2-膦酸酯式Ia化合物。3-[4-(4-氟-芐基氨基甲?；?-5-羥基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-嘧啶-2-基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯31.13的5-羥基可以被酯化為2-碘代苯甲酸酯得到31.14?？梢栽谒嵝詶l件下從31.14上除去Boc基團(tuán)，并且可以將2-碘苯甲酸4-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-2-嗎啉-3-基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-5-基酯31.15的氨基與醛31.16縮合，通過用氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原氨基化，得到31.17?？梢园凑誖.Moss等人Tetrahedron Letters，28，5005(1989)的方法在輕微氧化的條件下除去2-碘代苯甲酸酯基團(tuán)，得到嗎啉代膦酸酯31.18。
使用上述方法，但采用不同的酸酐31.1代替酸酐31.8、和/或采用不同的膦酸酯31.6，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物31.7。
方案31.
方法 實(shí)施例
膦酸酯R-連接基-P(O)(OR1)2、R-連接基-P(O)(OR1)(OH)和R-連接基-P(O)(OH)2的相互轉(zhuǎn)化方案1-31描述了通用結(jié)構(gòu)R-連接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制備，其中基團(tuán)R1可以相同或不同。與膦酸酯Ia-d和IIa-d或其前體物連接的R1基團(tuán)，可以使用確定的化學(xué)轉(zhuǎn)化來改變。膦酸酯的相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)在方案32中進(jìn)行了說明。方案32中的基團(tuán)R表示在化合物Ia-d和IIa-d中、或在其前體物中連接取代基-P(O)(OR1)2的亞結(jié)構(gòu)。使用如下所述方法，可以改變?cè)谇绑w化合物中或在酯Ia-d和IIa-d中的R1基團(tuán)。對(duì)于特定的膦酸酯轉(zhuǎn)化所采用的方法，取決于取代基R1的性質(zhì)和膦酸酯基團(tuán)所連接的底物的性質(zhì)。膦酸酯的制備和水解描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff中。
膦酸二酯32.1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸單酯32.2(方案32，反應(yīng)1)可以通過許多方法實(shí)現(xiàn)。例如，如J.Org.Chem，1995，60，2946所述，通過與叔有機(jī)堿例如二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)或奎寧環(huán)反應(yīng)，將其中R1是芳烷基例如芐基的酯32.1轉(zhuǎn)變?yōu)閱熙セ衔?2.2。該反應(yīng)是在惰性烴溶劑例如甲苯或二甲苯中在大約110℃進(jìn)行的。通過用堿例如在乙腈中的氫氧化鈉水溶液或在含水的四氫呋喃中的氫氧化鋰處理酯32.1實(shí)現(xiàn)將其中R1是芳基例如苯基或烯基例如烯丙基的二酯32.1轉(zhuǎn)化為單酯32.2。通過氫化的方法例如使用鈀/碳催化劑將其中基團(tuán)R1之一是芳烷基例如芐基并且另一個(gè)是烷基的膦酸二酯32.1轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷1是烷基的單酯32.2。通過在乙醇水溶液中在回流條件下任選在二氮雜二環(huán)辛烷的存在下，用氯三(三苯基膦)銠(Wilkinson′s催化劑)處理其中兩個(gè)基團(tuán)R1都是烯基例如烯丙基的膦酸二酯，可以將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷1是烯基的單酯32.2，例如通過使用在J.Org.Chem.，38，3224，1973中描述的方法來斷裂烯丙基羧酸酯。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述，可以通過二酯或單酯與三甲基甲硅烷基溴的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)將膦酸二酯32.1或膦酸單酯32.2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸32.3(方案32，反應(yīng)2和3)。在惰性溶劑例如二氯甲烷中任選在甲硅烷基化試劑例如二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的存在下在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。通過用鈀催化劑進(jìn)行氫化或通過在醚溶劑例如二噁烷中用氯化氫處理其中R1是芳烷基例如芐基的膦酸單酯32.2，可以將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的膦酸32.3。例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985中描述的方法，通過在含水有機(jī)溶劑例如在15％含水乙腈或在含水乙醇中將其中R1是烯基例如烯丙基的膦酸單酯32.2與Wilkinson′s催化劑反應(yīng)，可以將其轉(zhuǎn)變?yōu)殪⑺?2.3。其中R1是芐基的膦酸酯32.1的鈀催化氫解描述在J.Org.Chem.，24，434，1959中。其中R1是苯基的膦酸酯32.1的鉑-催化氫解描述在J.Am.Chem.Soc.，78，2336，1956中。
通過許多反應(yīng)實(shí)現(xiàn)將膦酸單酯32.2轉(zhuǎn)化為膦酸二酯32.1(方案32，反應(yīng)4)，其中新引入的R1基團(tuán)是烷基、芳烷基、鹵代烷基例如氯乙基或芳烷基，其中底物32.2與羥基化合物R1OH在偶合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。合適的偶合劑是用于制備羧酸酯的那些偶合劑，并且包括碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺，在這樣的情況中，該反應(yīng)優(yōu)選在堿性有機(jī)溶劑例如吡啶或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)中進(jìn)行，在這樣的情況中，在極性溶劑例如二甲基甲酰胺中在叔有機(jī)堿例如二異丙基乙胺或Aldrithiol-2(Aldrich)的存在下進(jìn)行該反應(yīng)，在這樣的情況中，該反應(yīng)是在堿性溶劑例如吡啶中在三芳基膦例如三苯基膦的存在下進(jìn)行的?；蛘?，通過利用如上所述(方案7)的Mitsunobu反應(yīng)將膦酸單酯32.2轉(zhuǎn)化為二酯32.1。在二乙基偶氮二羧酸酯和三芳基膦例如三苯基膦的存在下，使底物與羥基化合物R1OH反應(yīng)。或者，通過單酯與鹵化物R1Br(其中R1是烯基或芳烷基)反應(yīng)將膦酸單酯32.2轉(zhuǎn)變成膦酸二酯32.1，其中引入的R1基團(tuán)是烯基或芳烷基。烷基化反應(yīng)是在極性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈中在堿例如碳酸銫的存在下進(jìn)行的。或者，用兩步的方法將膦酸單酯轉(zhuǎn)變成膦酸二酯。在第一步中，如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通過與亞硫酰氯或草酰氯等等反應(yīng)，將膦酸單酯32.2轉(zhuǎn)變成氯類似物RP(O)(OR1)Cl，然后在堿例如三乙胺的存在下使由此獲得的產(chǎn)物RP(O)(OR1)Cl與羥基化合物R1OH反應(yīng)，得到膦酸二酯32.1。
利用如上所述制備膦酸二酯R-連接基-P(O)(OR1)232.1的方法，除了僅僅采用1摩爾比例的組分R1OH或R1Br，將膦酸R-連接基-P(O)(OH)2轉(zhuǎn)變成膦酸單酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反應(yīng)5)。
在偶合劑例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦的存在下，通過與羥基化合物R1OH的偶合反應(yīng)，將膦酸R-連接基-P(O)(OH)232.3轉(zhuǎn)變成膦酸二酯R-連接基-P(O)(OR1)232.1(方案32，反應(yīng)6)。該反應(yīng)是在堿性溶劑例如吡啶中進(jìn)行的?；蛘?，在吡啶中在大約70℃，采用例如二環(huán)己基碳二亞胺，利用偶合反應(yīng)，將膦酸32.3轉(zhuǎn)變成膦酸酯32.1，其中R1是芳基?；蛘?，利用烷基化反應(yīng)，將膦酸32.3轉(zhuǎn)變成膦酸酯32.1，其中R1是烯基。在極性有機(jī)溶劑例如乙腈溶液中在回流溫度下在堿例如碳酸銫的存在下，使膦酸與烯基溴化物R1Br反應(yīng)得到膦酸酯32.1。
方案32 氨基甲酸酯的制備膦酸酯1-9可以含有氨基甲酸酯鍵。氨基甲酸酯的制備描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff，和Organic FunctionalGroup Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。
方案33說明了合成氨基甲酸酯鍵的各種方法。如本文所描述，如方案33所示，在制備氨基甲酸酯的一般反應(yīng)中，將甲醇33.1轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨难苌?3.2，其中Lv是離去基團(tuán)例如鹵素、咪唑基、苯并三唑基等。然后使活化的衍生物33.2與胺33.3反應(yīng)，得到氨基甲酸酯產(chǎn)物33.4。在方案33中的實(shí)施例1-7描述了實(shí)施該一般反應(yīng)的方法。實(shí)施例8-10說明了制備氨基甲酸酯的替代方法。
方案33的實(shí)施例1說明了采用甲醇33.5的氯甲酰衍生物來制備氨基甲酸酯。在該方法中，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，在惰性溶劑例如甲苯中在大約0℃使甲醇33.5與光氣反應(yīng)或如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，使甲醇33.5與等效試劑例如三氯甲氧基氯甲酸酯反應(yīng)，得到氯甲酸酯33.6。然后在有機(jī)或無機(jī)堿的存在下，使后者化合物與胺組分33.3反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。例如，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，在水-可混溶的溶劑例如四氫呋喃中在氫氧化鈉水溶液的存在下，使氯甲?；衔?3.6與胺33.3反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。或者，在二氯甲烷中在有機(jī)堿例如二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。
方案33的實(shí)施例2描述了氯甲酸酯化合物33.6與咪唑反應(yīng)產(chǎn)生咪唑酰胺33.8。然后使咪唑酰胺產(chǎn)物與胺33.3反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。如J.Med.Chem.，1989，32，357所述，在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中在0℃進(jìn)行咪唑酰胺的制備，在類似的溶劑中在室溫下任選在堿例如二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行氨基甲酸酯的制備。
方案33的實(shí)施例3描述了氯甲酸酯33.6與活化的羥基化合物R”O(jiān)H反應(yīng)得到混合碳酸酯33.10。在惰性有機(jī)溶劑例如醚或二氯甲烷中在堿例如二環(huán)己基胺或三乙胺的存在下進(jìn)行該反應(yīng)的。羥基組分R″OH選自在方案33中所顯示的化合物33.19-33.24和類似的化合物。例如，如果組分R″OH是羥基苯并三唑33.19、N-羥基琥珀酰亞胺33.20或五氯酚33.21，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述，在醚溶劑中在二環(huán)己基胺的存在下通過氯甲酸酯與羥基化合物反應(yīng)來混合碳酸酯33.10。其中組分R″OH是五氟酚33.22或2-羥基吡啶33.23的類似的反應(yīng)，如Syn.，1986，303，and Chem.Ber.118，468，1985所述，其是在醚溶劑中在三乙胺的存在下進(jìn)行的。
方案33的實(shí)施例4說明了采用烷氧羰基咪唑33.8來制備氨基甲酸酯。在該方法中，使甲醇33.5與等摩爾量的羰基二咪唑33.11反應(yīng)，制備中間體33.8。該反應(yīng)是在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行的。然后使酰氧基咪唑33.8與等摩爾量的胺R′NH2反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。如Tet.Lett，42，2001，5227所述，在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行該反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。
方案33的實(shí)施例5說明了利用中間體烷氧羰基苯并三唑33.13制備氨基甲酸酯。在該方法中，在室溫下，將甲醇ROH與等摩爾量的苯并三唑碳酰氯33.12反應(yīng)，得到烷氧羰基產(chǎn)物33.13。如Synthesis.，1977，704所述，該反應(yīng)是在有機(jī)溶劑例如苯或甲苯中在叔有機(jī)胺例如三乙胺的存在下進(jìn)行的。然后使該產(chǎn)物與胺R′NH2反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。如Synthesis，1977，704所述，該反應(yīng)是在甲苯或乙醇中、在從室溫至約80℃下進(jìn)行的。
方案33的實(shí)施例6說明了氨基甲酸酯的制備，其中使碳酸酯(R″O)2CO 33.14與甲醇33.5反應(yīng)，得到中間體烷氧羰基中間體33.15。然后使后者試劑與胺R′NH2反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。其中試劑33.15衍生自羥基苯并三唑33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中試劑33.15衍生自N-羥基琥珀酰亞胺33.20的方法描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中試劑33.15衍生自2-羥基吡啶33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中試劑33.15衍生自4-硝基酚33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。等摩爾量的甲醇ROH與碳酸酯33.14之間的反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑中在室溫下進(jìn)行的。
方案33的實(shí)施例7說明了由烷氧羰基疊氮化物33.16制備氨基甲酸酯。在該方法中，使氯甲酸烷基酯33.6與疊氮化物例如疊氮化鈉反應(yīng)得到烷氧羰基疊氮化物33.16。然后使后者化合物與等摩爾量的胺R′NH2反應(yīng)，得到氨基甲酸酯33.7。例如如Synthesis，1982，404所述，該反應(yīng)是在室溫下在極性非質(zhì)子溶劑例如二甲亞砜中進(jìn)行的。
方案33的實(shí)施例8說明了利用甲醇ROH與胺33.17的氯甲酰衍生物之間的反應(yīng)來制備氨基甲酸酯。在該方法中，其描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，647頁中，反應(yīng)物在室溫下在非質(zhì)子溶劑例如乙腈中在堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行化合，得到氨基甲酸酯33.7。
方案33的實(shí)施例9說明了利用甲醇ROH與異氰酸酯33.18之間的反應(yīng)來制備氨基甲酸酯。在該方法中，其描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，645頁中，反應(yīng)物在室溫下在非質(zhì)子溶劑例如醚或二氯甲烷等中進(jìn)行混合，得到氨基甲酸酯33.7。
方案33的實(shí)施例10說明了利用甲醇ROH與胺R′NH2之間的反應(yīng)來制備氨基甲酸酯。在該方法中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反應(yīng)物在室溫下在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中在叔堿例如三乙胺和硒的存在下進(jìn)行混合。將一氧化碳通過該溶液，進(jìn)行反應(yīng)得到氨基甲酸酯33.7。
方案33.氨基甲酸酯的制備總反應(yīng) 實(shí)施例
烷氧羰基-取代的膦酸酯二酰胺化物、單酰胺化物、二酯和單酯的制備。
許多方法可用于將膦酸轉(zhuǎn)化為酰胺化物和酯。在一組方法中，既可以將膦酸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛛x的活化中間體例如磷酰氯，也可以將膦酸原位活化與胺或者羥基化合物反應(yīng)。
通過與亞硫酰氯反應(yīng)實(shí)現(xiàn)膦酸轉(zhuǎn)化為磷酰氯，例如如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480、Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063或J.Org.Chem.，1994，59，6144所述，或通過與草酰氯反應(yīng)，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251或J.Org.Chem.，1994，59，6144所述，或通過與五氯化磷反應(yīng)，如J.Org.Chem.，2001，66，329或J.Med.Chem.，1995，38，1372所述。然后在堿的存在下，使得到的磷酰氯與胺或羥基化合物反應(yīng)，得到酰胺化物或酯產(chǎn)物。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312或Nucleosides &Nucleotides 2000，19，1885所述，通過與羰基二咪唑反應(yīng)，將膦酸轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨倪溥蚧苌?。如J.Med.Chem.1995，38，4958所述，通過膦酸與三氯甲基磺酰氯的反應(yīng)，獲得活化的磺酰氧基衍生物，或如Tet.Lett.，1996，7857或Bioorg.Med.Chem.Lett，1998，8，663所述與三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)。然后使活化的磺酰氧基衍生物與胺或羥基化合物反應(yīng)，得到酰胺化物或酯。
或者，在二酰亞胺偶合劑的存在下，使膦酸和胺或羥基反應(yīng)物混合。例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312或J.Med.Chem.，1980，23，1299或Coll.Czech.Chem.Comm.，1987，52，2792中描述了在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下利用偶合反應(yīng)來制備膦酸的酰胺化物和酯的方法。使用乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺進(jìn)行膦酸的活化與偶合描述在Tet.Lett.，2001，42，8841或Nucleosides & Nucleotides，2000，19，1885中。
已經(jīng)描述了許多其他的偶合試劑可以用于由膦酸制備酰胺化物和酯。該試劑包括如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.，1997，40，3842所述的Aldrithiol-2和PYBOP和BOP，如J.Med.Chem.，1996，39，4958所述的均三甲苯-2-磺?；?3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Org.Chem.，1984，49，1158所述的二苯基磷?；B氮化物，如Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1013所述的1-(2，4，6-三異丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Tet.Lett.，1996，37，3997所述的溴三(二甲基氨基)六氟磷酸酯(BroP)，如Nucleosides Nucleotides 1995，14，871所述的2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷(dioxaphosphinane)和如J.Med.Chem.，1988，31，1305所述的二苯基氯磷酸酯。
利用Mitsunobu反應(yīng)將膦酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷０坊锖王?，其中將膦酸和胺或羥基反應(yīng)物在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯的存在下進(jìn)行混合。該方法描述在Org.Lett.，2001，3，643或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
在合適的堿的存在下，通過膦酸與鹵素化合物之間的反應(yīng)，同樣可以獲得膦酸酯。該方法例如描述在Anal.Chem.，1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303或J.Med.Chem.，1995，38，1372或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37說明了將膦酸酯和膦酸轉(zhuǎn)化為烷氧羰基-取代的膦酸二酰胺化物(方案34)、膦酸酰胺化物(方案35)、膦酸單酯(方案36)和膦酸二酯(方案37)。方案38說明了偕-二烷基氨基膦酸酯試劑的合成。
方案34說明了將膦酸二酯34.1轉(zhuǎn)化為膦酸二酰胺化物34.5的各種方法。將如先前描述制備的二酯34.1水解為單酯34.2或膦酸34.6。這些轉(zhuǎn)化所使用的方法如上所述。單酯34.2通過與氨基酯34.9反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閱熙０坊?4.3，其中基團(tuán)R2是H或烷基，基團(tuán)R4b是亞烷基部分例如CHCH3、CHPr1、CH(CH2Ph)、CH2CH(CH3)等或天然存在或修飾的氨基酸基團(tuán)，基團(tuán)R5b是烷基。在偶合劑例如碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，如J.Am.Chem.Soc.，1957，79，3575所述，任選在活化劑例如羥基苯并三唑的存在下，混合反應(yīng)物得到酰胺化物產(chǎn)物34.3。如J.Org.Chem.，1995，60，5214所述，同樣在偶合劑例如BOP、Aldrithiol、PYBOP和用于制備酰胺和酯的類似偶合劑的存在下，進(jìn)行形成酰胺化物的反應(yīng)。或者，利用Mitsunobu反應(yīng)，將反應(yīng)物34.2和34.9轉(zhuǎn)變成單酰胺化物34.3。利用Mitsunobu反應(yīng)制備酰胺化物被描述在J.Med.Chem.，1995，38，2742中。在惰性溶劑例如四氫呋喃中在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯的存在下，將等摩爾量的反應(yīng)物進(jìn)行混合。然后將由此獲得的單酰胺化物酯34.3轉(zhuǎn)變成酰胺化物膦酸34.4。如前所述，用于水解反應(yīng)的條件取決于R1基團(tuán)的性質(zhì)。然后使膦酸酰胺化物34.4與氨基酯34.9反應(yīng)，如上所述，得到雙酰胺化產(chǎn)物34.5，其中氨基取代基可以是相同或不同的。
該方法的例子顯示在方案34的實(shí)施例1中。在該方法中，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，在甲苯中在回流條件下，使二芐基膦酸酯34.14與二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)反應(yīng)，得到單芐基膦酸酯34.15。然后在吡啶中使該產(chǎn)物與等摩爾量的丙氨酸乙基酯34.16和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到酰胺化產(chǎn)物34.17。然后除去芐基，例如通過用鈀催化劑進(jìn)行氫解，得到一元酸產(chǎn)物34.18。然后如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，將該化合物與乙基白酸酯34.19、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，產(chǎn)生雙酰胺化物產(chǎn)物34.20。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替乙基白酸酯34.19或丙氨酸乙基酯34.16，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。
或者，使用如上所述的偶合反應(yīng)，將膦酸34.6轉(zhuǎn)變?yōu)殡p酰胺化物34.5。該反應(yīng)可以一步進(jìn)行，在這樣的情況下，存在于產(chǎn)物34.5中的氮-相關(guān)的取代基是相同的，或分為兩個(gè)步驟進(jìn)行，在這樣的情況下，氮-相關(guān)的取代基可以是不同的。
該方法的例子顯示在方案34的實(shí)施例2。在該方法中，例如如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063所述，在吡啶溶液中將膦酸34.6與過量的乙基苯基丙氨酸酯34.21和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到雙酰胺化物產(chǎn)物34.22。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替乙基乙基苯基丙氨酸酯，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。
作為進(jìn)一步的替代方案，將膦酸34.6轉(zhuǎn)變?yōu)閱位螂p-活化的衍生物34.7，其中Lv是離去基團(tuán)，例如氯，咪唑基，三異丙基苯磺酰氧基等。如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，將膦酸轉(zhuǎn)化為氯化物34.7(Lv＝Cl)是通過與亞硫酰氯或草酰氯等反應(yīng)進(jìn)行的。膦酸轉(zhuǎn)化為單咪唑酰胺34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。或者，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885所述，通過與三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)而將膦酸活化。然后在堿的存在下，使該活化的產(chǎn)物與氨基酯34.9反應(yīng)，得到雙酰胺化物34.5。該反應(yīng)可以一步進(jìn)行，在這樣的情況下，存在于產(chǎn)物34.5中的氮取代基是相同的，或通過中間體34.11分為兩個(gè)步驟進(jìn)行，在這樣的情況下，氮取代基可以是不同的。
這些方法的例子顯示在方案34的實(shí)施例3和5中。在方案34的實(shí)施例3所說明的方法中，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063所述，使膦酸34.6與十摩爾當(dāng)量的亞硫酰氯反應(yīng)，得到二氯化合物34.23。然后在回流溫度下在極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈中在堿例如三乙胺的存在下，使該產(chǎn)物與絲氨酸丁基酯34.24反應(yīng)，得到二酰胺化物產(chǎn)物34.25。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替絲氨酸丁基酯34.24，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。
如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，在方案34的實(shí)施例5所說明的方法中，將膦酸34.6與羰基二咪唑反應(yīng)，得到咪唑酰胺34.32。然后在乙腈溶液中在室溫下，將該產(chǎn)物與1摩爾當(dāng)量的丙氨酸乙基酯34.33反應(yīng)，得到單置換產(chǎn)物34.34。然后使后者化合物與羰基二咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生活化中間體34.35，然后使該產(chǎn)物在相同條件下與乙基N-甲基丙氨酸酯34.33a反應(yīng)，得到雙酰胺化產(chǎn)物34.36。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替丙氨酸乙基酯34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯34.33a，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。
使用如上所述的方法，通過首先將單酯轉(zhuǎn)化為活化衍生物34.8，由單酯34.2也可以制備中間體單酰胺化物34.3，其中Lv是離去基團(tuán)，例如鹵素，咪唑基等。然后在堿例如吡啶的存在下，使該產(chǎn)物34.8與氨基酯34.9反應(yīng)，得到中間體單酰胺化產(chǎn)物34.3。然后如上所述，通過除去R1基團(tuán)并將該產(chǎn)物與氨基酯34.9偶合，將后者化合物轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物34.5。
該方法的例子顯示在方案34的實(shí)施例4中，其中膦酸通過轉(zhuǎn)化為氯衍生物34.26而被活化。如Tet.Letters.，1994，35，4097所述，在該方法中，將膦酸的單芐基酯34.15在二氯甲烷中與亞硫酰氯反應(yīng)，得到磷酰氯34.26。然后在乙腈溶液中在室溫下，將該產(chǎn)物與1摩爾當(dāng)量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯34.27反應(yīng)，得到單酰胺化物產(chǎn)物34.28。將后者化合物在乙酸乙酯中用5％鈀/碳催化劑氫化，產(chǎn)生一元酸產(chǎn)物34.29。在四氫呋喃中，使該產(chǎn)物與等摩爾量的丙氨酸丁基酯34.30、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和三乙胺進(jìn)行Mitsunobu偶合方法，得到雙酰胺化物產(chǎn)物34.31。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替3-氨基-2-甲基丙酸乙基酯34.27或丙氨酸丁基酯34.30，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。
通過二氨基化合物34.10，活化的膦酸衍生物34.7也可以被轉(zhuǎn)變?yōu)殡p酰胺化物34.5。通過與氨反應(yīng)，將活化的膦酸衍生物例如磷酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基類似物34.10，其描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。然后在極性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺中在堿例如4，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或碳酸鉀的存在下，將二氨基化合物34.10在高溫下與鹵代酯34.12(鹵＝鹵素，即F，Cl，Br，I)反應(yīng)，得到雙酰胺化物34.5。
該方法的例子顯示在方案34的實(shí)施例6中。在該方法中，使二氯膦酸酯34.23與氨反應(yīng)得到二酰胺34.37。該反應(yīng)是在水、含水酒精或酒精溶液中在回流溫度下進(jìn)行的。然后在極性有機(jī)溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在大約150℃下在堿例如碳酸鉀的存在下和任選在催化數(shù)量的碘化鉀的存在下，使得到的二氨基化合物與兩摩爾當(dāng)量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯34.38反應(yīng)，得到雙酰胺化物產(chǎn)物34.39。
使用上述方法，但采用不同的鹵代酯34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯34.38，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。
顯示在方案34中的方法也適用于制備其中氨基酯部分包括有不同官能團(tuán)的雙酰胺化物。方案34的實(shí)施例7說明了衍生自酪氨酸的雙酰胺化物的制備。在該方法中，如實(shí)施例5所述，使單咪唑酰胺34.32與酪氨酸丙基酯34.40反應(yīng)，得到單酰胺化物34.41。使該產(chǎn)物與羰基二咪唑反應(yīng)，得到咪唑酰胺34.42，使該物質(zhì)與更多摩爾當(dāng)量的酪氨酸丙基酯反應(yīng)，產(chǎn)生雙酰胺化物產(chǎn)物34.43。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替酪氨酸丙基酯34.40，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物34.5。在上述方法的兩個(gè)步驟中所采用的氨基酯可以是相同或不同的，這樣就可以制備具有相同或不同氨基取代基的雙酰胺化物。
方案35說明了制備膦酸酯單酰胺化物的方法。
在一個(gè)方法中，如方案34所述，將膦酸單酯34.1轉(zhuǎn)化為活化衍生物34.8。如上所述，然后在堿的存在下將該化合物與氨基酯34.9反應(yīng)，得到單酰胺化物產(chǎn)物35.1。
該方法在方案35的實(shí)施例1中進(jìn)行了說明。在該方法中，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367所述，使單苯基膦酸酯35.7與例如亞硫酰氯反應(yīng)，得到氯產(chǎn)物35.8。如方案34所述，然后使該產(chǎn)物與丙氨酸乙基酯35.9反應(yīng)，得到酰胺化物35.10。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替丙氨酸乙基酯35.9，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35.1。
或者，如方案34所述，將膦酸單酯34.1與氨基酯34.9偶合，產(chǎn)生酰胺化物35.1。如果需要的話，然后通過初始斷裂改變R1取代基，得到膦酸35.2。這種轉(zhuǎn)化方法取決于R1基團(tuán)的性質(zhì)，并且如上所述。然后使用與方案34所描述的用于偶合胺和膦酸的相同偶合方法(碳二亞胺，Aldrithiol-2，PYBOP，Mitsunobu反應(yīng)等)，通過與羥基化合物R3OH反應(yīng)將膦酸轉(zhuǎn)變成酯酰胺化物產(chǎn)物35.3，其中基團(tuán)R3是芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基等。
方案34
方案34 實(shí)施例1 方案34 實(shí)施例2
方案34 實(shí)施例4
方案34 實(shí)施例5 方案34 實(shí)施例6 方案34 實(shí)施例7
這種方法的例子顯示在方案35的實(shí)施例2和3中。在實(shí)施例2所示的順序中，使用如上所述的方法之一，使單芐基膦酸酯35.11通過與丙氨酸乙基酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)閱熙０坊?5.12。然后在乙酸乙酯溶液中用5％鈀/碳催化劑，通過催化氫化除去芐基，得到膦酸酰胺化物35.13。然后在二氯甲烷溶液中在室溫下使該產(chǎn)物與等摩爾量的1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亞胺和三氟乙醇35.14反應(yīng)，例如如Tet.Lett.，2001，42，8841所述，得到酰胺化物酯35.15。
在方案35的實(shí)施例3所示的順序中，在四氫呋喃溶液中、在室溫下將單酰胺化物35.13與等摩爾量的二環(huán)己基碳二亞胺和4-基-N-甲基哌啶35.16偶合，產(chǎn)生酰胺化物酯產(chǎn)物35.17。
使用上述方法，但采用不同的一元酸35.2代替丙氨酸乙基酯產(chǎn)物35.12、不同的羥基化合物R3OH代替三氟乙醇35.14或4-羥基-N-甲基哌啶35.16，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35.3。
或者，使活化的膦酸酯34.8與氨反應(yīng)，得到酰胺化物35.4。然后如方案34所述，在堿的存在下，將該產(chǎn)物與鹵代酯35.5反應(yīng)，產(chǎn)生酰胺化物產(chǎn)物35.6。如果合適的話，可以使用如上所述方法來改變R1基團(tuán)的性質(zhì)，得到產(chǎn)物35.3。該方法在方案35的實(shí)施例4中進(jìn)行了說明。在該順序中，如方案34所述，將單苯基磷酰氯35.18與氨反應(yīng)，得到氨基產(chǎn)物35.19。然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中在170℃下，將該物質(zhì)與2-溴-3-苯基丙酸丁酯35.20和碳酸鉀反應(yīng)，得到酰胺化物產(chǎn)物35.21。
使用這些方法，但采用不同的鹵代酯35.5代替2-溴-3-苯基丙酸丁酯35.20，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35.6。
由雙重活化的膦酸酯衍生物34.7也可以制備單酰胺化物產(chǎn)物35.3。在該方法中，其例子描述在Synlett.，1998，1，73中，使中間體34.7與限定數(shù)量的氨基酯34.9反應(yīng)，得到單置換產(chǎn)物34.11。然后在極性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺中在堿例如二異丙基乙胺的存在下，使后者化合物與羥基化合物R3OH反應(yīng)，得到單酰胺化物酯35.3。
該方法在方案35的實(shí)施例5中進(jìn)行了說明。在該方法中，在二氯甲烷溶液中使磷?；然?5.22與1摩爾當(dāng)量的N-甲基酪氨酸乙酯35.23和二甲基氨基吡啶反應(yīng)，產(chǎn)生單酰胺化物35.24。然后使該產(chǎn)物與酚35.25在含有碳酸鉀的二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到酯酰胺化物產(chǎn)物35.26。
使用這些方法，但采用氨基酯34.9和/或羥基化合物R3OH代替N-甲基酪氨酸乙酯35.23或酚35.25，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35.3。
方案35
方案35 實(shí)施例1 方案35 實(shí)施例2 方案35 實(shí)施例3
方案35 實(shí)施例4 方案35 實(shí)施例5 方案36說明了制備烷氧羰基-取代的膦酸二酯的方法，其中一個(gè)酯基包括烷氧羰基取代基。
在一個(gè)方法中，使用如上所述的方法之一，將如上所述制備的膦酸單酯34.1與羥基酯36.1偶合，其中基團(tuán)R4b和R5b如方案34所述。例如，在碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺(如Aust.J.Chem.，1963，609所述)的存在下，任選在二甲基氨基吡啶的存在下(如Tet.，1999，55，12997所述)，使等摩爾數(shù)量的反應(yīng)物進(jìn)行偶合。在惰性溶劑中在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。
該方法在方案36的實(shí)施例1中進(jìn)行了說明。在該方法中，在二氯甲烷溶液中在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下將單苯基膦酸酯36.9與3-羥基-2-甲基丙酸乙酯36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯36.11。
使用該方法，但采用不同的羥基酯33.1代替3-羥基-2-甲基丙酸乙基酯36.10，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物33.2。
如Org.Lett.，2001，643所述，將膦酸單酯34.1轉(zhuǎn)化為混合二酯36.2也是利用與羥基酯36.1的Mitsunobu偶合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。在該方法中，在極性溶劑例如四氫呋喃中在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯的存在下將反應(yīng)物34.1和36.1進(jìn)行混合，得到混合二酯36.2。使用先前描述的方法，通過斷裂來改變R1取代基，得到一元酸產(chǎn)物36.3。然后例如使用如上所述方法，使該產(chǎn)物與羥基化合物R3OH偶合，得到二酯產(chǎn)物36.4。
該方法在方案36的實(shí)施例2中進(jìn)行了說明。在該方法中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，將單烯丙基膦酸酯36.12與乳酸乙酯36.13偶合，得到混合二酯36.14。如前所述，在乙腈中使該產(chǎn)物與三(三苯基膦)三氯化銠(Wilkinson催化劑)反應(yīng)，除去烯丙基并且產(chǎn)生一元酸產(chǎn)物36.15。然后在吡啶溶液中在室溫下在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使后者化合物與1摩爾當(dāng)量的3-羥基吡啶36.16偶合，得到混合二酯36.17。
使用上述方法，但采用不同的羥基酯36.1和/或不同的羥基化合物R3OH代替乳酸乙酯36.13或3-羥基吡啶，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物36.4。
通過中間體活化單酯36.5，由單酯34.1也可以獲得混合二酯36.2。在該方法中，將單酯34.1通過與例如五氯化磷反應(yīng)，如J.Org.Chem.，2001，66，329所述，或與亞硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)反應(yīng)，或與三異丙基苯磺酰氯在吡啶中反應(yīng)，如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885所述，或與羰基二咪唑反應(yīng)，如在J.Med.Chem.，2002，45，1284所述，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨幕衔?6.5。然后使得到的活化單酯與羥基酯36.1反應(yīng)，如上所述，得到混合二酯36.2。
該方法在方案36的實(shí)施例3中進(jìn)行了說明。在該順序中，在乙腈溶液中、在70℃，將單苯基膦酸酯36.9與10當(dāng)量的亞硫酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生磷酰氯36.19。然后在含有三乙胺的二氯甲烷中使該產(chǎn)物與4-氨甲?；?2-羥基丁酸乙酯36.20反應(yīng)，得到混合二酯36.21。
使用上述方法，但采用不同的羥基酯36.1代替4-氨甲酰基-2-羥基丁酸乙基酯36.20，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物36.2。
通過將R3O基團(tuán)結(jié)合到中間體36.3中的替代路徑也可以獲得混合膦酸二酯，其中已經(jīng)包括羥基酯部分。在該方法中，如前所述，將一元酸中間體36.3轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨难苌?6.6，其中Lv是離去基團(tuán)，例如氯、咪唑等。然后在堿的存在下，使活化的中間體與羥基化合物R3OH反應(yīng)，得到混合二酯產(chǎn)物36.4。
該方法在方案36的實(shí)施例4中進(jìn)行了說明。在該順序中，如J.Med.Chem.，1995，38，4648所述，使膦酸酯一元酸36.22與三氯甲磺酰氯在含有三甲吡啶的四氫呋喃中反應(yīng)，產(chǎn)生三氯甲磺酰基氧基產(chǎn)物36.23。在含有三乙胺的二氯甲烷中，使該化合物與3-(嗎啉代甲基)酚36.24反應(yīng)，得到混合二酯產(chǎn)物36.25。
使用上述方法，但采用不同的甲醇R3OH代替3-(嗎啉代甲基)酚36.24，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物36.4。
利用在單酯34.1上進(jìn)行的烷基化反應(yīng)也可以獲得膦酸酯36.4。如Anal.Chem.，1987，59，1056所述，可以在極性溶劑中、在堿例如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行一元酸34.1和鹵代酯36.7之間的反應(yīng)，或如J.Med.Chem.，1995，38，1372所述在三乙胺的存在下進(jìn)行，或如Syn.Comm.，1995，25，3565所述在非極性溶劑例如苯中在18-冠-6的存在下進(jìn)行。
該方法在方案36的實(shí)施例5中進(jìn)行了說明。在該方法中，使一元酸36.26與2-溴-3-苯基丙酸乙酯36.27和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中、在80℃下反應(yīng)，得到混合二酯產(chǎn)物36.28。
使用上述方法，但采用不同的鹵代酯36.7代替2-溴-3-苯基丙酸乙基酯36.27，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物36.4。
方案36
方案36 實(shí)施例2 方案36 實(shí)施例3
方案36 實(shí)施例4 方案36 實(shí)施例5 方案37說明了制備膦酸二酯的方法，其中兩個(gè)酯取代基都包括烷氧羰基。
該化合物可以直接或間接地由膦酸34.6制備。在一替代方案中，使用先前在方案34-36中描述的條件，例如使用二環(huán)己基碳二亞胺或類似試劑的偶合反應(yīng)或在Mitsunobu反應(yīng)條件下，使膦酸與羥基酯37.2偶合，得到二酯產(chǎn)物37.3，其中酯取代基是相同的。
該方法在方案37的實(shí)施例1中進(jìn)行了說明。在該方法中，在Aldrithiol-2和三苯基膦的存在下在吡啶中在大約70℃，使膦酸34.6與3摩爾當(dāng)量的乳酸丁酯37.5反應(yīng)，得到二酯37.6。
使用上述方法，但采用不同的羥基酯37.2代替乳酸丁酯37.5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37.3。
或者，通過用鹵代酯37.1將膦酸34.6烷基化獲得二酯37.3。該烷基化反應(yīng)是按照制備酯36.4的方案36所述進(jìn)行的。
該方法在方案37的實(shí)施例2中進(jìn)行了說明。在該方法中，如Anal.Chem.，1987，59，1056所述，使膦酸34.6與過量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯37.7和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中在大約80℃進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生二酯37.8。
使用上述方法，但采用不同的鹵代酯37.1代替3-溴-2-甲基丙酸乙基酯37.7，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37.3。
通過膦酸的活化衍生物34.7與羥基酯37.2的置換反應(yīng)也可以獲得二酯37.3。如方案36所述，該置換反應(yīng)是在極性溶劑中在合適堿的存在下進(jìn)行的。在過量羥基酯的存在下進(jìn)行該置換反應(yīng)，得到二酯產(chǎn)物37.3，其中酯取代基是相同的，或與限定數(shù)量的不同羥基酯順序反應(yīng)，制備二酯37.3，其中酯取代基是不同的。
該方法在方案37的實(shí)施例3和4中進(jìn)行了說明。如實(shí)施例3所示，在含有碳酸鉀的四氫呋喃中，使磷?；然?5.22與三摩爾當(dāng)量的3-羥基-2-(羥甲基)丙酸乙酯37.9反應(yīng)獲得二酯產(chǎn)物37.10。
使用上述方法，但采用不同的羥基酯37.2代替3-羥基-2-(羥甲基)丙酸乙基酯37.9，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37.3。
方案37的實(shí)施例4描述了等摩爾量的磷?；然?5.22與2-甲基-3-羥基丙酸乙酯37.11之間的置換反應(yīng)，得到單酯產(chǎn)物37.12。該反應(yīng)是在乙腈中在70℃在二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行的。然后在相同條件下，使產(chǎn)物37.12與1摩爾當(dāng)量的乳酸乙酯37.13反應(yīng)，得到二酯產(chǎn)物37.14。
使用上述方法，但采用不同的羥基酯37.2代替2-甲基-3-羥基丙酸乙酯37.11和乳酸乙酯37.13來進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37.3。
方案37 方案37 實(shí)施例1 方案37 實(shí)施例2
方案37 實(shí)施例3 方案37 實(shí)施例4 可以通過方案5的途徑制備2，2-二甲基-2-氨基乙基膦酸中間體。將2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺與丙酮縮合得到亞硫酰基亞胺38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。向38.11中加入二甲基甲基膦酸鋰，得到38.12。對(duì)38.12進(jìn)行酸性甲醇解作用，形成胺38.13。用Cbz基團(tuán)保護(hù)胺，并且除去甲基，得到膦酸38.14，使用初期記錄的方法，將膦酸38.14可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰?8.15(方案5a)?；衔?8.14的替代合成也顯示在方案5b中。按照文獻(xiàn)方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，將可商業(yè)購買的2-氨基-2-甲基-1-丙醇轉(zhuǎn)變?yōu)榈?8.16。用亞磷酸酯將氮丙啶開環(huán)得到38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。再次保護(hù)38.17得到38.14。
方案38a
方案38b HIV-整合酶抑制劑化合物的生物活性通過包括抗HIV試驗(yàn)、測(cè)定HIV-整合酶鏈轉(zhuǎn)移催化的抑制和細(xì)胞毒性的方法來測(cè)試本發(fā)明代表性化合物的生物活性。見Wolfe等人J.Virol.(1996)701424-1432；Hazuda等人，Nucleic Acids Res.(1994)221121-22；Hazuda等人J.Virol.(1997)717005-7011；Hazuda等人Drug Design andDiscovery(1997)1517-24；和Hazuda等人Science(2000)287646-650?？梢允褂帽绢I(lǐng)域所熟知的藥理學(xué)模型來測(cè)定本發(fā)明化合物的抗病毒活性。盡管本發(fā)明的許多化合物表明可以抑制HIV逆-轉(zhuǎn)錄DNA的整合，但可能有其它作用機(jī)理，這種作用機(jī)理可以影響HIV復(fù)制或增殖。本發(fā)明的化合物通過抑制HIV-整合酶或與HIV感染、AIDS或ARC相關(guān)的其它酶而顯示活性。此外，本發(fā)明的化合物針對(duì)其它病毒病具有顯著的活性。由此，在實(shí)施例x-y中具體表達(dá)的特定試驗(yàn)，不是指將本發(fā)明限制于特定的作用機(jī)理。
藥用制劑和給藥途徑本發(fā)明的化合物可以與依照通常實(shí)踐選擇的常規(guī)載體和賦形劑進(jìn)行配制。片劑含有賦形劑、助流劑、填料、結(jié)合劑等。以無菌形式制備含水制劑，并且當(dāng)為非口服遞送設(shè)計(jì)時(shí)，通?？梢允堑葷B壓的。制劑任選含有賦形劑，例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中列出的那些，并且包括抗壞血酸及其它抗氧化劑、螯合劑例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等等。
本發(fā)明的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽(下文一起稱為活性組分)可以通過任何適合于所治療病癥的途徑給予，合適的途徑包括口服給予、直腸給予、鼻部給予、局部給予(包括眼睛、口腔和舌下)、陰道和腸胃外給予(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)。優(yōu)選的給藥途徑可以隨例如接受者的病癥而變化。
盡管可以單獨(dú)給予活性組分，但優(yōu)選以藥用制劑的形式提供他們。用于獸醫(yī)和人類用途的本發(fā)明制劑包括至少一種如上定義的活性組分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療組分。載體必須是“可接受的”，其在一定意義上與制劑的其它組分相容，并且對(duì)其接受者無害。
制劑包括那些適合于口服、直腸、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥的制劑。制劑可以方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖?，并且可通過任何藥學(xué)領(lǐng)域中公認(rèn)的方法制備。這樣的方法都包括使活性組分與構(gòu)成一種或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，制劑是通過下列方法制備的使活性組分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或上述兩種載體均勻且緊密地結(jié)合，之后，如果必要，將產(chǎn)物成型。
適合于口服的本發(fā)明制劑可以以離散單位形式，例如膠囊、扁囊劑或片劑，每個(gè)含有預(yù)定數(shù)量的活性組分；以粉末或顆粒劑的形式；以在含水液體、非水液體中的溶液或懸浮液形式；或以水包油型液體乳膠或油包水液體乳膠形式提供?；钚越M分還可以以一次性推劑(bolus)、干藥糖劑或膏劑的形式提供。
片劑可以通過任選與一種或多種助劑一起進(jìn)行壓縮或模塑制備。壓制片可以通過將自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒劑形式的活性組分在合適的機(jī)械中壓制制備，任選地與粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性的或分散劑混合。模制片劑可以通過在合適的機(jī)器中，將粉末狀的濕潤化合物與惰性液體稀釋劑的混合物加以模制來制備。片劑可以任選地是被包衣或刻痕的，并且可以被配制使其中的活性組分緩釋或控制釋放。
對(duì)于眼睛感染或其它外部組織例如口和皮膚感染，優(yōu)選以含有適量活性組分的局部軟膏或乳膏劑形式使用制劑，例如含有0.075至20％w/w(包括0.1％和20％的活性組分，增加量為0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，優(yōu)選0.2至15％w/w，最優(yōu)選0.5至10％w/w。當(dāng)配制成軟膏時(shí)，活性組分可以與石蠟或與水可互溶的軟膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，活性組分可以與水包油型乳膏基質(zhì)配制成乳膏劑。
如果需要，乳膏基質(zhì)的水相可以包括例如，至少30％w/w的多元醇，即具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基的醇例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。理想地局部制劑包括一種化合物，該化合物可以增加活性組分通過皮膚或其它感染區(qū)的吸收或滲入。這種皮膚滲入增強(qiáng)劑的例子包括二甲亞砜和相關(guān)類似物。
本發(fā)明乳劑的油相可以按照已知的方式由已知的組分構(gòu)成。盡管該相可以僅僅包括乳化劑(或者稱為利泄劑(emulgent))，其理想地包括至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選，它包括親水性的乳化劑以及作為穩(wěn)定劑的親脂性的乳化劑。也優(yōu)選包括油和脂肪兩者。同時(shí)，含有或不含有穩(wěn)定劑的乳化劑組成所謂的乳化蠟，并且該蠟以及油和脂肪組成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，其形成乳膏制劑的油性分散質(zhì)。
適合用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括TweenTM60、SpanTM80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四烷醇、甘油基單硬脂酸酯和十二烷基硫酸鈉。
選擇用于制劑的合適油類或脂肪是基于獲得所需要的表面(cosmetic)性質(zhì)，這是由于活性化合物在大多數(shù)可能用于藥用乳液制劑的油類中的溶解性非常低。由此應(yīng)該優(yōu)選乳膏劑是非油膩的、不玷污的和可洗的產(chǎn)品，其具有合適的稠度，以避免從管或其它容器中滲漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹膯位蚨榛?，例如二-異己二酸酯、異鯨蠟基硬脂酸酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、癸基油酸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯混合物，最后三種是優(yōu)選的酯。這些可以單獨(dú)使用或在組合中使用，這取決于所需要的性能?；蛘撸梢允褂酶呷埸c(diǎn)的脂類例如白色軟石蠟/和/或液體石蠟或其它礦物油。
適合于局部給予眼睛的制劑還包括滴眼劑，其中活性組分溶解或懸浮在合適的載體中，特別是活性組分的含水溶劑。存在于這種制劑中的活性組分優(yōu)選0.5至20％的濃度，有利的是0.5至10％，特別是約1.5％w/w。
適合于局部給予口腔的制劑包括在加香基料(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性組分的糖錠；在惰性基料例如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性組分的錠劑；和在合適的液體載體中包含活性組分的漱口藥。
用于直腸給予的制劑可以以含有合適基料的栓劑形式提供，基料包括例如可可脂或水楊酸酯。
載體是固體的適合于鼻部給藥的制劑包括，具有例如20到500微米的粒徑(包括以5微米的增量的20到500微米的粒徑，例如30微米、35微米等)的粗粉末，其采用鼻吸的方式給予，即從接近鼻子的容納粉末的容器中通過鼻部通道快速吸入。其中載體是液體的用于例如鼻噴入法或滴鼻劑方式給藥的合適制劑，包括活性組分的水溶液或油溶液。適合于氣霧劑方式給藥的制劑可以按照常規(guī)方法制備，并且可以與其它治療劑例如用于治療卡氏肺囊蟲性肺炎的戊烷脒一起遞送。
適合于陰道給藥的制劑可以以下列方式提供陰道栓、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫體或噴霧劑，除了含有活性組分之外，其還含有這種在本領(lǐng)域是合適的載體。
適合于腸胃外給藥的制劑包括含水和非水的無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，溶質(zhì)可以使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲壓；和含水和非水的無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器中，例如密封小瓶和安瓿，并可以保存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅僅需要使用之前立即加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)的注射溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒劑和先前描述的片劑來制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是那些含有活性組分的日劑量或單位日亞劑量的制劑，如本文上面所列舉的，或含有其合適部分的制劑。
應(yīng)該理解，除了上面特別提及的組分之外，本發(fā)明的制劑可以包括與所討論各種制劑有關(guān)的本領(lǐng)域的其它常規(guī)試劑，例如那些適合于口服的制劑中可以包括增香劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了獸用組合物，其包括至少一種如上定義的活性組分以及獸用載體。獸用載體是可用于給予組合物的材料，并且可以是固體、液體或氣態(tài)材料，另外其可以是惰性的或獸醫(yī)領(lǐng)域可接受的，并且其與活性組分相適合。這些獸用組合物可以口服、胃腸外或通過任何其它所需要的途徑給予。
本發(fā)明化合物可用于提供控制釋放的藥用制劑(“控釋制劑”)，該制劑含有作為活性組分的一種或多種本發(fā)明化合物，其中可以控制和調(diào)節(jié)活性組分的釋放，使給藥頻率更少或改進(jìn)所給發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)或毒性特性。其中離散單元包括一種或多種本發(fā)明化合物的適合于口服的控釋制劑，其可以按照常規(guī)方法制備?？梢允褂每蒯屩苿﹣碇委熁蝾A(yù)防各種微生物感染，特別是由微生物物種包括瘧原蟲屬、肺孢子蟲屬、皰疹病毒(CMV、HSV1、HSV2、VZV等)、逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒等所引起的人類細(xì)菌、人類寄生原生動(dòng)物或人類病毒感染?？蒯屩苿┛捎糜谥委烪IV感染和相關(guān)病癥例如結(jié)核、瘧疾、卡氏肺囊蟲肺炎、CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、AIDS-相關(guān)綜合征(ARC)和進(jìn)展性全身化淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS-相關(guān)的神經(jīng)病學(xué)病癥，例如多發(fā)性硬化和熱帶痙攣性下肢輕癱?？梢杂冒凑毡景l(fā)明的控釋制劑治療的其它人類逆轉(zhuǎn)錄病毒感染包括人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)-I和IV和HIV-2感染。本發(fā)明相應(yīng)地提供了用于治療或預(yù)防上述人類或獸醫(yī)學(xué)病癥和微生物感染的藥用制劑。
聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可以與治療或預(yù)防如上所述感染或病癥的其它治療劑組合使用。這類其它的治療劑的例子包括可有效用于治療或預(yù)防病毒、寄生物或細(xì)菌感染或相關(guān)病癥的藥劑，或用于治療腫瘤或相關(guān)病癥的藥劑，包括3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(疊氮胸苷，AZT)、2’-脫氧-3’-硫雜胞苷(3TC)、2’，3’-雙脫氧-2’，3’-雙脫氫腺苷(D4A)、2’，3’-雙脫氧-2’，3’-雙脫氧胸苷(D4T)、carbovir(碳環(huán)2’，3’-雙脫氧-2’，3’-雙脫氫鳥苷)、3’-疊氮基-2’，3’-雙脫氧尿嘧啶核苷、5-氟胸苷、(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脫氧尿苷(BVDU)、2-氯脫氧腺苷、2-脫氧柯福霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟-2’-脫氧尿苷、5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷、5-氟乳清酸、氨甲蝶呤、三乙酰尿苷、1-(2’-脫氧-2’-氟-1-β-阿糖基)-5-碘代胞苷(FIAC)、四氫-咪唑并(4，5，1-jk)-(1，4)-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(TIBO)、2’-去甲-環(huán)GMP、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷(ara-M)、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷2’-O-戊酸酯，阿糖胞苷(ara-C)、2’，3’-雙脫氧核苷例如2′，3′-雙脫氧胞苷(ddC)、2’，3’-雙脫氧腺苷(ddA)和2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI)、無環(huán)核苷如阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R，5R)-9->四氫-5-(膦?；籽趸?-2-呋喃基腺嘌呤、(2R，5R)-1->四氫-5-(膦酰基甲氧基)-2-呋喃基胸腺嘧啶，其它抗病毒藥包括利巴韋林(阿糖腺苷)、2-硫-6-氮雜尿苷、殺結(jié)核菌素、金精三羧酸、3-脫氮neoplanocin、neoplanocin、金剛乙胺、金剛硼(adamantine)和膦甲酸(膦?；佀崛c)，抗菌劑包括殺菌性氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、培氟沙星等)，氨基糖苷類殺菌性抗生素(鏈霉素、慶大霉素、丁胺霉素等)，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(頭孢菌素、青霉素等)，其它抗菌藥物包括四環(huán)素、異煙肼、利福平、尖孢哌酮、克拉霉素和阿奇霉素，抗寄生蟲藥或抗真菌藥包括戊烷脒(1，5-二(4’-氨基苯氧基)戊烷)、9-去氮雜-肌苷、磺胺甲基異噁唑、磺胺嘧啶、喹哪匹拉明、奎寧、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、克霉唑、十六烷基磷酸膽堿和制霉菌素、腎排泄抑制劑如丙磺舒(Probenicid)、核苷輸送抑制劑如雙嘧哌胺醇、地拉齊普和硝基芐基硫肌苷，免疫調(diào)節(jié)劑如FK506、環(huán)孢菌素，胸腺素α-1，細(xì)胞因子包括TNF和TGF-β，干擾素包括IFN-α、IFN-β，和IFN-γ，白介素包括各種白介素，巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞集落刺激因子包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF，細(xì)胞因子拮抗劑包括抗TNF抗體、抗白介素抗體、可溶性白介素受體、蛋白激酶C抑制劑等。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包括治療有效量的式I或II化合物與治療有效量的選自下列AIDS治療藥劑的組合(1)AIDS抗病毒劑，(2)抗感染藥物，和(3)免疫調(diào)節(jié)劑。
還可以在單一劑型中混合任何本發(fā)明的化合物，其用于與第二或第三種活性藥用組分同時(shí)給予。兩個(gè)或三個(gè)部分的組合也可以分為兩次或三次給藥按順序給予。第二和第三種活性組分可以具有抗HIV活性并且包括蛋白酶抑制劑(Prt)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和整合酶抑制劑。與本發(fā)明化合物即通式I和II化合物組合給予的示范性第二和第三種活性抗HIV組分是5，6-二氫-5-氮雜胞苷5-氮雜2’脫氧胞苷5-氮雜胞苷5-基-碳環(huán)2’-脫氧鳥苷(BMS200，475)9(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤；9-(2’脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤9-(2’-脫氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(2’-脫氧2’氟呋喃核糖基)鳥嘌呤9-(2’-脫氧呋喃核糖基)-2，6二氨基嘌呤9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6二氨基嘌呤阿巴卡韋，Ziagen昔洛韋，ACV；9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤阿德福韋二匹伏酯，Hepseraamdoxivir，DAPD氨普奈韋，AgenerasearaA；9-b-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(阿糖腺苷)AZT；3’-疊氮基-2’，3’-二脫氧胸腺嘧啶核苷，疊氮胸苷，(Retrovir)BHCG；(.+-.)-(1a，2b，3a)-9-[2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤BMS200，475；5-基-碳環(huán)2’-脫氧鳥苷布昔洛韋；(R)9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤BvaraU；1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)紅厚殼屬植物提取物(Calanolide A)卡普韋林CDG；碳環(huán)2’-脫氧鳥苷西多福韋，HPMPC；(S)-9-(3-羥基-2-膦?；籽趸?胞嘧啶克拉夫定，L-FMAU；2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯-呋喃糖基尿嘧啶Cytallene；[1-(4’-羥基-1’，2’-丁二烯基)胞嘧啶]d4C；3’-脫氧2’，3’-雙脫氫胞苷DAPD；(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(huán)ddA；2′，3′-雙脫氧腺苷ddAPR；2，6-二氨基嘌呤-2’，3’-雙脫氧核糖核苷ddC；2′，3′-雙脫氧胞苷(扎西他濱)ddI；2′，3′-雙脫氧肌苷，去羥肌苷，(Videx)地拉韋定，Rescriptor去羥肌苷，ddI，Videx；2′，3′-雙脫氧肌苷DXG；二氧戊環(huán)鳥苷E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脫氧尿苷依非韋倫，Sustiva恩夫韋地(Enfuvirtide)，F(xiàn)uzeonF-ara-A；氟阿糖腺苷(氟達(dá)拉濱)FDOC；(-)-β-D-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-二氧戊環(huán)]胞嘧啶FEAU；2’-脫氧-2’-氟-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-乙基尿嘧啶FIAC；1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘代胞嘧啶FIAU；1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘代尿嘧啶核苷FLG；2′，3′-雙脫氧-3’-氟鳥苷FLT；3′-脫氧-3’-氟胸苷氟達(dá)拉濱；F-ara-A；氟阿糖基腺苷FMAU；2′-氟-5-甲基-b-L-阿拉伯-呋喃糖基尿嘧啶FMdC膦甲酸；膦?；姿幔琍FAFPMPA；9-(3-氟-2-膦?；籽趸?腺嘌呤更昔洛韋，GCV；9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤GS-7340；9-[R-2-[[(S)[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]-苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤HPMPA；(S)-9-(3-羥基-2-膦?；籽趸?腺嘌呤
HPMPC；(S)9-(3-羥基-2-膦?；籽趸?胞嘧啶(西多福韋)羥基脲，Droxia吲哚那韋，Crixivan拉米夫定，3TC，EpivirTM；(2R，5S，cis)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮L-d4C；L-3′-脫氧-2’，3’-雙脫氫胞苷L-ddC；L-2′，3′-雙脫氧胞苷L-Fd4C；L-3′-脫氧-2’，3’-雙脫氫-5-氟胞苷L-FddC；L-2′，3′-雙脫氧-5-氟胞苷洛匹那韋奈非那韋，Viracept奈韋拉平，ViramuneOxetanocin A；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤-氧雜環(huán)丁烷聚糖基(oxetanosyl))腺嘌呤Oxetanocin G；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤-氧雜環(huán)丁烷聚糖基)鳥嘌呤噴昔洛韋PMEDAP；9-(2-膦?；籽趸一?-2，6-二氨基嘌呤PMPA，替諾福韋；(R)-9-(2-膦?；籽趸?腺嘌呤PPA；膦?；宜崂晚f林；1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺利托那韋，Norvir沙奎那維，Invirase，F(xiàn)ortovase索立夫定，BvaraU；1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶司他夫定，d4T，Zerit；2′，3′-雙脫氫-3’-脫氧胸苷三氟胸苷，TFT；三氟胸苷阿糖腺苷，araA；9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤扎西他濱，Hivid，ddC；2′，3′-雙脫氧胞苷齊多夫定，AZT，Retrovir；3′-疊氮基-2’，3’-雙脫氧胸苷Zonavir；5-丙炔基-1-阿糖基尿嘧啶試驗(yàn)方案實(shí)施例HIV整合酶試驗(yàn)(IC50值測(cè)定)IC50(也稱為CC50、CD50、TC50、TD50或細(xì)胞毒性)是降低未感染細(xì)胞的細(xì)胞生長或生存力50％的抑制濃度。
在100μl反應(yīng)中，在用Reacti-Bind高結(jié)合容量鏈霉抗生物素涂敷的板(Pierce#15502)中進(jìn)行HIV整合酶試驗(yàn)。用PBS沖洗板的孔一次。然后在室溫下，用100μl的0.14μM雙-鏈，5’-生物素標(biāo)記的供體DNA將每個(gè)孔涂1小時(shí)。
涂漬之后，用PBS將板洗滌兩次。通過向每個(gè)孔中加入80μl的整合酶/緩沖液混合物(25mM HEPES，pH值7.3、12.5mM DTT、93.75mMNaCl、12.5mM MgCl2、1.25％丙三醇、0.3125μM整合酶)，開始供體DNA的3’加工。在37℃使3’-加工進(jìn)行30分鐘，而后，將10μl的試驗(yàn)化合物和10μl的2.5μM 3’-DIG(洋地黃毒苷元)-標(biāo)記的雙-鏈靶DNA加入到每個(gè)孔中，在37℃使鏈轉(zhuǎn)移進(jìn)行30分鐘。然后用2X SSC將板洗滌三次，每次5分鐘，并用PBS沖洗一次。為了檢測(cè)整合產(chǎn)物，將100μl的HRP-綴合的抗DIG抗體(Pierce#31468)的1/2000稀釋物加入到每個(gè)孔中，并培養(yǎng)1小時(shí)。然后將板用PBS中的0.05％Tween-20洗滌三次，每次5分鐘。為了信號(hào)形成和放大，將100μl的SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce#37075)加入到每個(gè)孔中。使用終點(diǎn)模式以5秒/孔在SPECTRAmax GEMINI微量培養(yǎng)板分光光度計(jì)上在425nm處立即讀出化學(xué)發(fā)光(以相對(duì)光單位表示)。為了測(cè)定IC50值，使用1/2.2稀釋系列的八個(gè)濃度的試驗(yàn)化合物。本發(fā)明的某些化合物，包括表1-5中的那些，具有小于約10μM的鏈轉(zhuǎn)移IC50值。
抗-HIV試驗(yàn)(EC50值測(cè)定)EC50值(通常也稱為ED50或IC50值)是抑制50％病毒產(chǎn)生、50％病毒傳染性或50％病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病效應(yīng)的有效濃度。
在96-孔Clear Bottom Black試驗(yàn)板(Costar#3603)中在100μl培養(yǎng)基中進(jìn)行抗HIV試驗(yàn)，使用CellTiter-GloTM試劑(Promega#G7570)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。以約0.025的m.o.i.(感染復(fù)數(shù)，即試驗(yàn)中傳染性病毒顆粒數(shù)目與細(xì)胞之間的比例)用野生型病毒將MT-2細(xì)胞(1.54×104個(gè)細(xì)胞)感染，并在100μl含有10％FBS、2％谷氨酰胺、1％HEPES和1％青霉素/鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中，在各種藥物濃度(連續(xù)的5倍稀釋)的存在下生長5天。在培育期結(jié)束時(shí)，將100μl的CellTiter-GloTM試劑加入到試驗(yàn)板的每個(gè)孔中，培養(yǎng)10分鐘后，用Wallac Victor21420 MultiLabel Counter測(cè)定化學(xué)發(fā)光(以相對(duì)光單位表示)。本發(fā)明的某些化合物，包括表1-5中的那些，具有小于約10μM的抗HIV MT2 EC50值。
細(xì)胞毒性試驗(yàn)(CC50測(cè)定)對(duì)于測(cè)定化合物的細(xì)胞毒性，板和試劑與抗-HIV試驗(yàn)的那些相同。在100μl含有10％FBS、2％谷氨酰胺、1％HEPES和1％青霉素/鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中，在各種藥物濃度(連續(xù)的2倍稀釋)的存在下，將未感染的MT-2細(xì)胞(1.54×104個(gè)細(xì)胞)生長5天。在培育期結(jié)束時(shí)，將100μl的CellTiter-GloTM試劑加入到試驗(yàn)板的每個(gè)孔中，培養(yǎng)10分鐘后，用WallacVictor21420 MultiLabel Counter測(cè)定化學(xué)發(fā)光(以相對(duì)光單位表示)。
權(quán)利要求
1.選自式I和II的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括其所有的烯醇異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和共振異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋混合物；其中R1選自H、F、Cl、Br、I、OH、OR、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基銨(-NR3+)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、甲?；?-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基、L-A3和前體藥物部分；R2a和R5各自獨(dú)立地選自H、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基、L-A3和前體藥物部分；R2b、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、OH、OR、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基銨(-NR3+)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基、L-A3和前體藥物部分；R獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保護(hù)基和前體藥物部分；L選自鍵、O、S、NR、N-OR、C1-C12亞烷基、C1-C12取代的亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12取代的亞烯基、C2-C12亞炔基、C2-C12取代的亞炔基、C6-C20亞芳基、C6-C20取代的亞芳基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n、其中n可以是1、2、3、4、5或6；A3具有下面的結(jié)構(gòu) 其中Y1獨(dú)立地是O、S、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)2)；Y2獨(dú)立地是鍵、O、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)2)、-S(O)-(亞砜)、-S(O)2-(砜)、-S-(硫化物)或-S-S-(二硫化物)；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry獨(dú)立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、或保護(hù)基，或在碳原子處，兩個(gè)鄰接Ry基團(tuán)一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；和Rx獨(dú)立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、或保護(hù)基、或下式 其中M1a、M1c和M1d獨(dú)立地是0或1，M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和其中R、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一個(gè)包含膦酸酯基團(tuán)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括其所有的烯醇、互變異構(gòu)和共振異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和其外消旋混合物。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括烯醇和互變異構(gòu)的共振異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的雜環(huán)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基銨(-NR3+)、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫醇(-SH)、硫酸酯(-OSO3R)、氨基磺酸酯、磺酸酯(-SO3R)、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基硫基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、和C2-C20取代的雜環(huán)、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基和前體藥物部分。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b選自H、C(＝O)OR、C(＝O)NR2、C(＝O)R、SO2NR2(氨基磺酸酯)和前體藥物部分。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3或R4是4-氟芐基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一個(gè)包含選自下列結(jié)構(gòu)的前體藥物部分 其中R8由酯、酰胺或氨基甲酸酯組成。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中膦酸酯基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求14的化合物，其中膦酸酯基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu) 其中Y2b是O或N(Rx)。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中膦酸酯基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu) 其中W5是碳環(huán)，并且Y2c是O、N(Ry)或S。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中W5選自下列結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求14的化合物，其中膦酸酯基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求18的化合物，其中膦酸酯基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu) 其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1、2、3、4、5、6、7或8；R1是H或C1-C6烷基；并且苯基碳環(huán)被0至3個(gè)R2基團(tuán)取代，其中R2是C1-C6烷基或取代的烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中膦酸酯基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求14的化合物，其中Rx選自下列結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)
23.權(quán)利要求21的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)；
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R1包含膦酸酯前體藥物部分。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R3或R4選自下列結(jié)構(gòu)
26.權(quán)利要求6的化合物，其中L是亞芳基。
27.權(quán)利要求6的化合物，其中L是C1-C12亞烷基。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中L是
29.權(quán)利要求27的化合物，其中L是C2亞烷基。
30.權(quán)利要求6的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
31.權(quán)利要求6的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求6的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
33.權(quán)利要求6的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
34.權(quán)利要求6的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
35.權(quán)利要求30的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
36.權(quán)利要求30的化合物，其中A3具有下列結(jié)構(gòu)
37.權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu)
38.權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu)
39.權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu)
40.權(quán)利要求1的化合物，具有下列結(jié)構(gòu)
41.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
42.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物與治療有效量的選自下列AIDS治療藥劑的組合(1)AIDS抗病毒劑，(2)抗感染藥物，和(3)免疫調(diào)節(jié)劑。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中抗病毒劑是HIV蛋白酶抑制劑。
44.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合。
45.抑制HIV整合酶的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
46.治療HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
公開了嘧啶(I)和嘧啶酮(II)膦酸酯化合物和用于抑制病毒的方法。該化合物包括至少一個(gè)在任何位點(diǎn)共價(jià)連接的膦酸酯基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61P31/18GK1934093SQ200580002260
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月12日
發(fā)明者金浩侖, C·U·金 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司