專利名稱：：作為激素敏感性脂肪酶抑制劑的吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式I或II吲唑衍生物、其可藥用鹽及其作為藥物的用途。WO03/035005描述了刺激大麻素受體的吲唑衍生物，DE2458965描述了3-氨基吲唑甲酸衍生物。在WO2004/046090和US2004/0097485中還分別有苯基氨甲?；胚蚝?-氨基-5-苯基吲唑-1-甲酰胺的描述，這兩份文獻(xiàn)僅在本申請的優(yōu)先權(quán)文件提交之后不久公開。本發(fā)明涉及通式I或II吲唑衍生物及其生理上可耐受的鹽和互變異構(gòu)形式，其中各含義為W-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；X＝C(-R)-或＝N-；Y-O-或-N(R1)；R氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-O-(C1-C3)-亞烷基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR4、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基亞磺?；被酋；?、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR2R3或者未取代或者單-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；R1H、(C1-C6)-烷基、芐基；R2H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、(C6-C10)-芳基，其中苯基和芳基可以任選地被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺?；被酋；?、硝基取代，或者是四甲基四氫萘；R3H、(C1-C6)-烷基；或者R2和R3可以與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)飽和或部分不飽和的4-至7-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的8-至14-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被一至三個(gè)來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，條件是來自下列的兩個(gè)單元可以不相鄰-O-、-S-、-SO-、-SO2-；R4氫、(C1-C6)-烷基、芐基；R5(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環(huán)丙基、亞環(huán)丙基；條件是在W＝CO的式(I)化合物中，a)如果Y＝N(R1)，其中R1＝H或(C1-C6)-烷基，則R2和R3與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，或者b)Y-R1、R2和R3不能同時(shí)具有下列含義Y-R1＝OH，R2＝任選被取代的(C6-C10)-芳基，R3＝H。優(yōu)選的式I和II化合物是其中Y是-O-的那些或者其中W是-(C＝O)-的那些。優(yōu)選的式I和II化合物進(jìn)一步是如下定義的那些，其中NR2R3是單環(huán)飽和5-至6-元環(huán)系，該環(huán)系在4位包含來自下列的原子或原子成員-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-。進(jìn)一步優(yōu)選的式I和II化合物是如下定義的那些，其中X在4、5和7位是＝C(-R)-，其中R＝氫。特別優(yōu)選的式I或II化合物是如下定義的那些，其中W是-(C＝O)-；X是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-；R是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺?；?、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；R1是H、(C1-C6)-烷基、芐基；R2是(C1-C6)-烷基、芐基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氫萘；R3是H、(C1-C6)-烷基；或者R2和R3與攜帶它們的氮原子一起可以形成單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的9-至10-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被一至兩個(gè)來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，條件是來自下列的兩個(gè)單元可以不相鄰-O-、-S-；R4是氫、(C1-C6)-烷基或芐基；R5是(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環(huán)丙基、亞環(huán)丙基。特別優(yōu)選的式I化合物進(jìn)一步是如下定義的那些，其中W是-(C＝O)-；X是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-；R是氫、鹵素、硝基、羥基或(C1-C6)-烷基；R1是H或(C1-C6)-烷基；R2是(C1-C6)-烷基、芐基或(C6-C10)-芳基；R3是(C1-C6)-烷基；或者R2和R3與攜帶它們的氮原子一起可以形成單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的9-至10-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-NR5-；且R5是(C1-C6)-烷基或環(huán)丙基。特別優(yōu)選的式II化合物還是如下定義的那些，其中W是-(C＝O)-；X是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-；R是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺?；⑾趸?、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；R1是H、(C1-C6)-烷基或芐基；R2是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氫萘；R3是H、(C1-C6)-烷基；或者R2和R3與攜帶它們的氮原子一起可以形成單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的9-至10-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被一至兩個(gè)來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，條件是來自下列的兩個(gè)單元可以不相鄰-O-、-S-；R4是氫、(C1-C6)-烷基、芐基；且R5是(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環(huán)丙基、亞環(huán)丙基。非常特別優(yōu)選的式II化合物是如下定義的那些，其中NR2R3是哌啶，它在4位包含原子成員CHR5。本發(fā)明涉及鹽、外消旋物、外消旋混合物和純對映異構(gòu)體形式的式I或II化合物，以及涉及它們的非對映異構(gòu)體及其混合物。取代基R、R1、R2、R3、R4、R5中的烷基原子團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。鹵素是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。芳基表示單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)系，它在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中包含6至10個(gè)碳原子，并且可以任選和彼此獨(dú)立地被一至四個(gè)取代基、優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代，正如本文所述?？伤幱名}尤其適合于藥物應(yīng)用，因?yàn)樗鼈冊谒械娜芙舛葟?qiáng)于其原始或基本化合物。這些鹽必須具有可藥用陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽是無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有機(jī)酸例如是醋酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸。適宜的可藥用堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)，以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有不可藥用陰離子的鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍，可作為用于制備或純化可藥用鹽的中間體的有用中間體和/或用于非治療(如體外)應(yīng)用。如本文所用的術(shù)語“生理功能衍生物”涉及本發(fā)明式I或II化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物如人時(shí)能夠形成(直接或間接)式I或II化合物或其活性代謝物。生理功能衍生物包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。此前藥能夠在體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可具有活性或無活性。本發(fā)明化合物還可存在于多種多晶型形式，例如為無定形和晶狀多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式屬于本發(fā)明的范圍并且是本發(fā)明的另一方面。下文中“式I或II化合物”的所有稱謂涉及如上所述的式I或II化合物以及如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理功能衍生物。用途本發(fā)明的通式I或II化合物對激素敏感性脂肪酶HSL具有驚人的抑制效應(yīng)，HSL是脂肪細(xì)胞中的一種別構(gòu)酶，它被胰島素所抑制，負(fù)責(zé)脂肪細(xì)胞中脂肪的分解，從而負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移脂肪成分進(jìn)入血流。因此抑制這種酶等同于本發(fā)明化合物的胰島素樣效應(yīng)，最終引起血液游離脂肪酸和血液葡萄糖的減少。它們因此可以用于代謝紊亂，例如非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病綜合征和直接的胰腺損傷。這種類型的化合物特別適合于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂-牽涉有抗胰島素性的紊亂2.糖尿病，尤其2型糖尿病，包括預(yù)防與之有關(guān)的后遺癥，在這一點(diǎn)上具體地有-高血糖-抗胰島素性的提高-葡萄糖耐量的提高-胰腺β細(xì)胞的保護(hù)-大血管與微血管紊亂的預(yù)防3.血脂異常及其后遺癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管紊亂等，尤其以一種或多種下列因素為特征的那些(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.各種其它可能與代謝綜合征有關(guān)的病癥，例如-肥胖(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性過高和前血栓形成狀態(tài)(動(dòng)脈和靜脈)-高血壓-心力衰竭，例如(但不限于)隨后的心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病5.其它可能牽涉有炎性反應(yīng)或細(xì)胞分化的紊亂或病癥有-動(dòng)脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動(dòng)脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞，中風(fēng)-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎性腸病，例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎-胰腺炎-其它炎性狀態(tài)-視網(wǎng)膜病-脂肪細(xì)胞腫瘤-脂肪瘤癌，例如脂肪肉瘤-實(shí)體腫瘤和贅生物，例如(但不限于)胃腸道癌、肝癌、膽道癌與胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌與尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性與慢性骨髓增殖紊亂和淋巴瘤-血管生成-神經(jīng)變性紊亂-阿爾茨海默氏病-多發(fā)性硬化癥-帕金森氏病-紅斑鱗屑性皮膚病，例如銀屑病-尋常痤瘡-其它受PPAR調(diào)節(jié)的皮膚紊亂和皮膚病癥-濕疹和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預(yù)防-疣，包括濕疣或尖銳濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如生殖器乳頭瘤，病毒性疣，例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘疹性皮膚病，例如扁平苔癬-皮膚癌癥，例如基底細(xì)胞癌、黑素瘤或皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤-局限性良性表皮腫瘤，例如皮膚角化病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合征-多囊卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)-脂肪營養(yǎng)不良和脂肪營養(yǎng)不良狀態(tài)，還用于治療藥物副作用(例如治療HIV或腫瘤的藥物后的副作用)制劑達(dá)到預(yù)期生物效應(yīng)所需的本發(fā)明化合物的量依賴于許多因素，例如選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床病癥。日劑量通常是每天和每千克體重0.3mg至100mg(通常是3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈注射劑量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可適宜地按照每千克和每分鐘10ng至100ng輸注給藥。適用于此目的的輸液可含有例如每毫升0.1ng至10mg，一般是1ng至10mg。單次劑量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿劑可含有例如1mg至100mg，可口服給藥的單劑量制劑(例如片劑或膠囊)可含有例如0.05至1000mg，一般是0.5至600mg。在上述病癥的治療中，式I或II化合物可以使用化合物本身，但是優(yōu)選使用含有可接受載體的藥物組合物形式。載體當(dāng)然必須是可接受的，即與組合物的其它成分相容并且對患者健康無害。載體可以是固體或液體或兩者均有，優(yōu)選與化合物配制成單劑量，例如片劑，其可含有以重量計(jì)0.05％至95％的活性成分。同樣可以存在其它藥物活性物質(zhì)，包括其它本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥物組合物可按照已知制藥方法之一來制造，所述方法基本包括將成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是適合于經(jīng)口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸道外給藥(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些，雖然最適宜的給藥方式在各個(gè)體案例中視所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度以及應(yīng)用于各案例的式I或II化合物的性質(zhì)而定。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包含醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸及異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服給藥的藥物組合物可以是獨(dú)立單位的形式，例如膠囊、扁囊劑、可吸片劑(suckabletablet)或片劑，它們各自包含規(guī)定量的式I或II化合物；例如散劑或顆粒；例如水或非水液體的溶液或混懸液；或者例如水包油或油包水型乳劑。正如已經(jīng)提到的，這些組合物可由任何適宜的制藥方法制備，其中包括將活性成分和載體(可包括一種或多種添加成分)接觸的步驟。組合物通常如下制備將活性成分及液體和/或細(xì)微分開的固體載體均勻單相混和，然后若需要將產(chǎn)品成形。因此，例如片劑可通過將化合物的粉末或顆粒壓制或模制來制備，其中酌情加入一種或多種添加成分。壓制片劑可通過將自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的化合物壓片來制備，酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑在合適的機(jī)器中混和。模制片劑可通過將粉末形式的用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機(jī)器中模制來制備。適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包含可吸片劑，其含有式I或II化合物與矯味劑(通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)，以及包含錠劑，其含有惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)和化合物。適合于胃腸道外給藥的藥物組合物優(yōu)選包含式I或II化合物的無菌含水制劑，此制劑優(yōu)選與預(yù)期受體的血液等張。這些制劑優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，盡管也可經(jīng)皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射給藥。這些制劑優(yōu)選如下制備將化合物與水混合并且使所得溶液滅菌且與血液等張。可注射的本發(fā)明組合物通常含有以重量計(jì)0.1至5％的活性化合物。適合于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選是單劑量栓劑的形式。這些制劑可通過將式I或II化合物與一種或多種常規(guī)固體載體(例如可可脂)混合并使所得混合物成型來制備。適合于皮膚局部用藥的藥物組合物優(yōu)選是軟膏劑、乳劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油?？捎玫妮d體是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇和這些物質(zhì)的兩種或多種聯(lián)用?；钚猿煞滞ǔ４嬖诘臐舛纫越M合物重量計(jì)為0.1至15％，例如0.5至2％。經(jīng)皮給藥也是可能的。適合于經(jīng)皮用藥的藥物組合物是適合于長期近距離接觸患者表皮的單一藥囊的形式。這種藥囊于酌情緩沖的水溶液中適宜地含有活性成分，溶解和/或分散于粘性物或分散于聚合物中。適宜的活性成分的濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。一個(gè)特別的可能性是活性成分通過電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子導(dǎo)入法被釋放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。式I和II化合物的突出之處在于對代謝紊亂的有利影響。它們有益地影響脂質(zhì)和糖代謝，特別是它們降低甘油三酯水平，適合于預(yù)防和治療II型糖尿病和動(dòng)脈硬化及其不同后遺癥。與其它藥物的組合本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)組合給藥，所述物質(zhì)例如對代謝紊亂或經(jīng)常與之有關(guān)的紊亂具有有利的影響。這類藥物的實(shí)例有1.降低血液葡萄糖的藥物，即抗糖尿病劑，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預(yù)防由糖尿病導(dǎo)致或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分。它們可以與本發(fā)明的式I或II化合物組合，特別是用于使功效協(xié)同改善。活性成分組合的給藥可通過將活性成分分別施用于患者來進(jìn)行，或者可以以多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來進(jìn)行?？梢蕴岬降膶?shí)例有抗糖尿病劑適宜的抗糖尿病劑例如在RoteListe2001，第12章或者USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames，USPharmacopeia，Rockville2001中有公開?？固悄虿┌ㄋ幸葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或Apidra，和其它速效胰島素(參見US6,221,633)，GLP-1受體調(diào)節(jié)劑，如WO01/04146或另處所述，例如在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公開的那些。口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺脲類、雙胍類、格列奈類(meglitinides)、氧雜二氮雜環(huán)戊烷二酮類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑、鉀通道開放劑(例如WO97/26265和WO99/03861中公開的那些)、胰島素敏化劑、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝與引起血液脂質(zhì)組成變化的化合物、降低食物攝取的化合物、PPAR及PXR調(diào)節(jié)劑以及作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與胰島素組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與影響肝葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì)組合給藥，例如糖原磷酸化酶抑制劑(參見WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922、WO03/104188)。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與磺脲類組合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分組合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與雙胍類組合給藥，例如二甲雙胍。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I或II化合物與格列奈類組合給藥，例如瑞格列奈。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與噻唑烷二酮類組合給藥，例如環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或由Dr.Reddy′sResearchFoundation的WO97/41097中公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與DPPIV抑制劑組合給藥，例如WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述，特別是P93/01(1-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊銨氯化物)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羥基金剛烷-1-基氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲腈單苯磺酸鹽)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與PPARγ激動(dòng)劑組合給藥，例如羅格列酮、吡格列酮。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與對SGLT-1和/或-2有抑制作用的化合物組合給藥，例如直接或間接公開在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中的那些。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與α-糖苷酶抑制劑組合給藥，例如米格列醇或阿卡波糖。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與不止一種的上述化合物組合施用，例如與磺脲和二甲雙胍組合、與磺脲和阿卡波糖組合、與瑞格列奈和二甲雙胍組合、與胰島素和磺脲組合、與胰島素和二甲雙胍組合、與胰島素和曲格列酮組合、與胰島素和洛伐他汀組合，等等。脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合給藥，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與膽汁酸再吸收抑制劑組合給藥(例如參見US6,245,744、US6,221,897、US6,277,831、EP0683773、EP0683774)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與聚合膽汁酸吸收劑組合給藥，例如考來烯胺、考來維侖。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與膽固醇吸收抑制劑組合給藥，例如WO0250027所述，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑組合給藥(例如參見US6,342,512)。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與膨脹劑組合給藥，優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如角豆膠/Caromax(ZunftHJ；等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆膠漿的制備，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)，Caromax是含有角豆膠的產(chǎn)品，來自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkHoechst，65926Frankfurt/Main))。與Caromax的組合在一個(gè)制劑中是可能的，或者式I化合物與Caromax可分別施用。Caromax在本文中還能夠以食品(如焙烤產(chǎn)品或穆茲利棒)的形式施用。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與PPARα激動(dòng)劑組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與混合型PPARα/γ激動(dòng)劑組合給藥，例如AZ242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者如WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876所述。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與貝特類組合給藥，例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與煙堿酸或煙酸組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與CETP抑制劑組合給藥，例如CP-529,414(torcetrapib)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與ACAT抑制劑組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與MTP抑制劑組合給藥，例如英普他派。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與抗氧化劑組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥?？狗逝謩┰诒景l(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與脂肪酶抑制劑組合給藥，例如奧利司他。在一種實(shí)施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一種實(shí)施方案中，其它活性成分是西布曲明。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I或II化合物與下列藥物組合給藥CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物對小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響”，Asakawa，A，等人M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A)、MC4激動(dòng)劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺(WO01/91752))、阿立新(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO00/63208))；TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocotin))、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙氨基]-乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基)噻唑-2-基氨甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5-羥色胺激動(dòng)劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、蛙皮素激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-苯甲氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動(dòng)劑(參加例如EP0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動(dòng)劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動(dòng)劑作為治療肥胖癥的可能途徑，DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，其它活性成分是瘦素。在一種實(shí)施方案中，其它活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、嗎吲哚或芬特明。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與下列藥物組合給藥對冠狀循環(huán)和血管系統(tǒng)有作用的藥物(例如ACE抑制劑(例如雷米普利))、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、β阻滯劑等。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與具有抗炎效應(yīng)的藥物組合給藥。在一種實(shí)施方案中，式I或II化合物與用于癌癥療法和癌癥預(yù)防的藥物組合給藥。將被領(lǐng)會(huì)到的是，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的每一適宜組合被視為落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。在下列酶測定系統(tǒng)中測試本發(fā)明的式I或II化合物的活性底物制備NAG(NBD單酰甘油)底物的制備將6mg磷脂酰膽堿和6mg磷脂酰肌醇各自溶于1ml氯仿。將10mgNAG溶于1ml氯仿。將兩份磷脂酰肌醇溶液(例如83.5μl)和一份磷脂酰膽堿溶液(例如41.5μl)與100μlNAG溶液一起吸移至塑料閃爍容器中(測定中的最終濃度0.0375mg磷脂/ml；0.05mg/NAG/ml)。使N2氣流經(jīng)過上方，完全除去氯仿(總體積225μl)。經(jīng)過干燥的底物可以在4℃下貯存長達(dá)3天。為了制備插入有NAG的磷脂囊/團(tuán)(在測定當(dāng)天)，將經(jīng)過干燥的底物溶于20ml測定緩沖液(25mMTris/HCl，pH7.4；150mMNaCl)，用超聲探針(BransonSonifierTypeII，standardmicrotip)進(jìn)行兩次超聲處理第1次處理設(shè)置為2，2×1分鐘，其間在冰上1分鐘；第2次處理設(shè)置為4，2×1分鐘，其間在冰上1分鐘。在這種工藝期間，由于NAG插入囊/團(tuán)中的磷脂分子之間，底物溶液的顏色從黃色(最大消光波長481nm)變?yōu)榧t色(最大消光波長550nm)。在用作底物之前(下面2小時(shí)內(nèi))，將溶液在冰上溫育15分鐘。間接NAG測定測定在1.5mlEppendorf容器或96-孔板中進(jìn)行，溫度30℃，時(shí)間60分鐘。為了發(fā)現(xiàn)HSL抑制劑，在16.6％DMSO的存在下向測定緩沖液(25mMTris/HCl，pH7.4；150mMNaCl)中引入10μl供試物質(zhì)。加入180μl底物溶液(含有20μg/ml磷脂酰膽堿、10μg/ml磷脂酰肌醇、50μg/mlNAG的測定緩沖液)。在30℃下預(yù)溫育15分鐘后，吸移入20μl酶在測定緩沖溶中的溶液(稀釋1至4倍)，立即在比色杯光度計(jì)(0.5ml比色杯)或微量滴定平板讀數(shù)器中測量480nm下的消光性。在30℃下溫育60分鐘后，再次測量消光性。480nm下的消光性的增加是酶活性的量度。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，20μg部分純化的HSL引起消光性發(fā)生0.4＝4000arb.單位的變化。直接NAG測定作為底物溶液消光性變化測量的替代選擇，借助相分離/薄層色譜法研究HSL反應(yīng)產(chǎn)物。為此，在2mlEppendorf容器中向溫育混合物(總體積200μl，參見間接NAG測定)中加入1.3ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)，再加入0.4ml0.1MNaOH。劇烈混合(10秒)后，借助離心(800xg，20分鐘，室溫)引發(fā)相分離。從上層水相取相等的體積(例如0.4ml)，在光度計(jì)中測定481nm下的消光性。就薄層色譜法而言，將水相干燥(SpeedVac)，然后溶于50μl四氫呋喃。將5μl樣品在硅膠Si-60平板(Merck)上點(diǎn)樣。進(jìn)行色譜法，以78ml乙醚/22ml石油醚/1ml冰乙酸作為流動(dòng)相。借助Phosphorimaging(MolecularDynamics，Storm840andImageQuantSoftware)測定所釋放的熒光NBD-脂肪酸的量，激發(fā)波長為460nm，發(fā)射波長為540-560nm。酶制備物部分純化HSL的制備按照已公布的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)，借助膠原酶處理，從未經(jīng)處理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睪脂肪組織得到離體大鼠脂肪細(xì)胞。將來自10只大鼠的脂肪細(xì)胞用均漿化緩沖液(25mlTris/HCl，pH7.4，0.25M蔗糖，1mMETDA，1mMDTT，10μg/ml亮抑酶肽，10μg/ml抗蛋白酶，20μg/ml抑胃酶肽)浮選洗滌三次，每次50ml，最后溶于10ml均漿化緩沖液。將脂肪細(xì)胞在含特氟隆玻璃均漿器(Braun-Melsungen)中均漿化，在1500rpm下沖擊10次，溫度15℃。將勻漿離心(SorvallSM24試管，5000rpm，10分鐘，4℃)。取出頂部脂肪層與沉淀之間的下清液，重復(fù)離心。將所得下清液再次離心(SorvallSM24試管，20,000rpm，45分鐘，4℃)。取出下清液，加入1g肝素-瓊脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用25mMTris/HCl，pH7.4，150mMNaCl洗滌5次)。在4℃下溫育60分鐘(每隔15分鐘振蕩)后，將混合物離心(SorvallSM24試管，3000rpm，10分鐘，4℃)。向上清液加入冰乙酸調(diào)至pH5.2，在4℃下溫育30分鐘。離心(SorvallSS34，12,000rpm，10分鐘，4℃)收集沉淀，混懸在2.5ml的20mMTris/HCl，pH7.0，1mMEDTA，65mMNaCl，13％蔗糖，1mMDTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶中。將混懸液用25mMTris/HCl，pH7.4，50％甘油，1mMDTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶在4℃下透析過夜，然后在羥基磷灰石柱中上柱(0.1g/1ml混懸液，用10mM磷酸鉀，pH7.0，30％甘油，1mMDTT平衡)。將柱子用四體積平衡緩沖液洗滌，流速20至30ml/h。用一體積含有0.5M磷酸鉀的平衡緩沖液洗脫HSL，然后透析(見上)，在4℃下超濾(AmiconDiafioPM10Filter)濃縮5-至10-倍。經(jīng)過部分純化的HSL可以在-70℃下貯存4至6周。測定為了制備底物，將25-50μCi[3H]三油酰甘油(甲苯溶液)、6.8μmol未標(biāo)記三油酰甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰膽堿/磷脂酰肌醇3∶1w/v)混合，用N2干燥，然后借助超聲處理(Branson250，microtip，設(shè)置1-2，2×1分鐘，間隔1分鐘)溶于2ml0.1MKPi(pH7.0)。加入1mlKPi和重新超聲處理(在冰上4×30秒，間隔30秒)后，加入1ml20％BSA(KPi溶液)(三油酰甘油的最終濃度為1.7mM)。就反應(yīng)而言，將100μl底物溶液吸移至100μlHSL溶液中(如上制備HSL，稀釋在20mMKPi，pH7.0，1mMEDTA，1mMDTT，0.02％BSA，20μg/ml抑胃酶肽，10μg/ml亮抑酶肽中)，在37℃下溫育30分鐘。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml0.1MK2CO3、0.1M硼酸(pH10.5)，繼之以充分混合，最后離心(800xg，20分鐘)。相分離后，取出一當(dāng)量上層相(1ml)，借助液體閃爍測量法測定放射性。評價(jià)在正常情況下在四種獨(dú)立的混合物中測試各物質(zhì)。通過與未受抑制的對照反應(yīng)相比，測定供試物質(zhì)對HSL酶活性的抑制作用。從最少10種濃度供試物質(zhì)的抑制圖計(jì)算IC50。利用GRAPHIT，Elsevier-BIOSOFT軟件包分析數(shù)據(jù)。在本測定法中，實(shí)施例1至103化合物的抑制IC50為1nM-1μM。本發(fā)明的通式I或II化合物借助本身已知的方法制備，例如用氨甲酰氯IV?；〈蛭慈〈倪胚騃II(方法A)，或者通過兩個(gè)階段制備，其中先使吲唑III與光氣或等價(jià)物如氯碳酸三氯甲基酯或碳酸二(三氯甲基)酯反應(yīng)，再使所得吲唑碳酰氯與胺或苯胺反應(yīng)(方法B)。就其中R3是氫的化合物而言，還可以使吲唑III與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨2-N＝C＝O反應(yīng)。由于在這些反應(yīng)中通常釋放出酸，建議加入堿，例如吡啶、三乙胺、氫氧化鈉溶液或堿金屬碳酸鹽，以促進(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)可以在寬泛的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。已經(jīng)證實(shí)在0℃至所用溶劑沸點(diǎn)下操作是有利的。所用溶劑的實(shí)例有亞甲基氯、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二烷、乙醚或吡啶。如果使用無水條件，則在質(zhì)子惰性溶劑如THF或DMF中的強(qiáng)堿如氫化鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀還已被證實(shí)是適宜的。用作起始化合物III的吲唑或相應(yīng)的氮雜-取代的衍生物是商業(yè)上可獲得的或者可以借助文獻(xiàn)中已知的過程制備(例如L.Baiocchi，G.CorsiSynthesis(1978)，633-648，I.Sekikawa等人，J.Het.Chem.(1973)，931-932)。按照公知的方法，借助色譜法分離和純化式I或II化合物。下列詳細(xì)實(shí)施例用于解釋而非限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例14-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯將300mg(2.24mmol)1H-吲唑-3-醇溶于25mlTHF，冷卻至-20℃。滴加1.3ml(2.46mmol)光氣的甲苯溶液(20％)，將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，在此期間溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物濃縮，再次用數(shù)毫升甲苯排空。將殘余物溶于15mlTHF，滴加265μl(2.2mmol)4-甲基哌啶，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率347mg(60％)，M+H+260.4。實(shí)施例24-甲基哌啶-1-碳酰氯將9g(90.75mmol)4-甲基哌啶和13.9ml(100mol)三乙胺溶于100mlTHC，在-30℃下加入54.9ml(100mmol)光氣的甲苯溶液(20％)，將混合物攪拌2.5小時(shí)，在此期間溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物濃縮，殘余物與亞甲基氯混合，濾出，濃縮濾液。粗產(chǎn)物(12.7g)未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例34-甲基哌啶-1-甲酸4-氟-1H-吲唑-3-基酯將100mg(0.66mmol)4-氟-1H-吲唑-3-醇與116.8mg(0.72mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(實(shí)施例2)在10ml吡啶中回流加熱4小時(shí)，放置過夜。加入24mg4-甲基-哌啶-1-碳酰氯，繼之以另外回流加熱2小時(shí)，同時(shí)在真空中蒸餾除去吡啶，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率56mg(31％)，M+H+278.1。實(shí)施例44-甲基哌啶-1-甲酸1-甲基-1H-吲唑-3-基酯將80.1mg(0.31mmol)4-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯(實(shí)施例1)、38.1mg(0.34mmol)叔丁醇鉀和48.2mg(0.34mmol)碘代甲烷在室溫下攪拌48小時(shí)。在真空中蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率7mg(8％)，M+H+274.1。實(shí)施例5將100mg(0.56mmol)6-硝基-1H-吲唑-3-醇與135.3mg(0.83mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(實(shí)施例2)在10ml吡啶中回流加熱5小時(shí)，放置過夜。在真空中蒸餾除去吡啶，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率5mg(3％)的A(3-羥基-6-硝基吲唑-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)甲酮，M+H+305.1和64mg(38％)的B4-甲基哌啶-1-甲酸6-硝基-1H-吲唑-3-基酯，M+H+305.1。實(shí)施例64-甲基哌啶-1-甲酸5-硝基-1H-吲唑-3-基酯將200mg(1.12mmol)5-硝基-1H-吲唑-3-醇與180.4mg(1.67mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(實(shí)施例2)在20ml吡啶中回流加熱5小時(shí)，放置過夜。在真空中蒸餾除去吡啶，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率48mg(14％)，M+H+304.99。實(shí)施例74-甲基哌啶-1-甲酸6-氨基-1H-吲唑-3-基酯在10％鈀/碳的存在下，在2巴氫壓和室溫下，將30mg(0.1mmol)4-甲基哌啶-1-甲酸6-硝基-1H-吲唑-3-基酯(實(shí)施例5B)在15ml乙醇中氫化2.5小時(shí)。抽濾出催化劑，濃縮濾液。收率21mg(76％)，M+H+275.2。實(shí)施例8使用2g(14.9mmol)1H-吲唑-3-醇重復(fù)實(shí)施例1。在這種情況下有可能分離到A4-甲基哌啶-1-甲酸1H-吲唑-3-基酯以及異構(gòu)產(chǎn)物B(3-羥基吲唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮和C2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1，2-二氫吲唑-3-酮。實(shí)施例94-甲基哌啶-1-甲酸1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯a)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇將5g(26.94mmol)2-氯煙酸乙酯與4.76g(80.82mmol)水合肼(85％)在10ml乙醇中回流加熱6小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。收率3.5g(96％)，M+H+135.9。b)將300mg(2.2mmol)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇與538.2mg(3.3mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(實(shí)施例2)在25ml吡啶中回流加熱4小時(shí)，放置過夜。加入24mg4-甲基哌啶-1-碳酰氯，繼之以進(jìn)一步回流加熱2小時(shí)，在真空中蒸餾除去吡啶，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率99mg(17％)，M+H+261.28。實(shí)施例10將500mg(2.16mmol)1H-吲唑-3-基胺(與硫酸的復(fù)合物)、419.3mg(2.59mmol)4-甲基哌啶-1-碳酰氯(實(shí)施例2)與300μl(4.32mmol)三乙胺在30ml吡啶中回流加熱5小時(shí)，放置過夜。加入302μl三乙胺和390mg4-甲基哌啶-1-碳酰氯，繼之以另外加熱2.5小時(shí)。在真空中蒸餾除去吡啶，將殘余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率55mg(10％)的A4-甲基哌啶-1-甲酸(1H-吲唑-3-基)酰胺，M+H+259.1和36.4mg(7％)的B(3-氨基吲唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，M+H+259.1。實(shí)施例114-三氟甲基哌啶-1-碳酰氯將碳酸二(三氯甲基)酯(840mg，2.83mmol)溶于30ml亞甲基氯，在冰浴中緩慢加入2.06ml(25.24mmol)吡啶。30分鐘后，分批緩慢加入4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽(1.45g，7.65mmol)。除去冰浴后，繼續(xù)攪拌90分鐘，濾出沉淀，用正庚烷洗滌，濃縮濾液。所得產(chǎn)物(1.9g)仍然含有一些鹽，直接進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例124-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羥基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯將4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二醇(1g，6.05mmol)、4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氯(1.436g，6.6mmol)與三乙胺(1.68ml，12.11mmol)在25ml吡啶中在室溫下攪拌1小時(shí)。加入0.5ml三乙胺，繼之以攪拌2小時(shí)，濃縮，加入乙酸乙酯和水。抽濾出所得沉淀，干燥。收率765mg(37％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羥基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯。分離出有機(jī)相，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率96mg(5％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羥基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯.M+H+345.13；102mg(3％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯，M+H+524.20；106mg(3％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羥基-4-甲基-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯，M+H+524.52；54mg(1.3％)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯，M+H+703.36。實(shí)施例134-甲基哌嗪-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯；與三氟乙酸的復(fù)合物將4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羥基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯(300mg，0.87mmol)、4-甲基哌嗪-1-碳酰氯鹽酸鹽(191mg，0.96mmol)與三乙胺(0.48ml，3.48mmol)在10ml吡啶中在室溫下攪拌5小時(shí)。加入0.4ml三乙胺和100mg4-甲基哌嗪-1-碳酰氯鹽酸鹽，繼之以攪拌1小時(shí)，濃縮，加入乙酸乙酯和水，調(diào)至pH8。分離出有機(jī)相(多次萃取)，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)。收率125mg(25％)的4-甲基哌嗪-1-甲酸4-甲基-3-(4-三氟甲基哌啶-1-碳酰氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯；與三氟乙酸的復(fù)合物，M+H+471.24；82mg(13％)4-三氟甲基哌啶-1-甲酸6-羥基-4-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯；與三氟乙酸的復(fù)合物，M+H+471.27。實(shí)施例146-硝基-1H-吲唑-3-醇將2-氟-4-硝基苯甲酸甲基酯(5g，25.11mmol)和水合肼(1.34ml，27.62mmol)溶于250ml乙醇，回流加熱11小時(shí)。另外加入0.26ml水合肼，另外回流加熱6小時(shí)，濃縮混合物，加入乙酸乙酯和水。抽濾出所沉淀的殘余物，干燥。經(jīng)制備型HPLC純化(PR18，乙腈/水0.1％TFA)，得到1.39g產(chǎn)物，M+H+180.05。實(shí)施例156-氟-1H-吲唑-3-醇將2-氨基-4-氟苯甲酸(25g，161.2mmol)混懸在250ml水和39ml濃鹽酸中。在0℃下，滴加低于10℃的亞硝酸鈉(11.2g，161.2mmol)的30ml水溶液。在室溫下30分鐘后，加入亞硫酸鈉(69g，400mmol)的250ml水溶液。攪拌2小時(shí)后，加入30ml濃鹽酸，混合物放置過夜。然后回流加熱9小時(shí)，冷卻，用碳酸氫鈉調(diào)至pH5.5。抽濾出沉淀，干燥。收率19.8g，(81％)，M+H+152.94。實(shí)施例163-羥基-1H-吲唑-6-甲酸將2-氨基對苯二甲酸二甲基酯(5g，23.9mmol)溶于40ml水和6ml濃鹽酸。在0℃下，滴加低于10℃的亞硝酸鈉(1.65g，23.9mmol)的5ml水溶液。在室溫下30分鐘后，加入亞硫酸鈉(11.02g，87.42mmol)的40ml水溶液。攪拌1小時(shí)后，加入10ml濃鹽酸，混合物放置過夜。然后在80℃下加熱24小時(shí)，冷卻，用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH5.5。抽濾出沉淀，干燥。收率2.29g，(54％)，M+H+179.04。實(shí)施例173-羥基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸將5-氨基-2H-吡唑-3-醇(3.1g，31.6mmol)混懸在100ml甲醇中。然后加入甲醇鈉(5.1g，95mmol)和2，4-二氧代戊酸乙酯(5g，31.6mmol)，將混合物回流加熱12小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，向殘余物加入水，抽濾出沉淀，用稀鹽酸調(diào)節(jié)濾液至pH6。抽濾出所沉淀的產(chǎn)物(均為沉淀)，干燥。收率4.9g(70％)，M+H+194.09。類似于所述實(shí)施例制備下列化合物權(quán)利要求1.式I或II的吲唑衍生物及其生理上可耐受的鹽和互變異構(gòu)形式，其中各含義為W-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；X＝C(-R)-或＝N-；Y-O-或-N(R1)；R氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-O-(C1-C3)-亞烷基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR4、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、氨基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR2R3或者未取代或者單-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；R1H、(C1-C6)-烷基、芐基；R2H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、(C6-C10)-芳基，其中苯基和芳基可以任選地被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、硝基取代，或者是四甲基四氫萘；R3H、(C1-C6)-烷基；或者R2和R3可以與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)飽和或部分不飽和的4-至7-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的8-至14-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被一至三個(gè)來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，條件是來自下列的兩個(gè)單元可以不相鄰-O-、-S-、-SO-、-SO2-；R4氫、(C1-C6)-烷基、芐基；R5(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環(huán)丙基、亞環(huán)丙基；條件是在W＝CO的式(I)化合物中，a)如果Y＝N(R1)，其中R1＝H或(C1-C6)-烷基，則R2和R3與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，或者b)Y-R1、R2和R3不能同時(shí)具有下列含義Y-R1＝OH，R2＝任選被取代的(C6-C10)-芳基，R3＝H。2.如權(quán)利要求1所要求的式I或II吲唑衍生物，其中Y是-O-。3.如權(quán)利要求1或2所要求的式I或II吲唑衍生物，其中W是-(C＝O)-。4.式I和II的吲唑衍生物，其中NR2R3是單環(huán)飽和5-至6-元環(huán)系，所述環(huán)系在4位包含來自下列的原子或原子成員-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-。5.如權(quán)利要求1至4所要求的式I或II吲唑衍生物，其中X在4、5和7位是＝C(-R)-，其中R＝氫。6.如權(quán)利要求1至5所要求的式I或II吲唑衍生物，其中W是-(C＝O)-；X是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-；R是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺?；⑾趸?、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；R1是H、(C1-C6)烷基、芐基；R2是(C1-C6)-烷基、芐基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氫萘；R3是H、(C1-C6)-烷基；或者R2和R3與攜帶它們的氮原子一起可以形成單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的9-至10-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被一至兩個(gè)來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，條件是來自下列的兩個(gè)單元可以不相鄰-O-、-S-；R4是氫、(C1-C6)-烷基或芐基；R5是(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環(huán)丙基、亞環(huán)丙基。7.如權(quán)利要求1至6所要求的式I吲唑衍生物，其中W是-(C＝O)-；X是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-；R是氫、鹵素、硝基、羥基或(C1-C6)-烷基；R1是H或(C1-C6)-烷基；R2是(C1-C6)-烷基、芐基或(C6-C10)-芳基；R3是(C1-C6)-烷基；或者R2和R3與攜帶它們的氮原子一起可以形成單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的9-至10-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-NR5-；且R5是(C1-C6)-烷基或環(huán)丙基。8.如權(quán)利要求1至6所要求的式II吲唑衍生物，其中W是-(C＝O)-；X是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-；R是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺?；⑾趸?、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3或O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；R1是H、(C1-C6)-烷基或芐基；R2是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基或四甲基四氫萘；R3是H、(C1-C6)-烷基；或者R2和R3與攜帶它們的氮原子一起可以形成單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)系或者二環(huán)飽和或部分不飽和的9-至10-元環(huán)系，所述環(huán)系的單獨(dú)成員可以被一至兩個(gè)來自下列的原子或原子基團(tuán)代替-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-O-、-S-，條件是來自下列的兩個(gè)單元可以不相鄰-O-、-S-；R4是氫、(C1-C6)-烷基、芐基；且R5是(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環(huán)丙基、亞環(huán)丙基。9.如權(quán)利要求1至6和8所要求的式II吲唑衍生物，其中NR2R3是哌啶，它在4位包含原子成員CHR5。10.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物。11.對激素敏感性脂肪酶有抑制作用的藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物。12.對激素敏感性脂肪酶有抑制作用的藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物和一種或多種對代謝紊亂或與之有關(guān)的紊亂具有有利作用的活性成分。13.對激素敏感性脂肪酶有抑制作用的藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物和一種或多種抗糖尿病劑。14.對激素敏感性脂肪酶有抑制作用的藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物和一種或多種脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。15.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物在治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。16.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物在治療和/或預(yù)防其中牽涉有抗胰島素性的紊亂中的用途。17.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物在治療和/或預(yù)防糖尿病和與之有關(guān)的后遺癥中的用途。18.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物在治療和/或預(yù)防血脂異常及其后遺癥中的用途。19.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物在治療和/或預(yù)防與代謝綜合征有關(guān)的病癥中的用途。20.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物與至少一種其它活性成分的組合在治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。21.如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物與至少一種其它活性成分的組合在治療和/或預(yù)防其中牽涉有抗胰島素性的紊亂中的用途。22.生產(chǎn)藥物的方法，所述藥物包含一種或多種如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I或II吲唑衍生物，該方法包含將活性成分與可藥用載體混合，并將該混合物轉(zhuǎn)化為適合于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及通式I或II吲唑衍生物、其可藥用鹽及其作為藥物的用途，其中各基團(tuán)具有說明書中給出的含義。文檔編號A61P3/10GK1914180SQ200580003798公開日2007年2月14日申請日期2005年1月15日優(yōu)先權(quán)日2004年2月2日發(fā)明者G·策勒,S·佩特里,G·米勒,H·霍耶爾,K-H·巴林豪斯申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司