專利名稱：治療肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的制劑。
在大多數(shù)的國家，肥胖癥正以令人擔(dān)憂的速率增加。現(xiàn)在公認這種發(fā)展使2型糖尿病、某種程度上的心血管疾病、高血壓和癌癥的發(fā)病率急劇增加，已知所述疾病是使得平均壽命減少數(shù)年的代謝綜合征。在20世紀后半段期間，肥胖癥的速率增長了5-10倍，而且包括以前遭遇的營養(yǎng)不良是最大問題的遠東和亞洲的國家。肥胖癥流行非常迅速地發(fā)展，是現(xiàn)代世界國家的最大健康問題。
治療肥胖癥可用的許多方法僅能導(dǎo)致體重的暫時減輕，在結(jié)束飲食治療后，患者將面臨體重的快速恢復(fù)。減輕體重療法主要涉及增加運動-身體鍛煉并且減少卡路里的攝入。飲食的中斷會伴隨體重的恢復(fù)，被稱作jo-jo效應(yīng)。伴隨著基于卡路里限制的體重減輕計劃的繼續(xù)而增加的困難，以及快速的體重反彈，被認為是由代謝率和熱產(chǎn)生的降低而造成的。該降低取決于身體對變化的能量平衡及減少的食物攝入的適應(yīng)。對低卡路里攝入的適應(yīng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性降低和甲狀腺激素的代謝改變(以產(chǎn)生低活性形式的這些激素)等。降低腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的活性并改變活性形式的甲狀腺激素的濃度會導(dǎo)致脂肪酸動員作用和氧化作用的減少以及解偶聯(lián)蛋白UCP 1-3的活性/表達的降低。代謝率的降低是90％以上的減重患者恢復(fù)起始體重而使肥胖癥治療的成功率低的一個主要原因。
考慮到這些已知的事實，不難發(fā)現(xiàn)治療肥胖癥的其他方法是要努力增加代謝率。給予各種熱產(chǎn)生性藥物時，會更快速燃燒主要以脂肪形式儲存在身體中的卡路里，從而使體重減輕。但是，那些治療經(jīng)常會具有負面的副作用，并且在停止治療后患者的體重會恢復(fù)至治療前的起始值。
不同類型的植物提取物經(jīng)常被用作肥胖癥飲食療法的輔助物。綠茶提取物即是目前所用的一種。(綠茶，Camellia sinensis)包括大量兒茶素多酚，主要是表沒食子兒(epigallocatechin gallate)-EGCG。表沒食子兒是非常強的抗氧化劑，它還可以降低食欲從而減少食物的攝入(參見Am.J.Clin.Nutr 2000，72，1232-1234頁)。綠茶提取物已被描述為抑制碳水化合物和脂質(zhì)的消化，并且顯示強的抗炎活性。關(guān)于綠茶活性的熱產(chǎn)生效應(yīng)見Am.J.Chin.Nutr.1999，70，1040-1045頁的描述。作者報導(dǎo)富含多酚類和咖啡因的提取物可有效并顯著地增加能量的消耗和脂肪的氧化。
另一種非常流行的治療植物是南美洲生長的一種叫巴拉圭茶(Yerba Mate)(Paraguay，Ilex paraguariensis)的草藥，其含有三萜類、咖啡因和咖啡因樣化合物。在整個美洲，Ilex paraguariensis通常以茶或浸劑(infusion)的形式使用，甚者比咖啡還常用。在德國，巴拉圭茶的葉以水性浸劑劑型用于治療泌尿道和頭痛。含有巴拉圭茶的葉的制劑也可用于治療精神及身體疲勞，含有巴拉圭茶葉的制劑還可在減輕體重計劃中作為口服或局部用增補劑。巴拉圭茶的藥物活性歸因于咖啡因、綠原酸和咖啡因樣多酚類。
含有大量咖啡因和其它多酚類-綠原酸(CGA)的另一種植物-瓜那拉(Guarana)(Paulinia cupana，P.sorbolis)，也顯示出了類似的體重減輕活性。根據(jù)Hurel，J.P.1993(FR2712191A1)，瓜那拉提取物中所含的咖啡因是對體重減輕有重大作用的主要物質(zhì)。但是，單獨使用巴拉圭茶或瓜那拉僅會產(chǎn)生短暫效應(yīng)，并且觀察到完成治療后體重會立即增加。
美國專利文件No.5804596公開了毛喉鞘蕊花(Coleus Forskholii)的根提取物(ForsLean)的活性。該提取物中含有活性物質(zhì)-福斯高林(forskolin)(二萜福斯高林)。二萜福斯高林活性的生物學(xué)機理廣泛地描述在醫(yī)學(xué)文獻中并且已經(jīng)完成了許多臨床評定。那些評定涉及二萜福斯高林的不同活性，例如支氣管松解(broncholytic)(用于治療支氣管哮喘)，動脈舒張(用于治療高血壓和心血管系統(tǒng)病癥)，治療青光眼和陽萎。對大鼠進行的研究顯示低劑量的二萜福斯高林是無效的。只有使用非常高的劑量才引起明顯的體重減輕。但是，人在這種高劑量下會引起低血壓效應(yīng)以及對心肌有害的高變力性活性。
如同上述草藥，人們沒有對白樺葉(Betula Alba，betulae folium，Batulapendula Roth)的藥理學(xué)活性進行過廣泛的研究，但是它在歐洲各國早已被廣泛使用。白樺葉含有約2-3％的黃酮糖苷類、以及三萜醇類和酯類，先前曾被認為是皂角苷。新鮮的白樺葉還含有約0.5％的抗壞血酸。已知白樺葉的水提物是溫和的利尿劑，并且用于沖洗尿道，除去沙狀結(jié)石并預(yù)防尿道發(fā)炎。它還可以口服。
還可以使用以商標(biāo)Xenical(美國專利No.4598089)銷售的奧利司他(Orlistat，[2S-[2a(R*)，3b]]N-甲酰-L-亮氨酸1-[(3-己基-基-4-氧-2-氧雜環(huán)丁烷基)-甲基]-十二烷基酯)治療人肥胖。這種藥物的每日劑量是含有120mgOrlistat的三粒膠囊。奧利司他所誘發(fā)的脂肪酶活性的降低意味著30％食用的脂肪沒有經(jīng)過分解就通過了消化道而且未被吸收。但是，該藥物出現(xiàn)一些副作用，例如疲勞、頭痛、胃痛、油性腹瀉(oily diarrheas)、產(chǎn)氣和胃腸氣脹。其不適合于兒童，并且孕婦和母乳喂養(yǎng)期的婦女也不應(yīng)使用。
本發(fā)明的目的是提供一種治療人肥胖癥的組合物，其可以有效地加速減輕體重，其特點是不出現(xiàn)較多的副作用，并且可在減肥期間有助于維持較低的體重。
令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同草藥及植物提取物的特定組合比每一個單一組分更加有效。該組分呈現(xiàn)出共同(協(xié)同)地增強混合物的兩種主要作用，即，生熱作用(增加代謝率)，和脂肪吸收的減少。
根據(jù)本發(fā)明，治療肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的制劑，包括選定的植物提取物的組合，其組成如下a)20-90％重量的綠茶提取物，其含有大于70％的兒茶素，優(yōu)選地含有表沒食子兒(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花(Coleus forskholii)提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-58％重量的巴拉圭茶(Yerba Mate)提取物，其含有2-4％的咖啡因和綠原酸(CGA)，d)7.5-45％重量的白樺(Betula alba)提取物，其含有至多3％的黃酮類化合物(flavonide)。
在另一實施方案中，使用瓜拉那(Guarana)提取物替代巴拉圭茶提取物。使用下列組成的制劑a)20-80％重量的綠茶提取物，其含有大于70％的兒茶素，優(yōu)選含有表沒食子兒(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-50％重量的瓜拉那提取物，其含有大于8％的咖啡因和咖啡因樣多酚(綠原酸-CGA)，d)7.5-45％重量的白樺提取物，其含有至多3％的黃酮類化合物。
本發(fā)明的制劑可以進一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物。
優(yōu)選地，綠茶提取物是通過在低溫減壓下水和/或乙酸乙酯+水提取而獲得的提取物。
在另一優(yōu)選的實施方案中，綠茶提取物是通過在低溫減壓下醇提取或在油脂溶劑的存在下進行的提取而獲得的提取物，其中油脂溶劑例如選自甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污劑。
在一個實施方案中，綠茶提取物包含至少30％的EGCG。在另一個實施方案中，綠茶提取物包含至少50％的EGCG，并且在另一個實施方案中綠茶提取物包含至少80％的EGCG。
根據(jù)劑量形式，本發(fā)明的制劑可以包含非活性的賦形劑或填充劑，其選自二氧化硅、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鹽、其它表面活性劑，所述其它表面活性劑例如選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素，抗結(jié)塊劑例如磷酸二鈣；以及形成膠囊殼的材料。
根據(jù)對動物和人進行的體內(nèi)和體外的研究，應(yīng)用本發(fā)明的制劑對加速體重減輕是有效的。
除了加速體重減輕以外，本發(fā)明制劑的一個最重要的優(yōu)點是能防止減重治療結(jié)束后體重的恢復(fù)。該制劑還呈現(xiàn)出降血脂和抗高血壓效果。
本發(fā)明可以使用的制劑形式為浸劑、茶、膠囊、片劑、口香糖和可以溶解在水中的粉劑。
對于人而言，制劑的每日劑量等于250-2000mg綠茶提取物，20-300mg白樺提取物，30-400mg巴拉圭茶或20-350mg瓜拉那，30-600mg毛喉鞘蕊花。
在制劑中加入白菜豆提取物的情況下，對于人的每日劑量為500-4000mg白菜豆提取物。
以下實施例和附圖用來進一步闡述本發(fā)明
圖1顯示本發(fā)明制劑和Xenical制劑抑制脂肪酶活性的比較結(jié)果。
圖2A顯示膳食補充本發(fā)明制劑或巴拉圭茶、瓜拉那、毛喉鞘蕊花、白樺和綠茶(EGCG)的純提取物12周后，成長的大鼠體重增加減慢的比較結(jié)果。
圖2B顯示膳食補充本發(fā)明制劑或巴拉圭茶、瓜拉那、毛喉鞘蕊花、白樺和綠茶(EGCG)的純提取物12周后，大鼠體重平均變化的比較結(jié)果。
圖3顯示經(jīng)本發(fā)明制劑與巴拉圭茶、瓜拉那、毛喉鞘蕊花、白樺和綠茶(EGCG)的純提取物治療12周后，各組大鼠平均食物攝入量的比較結(jié)果。
圖4顯示本發(fā)明制劑對12名健康志愿受試者靜息代謝率的影響。
圖5顯示連續(xù)14周食用低卡路里膳食補充本發(fā)明制劑的患者，與食用同樣低卡路里膳食補充安慰劑的患者之間的體重變化(％)比較結(jié)果(該研究遵循優(yōu)質(zhì)臨床規(guī)范的條例，并且是在大學(xué)的醫(yī)院中進行的)。
圖6顯示低卡路里膳食補充本發(fā)明制劑或安慰劑14周后身體脂肪重量的減少(kg)。
圖7顯示低卡路里膳食補充本發(fā)明制劑或安慰劑14周后LDL血漿膽固醇濃度的降低(mg/dl)。
圖8顯示低卡路里膳食補充本發(fā)明制劑或安慰劑14周后總血漿膽固醇濃度的降低(mg/dl)。
圖9顯示低卡路里膳食補充本發(fā)明的制劑或安慰劑14周后總血漿甘油三酯濃度的降低(mg/dl)。
實施例1膠囊組合物本發(fā)明的制劑可以膠囊的形式給藥。膠囊組合物的一個實施例如下所示。
綠茶提取物325mg，白樺 30mg，巴拉圭茶 30mg，毛喉鞘蕊花10mg，活性物質(zhì)的總重395mg，二氧化硅 12mg，硬脂酸鎂 5mg，月桂基硫酸鹽 5mg，補充組分的總重22mg，膠囊殼95mg，膠囊的總重512mg。
實施例2膠囊組合物膠囊組合物的另一個實施例如下所示。
綠茶提取物325mg，白樺 30mg，巴拉圭茶 30mg，毛喉鞘蕊花10mg，活性物質(zhì)的總重395mg，二氧化硅 12mg，硬脂酸鎂 5mg，補充組分的總重17mg，膠囊殼95mg，膠囊的總重507mg。
實施例3脂肪酶活性的抑制通過降低脂肪的消化以及脂肪的吸收，可以治療人肥胖癥。脂肪必須在它們被生物體吸收前被脂肪酶分解。抑制脂肪酶的活性會引起脂肪吸收的顯著降低，從而減少卡路里的攝取量。該機理說明了Roche的抗肥胖制劑Xenical(Orlistat)的活性。
圖1顯示了本發(fā)明制劑、不同濃度Xenical(0.5-100mg)在37℃的溫度下經(jīng)30、45和60分鐘后對胰脂肪酶活性的體外影響的比較結(jié)果。本發(fā)明的制劑的組成呈現(xiàn)于下面表1中表1
在本發(fā)明的制劑的情況下，脂肪酶的活性在30分鐘后即降低。在較低濃度(低至30mg)的本發(fā)明制劑的情況下，使脂肪酶活性大量降低的時間增至45-60分鐘。獲得脂肪酶活性降低的最大值大約等于80％。雖然Xenical(Orlistat)抑制脂肪酶活性的作用強于本發(fā)明制劑，并且在10mg的濃度下經(jīng)45和60分鐘后即可完全抑制脂肪酶的活性，但是其也會導(dǎo)致在此所述的負面的副作用。
實施例4本發(fā)明制劑及其組分對大鼠體重增加的影響進行該研究，是為了證明與用本發(fā)明制劑的單獨組分喂養(yǎng)的組相比較本發(fā)明制劑(具有表1所示的組成)對實驗大鼠重量的影響。
8周齡的雌性Wistar大鼠(初始重量173-209g)72只，于控制溫度和濕度的條件下，以6只大鼠為一籠分組飼養(yǎng)7天(12h/12h白天/黑夜循環(huán))。適應(yīng)七天后，將挑選出用于實驗的健康大鼠分為6組，每一組分別喂養(yǎng)下述一種物質(zhì)本發(fā)明制劑、毛喉鞘蕊花、白樺、巴拉圭茶、綠茶提取物(EGGC)和瓜拉那。以溶液的形式經(jīng)口(通過強飼法)施予這些物質(zhì)。實驗期間，使用SsniffR(購自Spezialditen GmbH，德國)-合乎標(biāo)準(zhǔn)的粒狀食物(pellet-chow)和市民用水(municipal water)喂養(yǎng)動物。按照相應(yīng)于人每日劑量計算出的劑量，如表2所示。
表2
每周測量體重一次并且記錄。
觀察Wistar大鼠12周，證明本發(fā)明制劑治療組大鼠的體重增加處于最低水平。增加體重的均值如表3和圖2B所示。
表3
整個實驗中大鼠體重的增加(％)如圖2A所示。
另外，還測量了適宜組中大鼠食用粒狀食物的平均量。結(jié)果如圖3所示。非常清楚的是，本發(fā)明制劑治療組大鼠的平均食物攝入量是最低的。
該實驗證明，本發(fā)明制劑中存在的天然物質(zhì)的組合對于降低大鼠體重是有效的，并且比它的單獨成分作用更強。
實施例5本發(fā)明制劑對人的影響本發(fā)明制劑的有益性質(zhì)已經(jīng)在對健康志愿者進行的研究中得以證實。本研究的目的是檢驗本發(fā)明制劑的安全性及功效，并且檢查本發(fā)明制劑作為食品增補劑對靜息代謝率的影響。三天后，治療組的平均靜息代謝率從4.3±0.2增加至4.8±0.2kJ/min(圖4)，而運動代謝率沒有變化(未給出數(shù)據(jù))。
另一個對人進行的研究是雙盲、安慰劑對照的臨床研究，是在優(yōu)質(zhì)臨床規(guī)范(GCP)下進行的以檢查低卡路里飲食(1000千卡/天)患者的體重、身體脂肪重量的減少，非脂肪體重的增加(體形改善)，血漿LDL膽固醇、總膽固醇和血漿甘油三酯濃度的降低。該研究持續(xù)14周。本發(fā)明制劑的組成見下面的表4表4
將完成研究的48名肥胖患者分為兩組，來考察本發(fā)明制劑對他們的影響。兩組都接受低卡路里的飲食(1000千卡/天)，但是只有一個組的飲食補充了本發(fā)明制劑(“治療組”)。
14周后，對照組的體重減少為6.06％，接受本發(fā)明制劑的治療組的體重減少為9.28％(圖5)。那些值用千克表示，各自等于5.54kg和8.51kg。該兩組間的差異為53.6％。差異具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。
對照組身體脂肪重量的減少等于-4.0kg，而治療組為-6.6kg(圖6)。同時，分別觀察到對照組的LDL血漿膽固醇濃度降低了1.58mg/dl，而治療組的降低了6.08mg/dl(圖7)，和總血漿膽固醇分別降低了3.92mg/dl和19.42mg/dl(圖8)。在治療組中，膽固醇濃度的降低伴隨著血漿甘油三酯濃度降低了6.63mg/dl，而對照組的甘油三酯濃度卻增加了1.42mg/dl(圖9)。
上述研究證實了a)本發(fā)明制劑在對肥胖癥的飲食治療過程中可以加速體重減輕。
b)本發(fā)明制劑含有的活性成分之間彼此相互協(xié)同增效，因此它們的混合物的效果顯著地大于任何單獨組分的效果。
權(quán)利要求
1.治療肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的制劑，其含有植物提取物的組合，其特征在于該制劑的組成如下a)20-90％重量的綠茶提取物，其含有大于70％的兒茶素，優(yōu)選含有表沒食子兒(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花(Coleus forskholii)提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-58％重量的巴拉圭茶提取物，其含有2-4％的咖啡因和綠原酸(CGA)，d)7.5-45％重量的白樺(Betula alba)提取物，其含有至多3％的黃酮類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于該制劑進一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于綠茶提取物是通過在低溫減壓下水和/或乙酸乙酯與水提取而獲得的提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于綠茶提取物是通過在低溫減壓下醇提取或在油脂溶劑的存在下進行的提取而獲得的提取物，其中油脂溶劑例如選自甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的制劑，其特征在于綠茶提取物包含至少30％的EGCG。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4的制劑，其特征在于綠茶提取物包含至少50％的EGCG。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4的制劑，其特征在于綠茶提取物包含至少80％的EGCG。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的制劑，其特征在于該制劑進一步含有非活性的賦形劑或填充劑，其選自二氧化硅、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鹽、其它表面活性劑，所述其它表面活性劑例如選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素，抗結(jié)塊劑例如磷酸二鈣；以及形成膠囊殼的材料。
9.治療肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的制劑，其含有選定的植物提取物的組合，其特征在于該制劑的組成如下a)20-80％重量的綠茶提取物，其含有大于70％的兒茶素，優(yōu)選含有表沒食子兒(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-50％重量的瓜拉那提取物，其含有大于8％的咖啡因和咖啡因樣多酚(綠原酸-CGA)，d)7.5-45％重量的白樺提取物，其含有至多3％的黃酮類化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其特征在于該制劑進一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的制劑，其特征在于綠茶提取物是通過在低溫減壓下水和/或乙酸乙酯與水提取而獲得的提取物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10的制劑，其特征在于綠茶提取物是通過在低溫減壓下醇提取或在油脂溶劑的存在下提取而獲得的提取物，其中油脂溶劑例如選自包括甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污劑的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的制劑，其特征在于綠茶提取物包含至少30％的EGCG。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或12的制劑，其特征在于綠茶提取物包含至少50％的EGCG。
15.根據(jù)權(quán)利要求11或12的制劑，其特征在于綠茶提取物包含至少80％的EGCG。
16.根據(jù)權(quán)利要求9-15任一項的制劑，其特征在于進一步含有非活性的賦形劑或填充劑，其選自二氧化硅、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鹽、其它表面活性劑，所述其他表面活性劑例如選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素，抗結(jié)塊劑例如磷酸二鈣；以及形成膠囊殼的材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的制劑。該制劑是一種專門選擇的植物提取物的組合含有表沒食子兒(EGCG)的綠茶提取物、毛喉鞘蕊花提取物、白樺提取物和瓜拉那或巴拉圭茶提取物。根據(jù)體內(nèi)和體外的臨床研究確認，本發(fā)明的制劑有望用于治療所有已知類型的肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征。除了體重加速降低以外，本發(fā)明制劑的一個最重要的優(yōu)點是能防止減輕體重治療結(jié)束后體重的恢復(fù)。
文檔編號A61K36/48GK1946415SQ200580002404
公開日2007年4月11日 申請日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月15日
發(fā)明者M·克羅特奇夫斯基 申請人:布林威爾國際股份公司