專利名稱：含喹啉化合物的新組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含3-喹啉甲酰胺衍生物鹽的穩(wěn)定的組合物、制備這樣鹽的方法和制備室溫下長(zhǎng)期貯存期間具有增強(qiáng)穩(wěn)定性的固體藥用制劑的方法。
背景技術(shù)：
在美國(guó)專利4547511、6077851、6133285和6121287中描述了3-喹啉甲酰胺衍生物。在本說明書中使用的術(shù)語“3-喹啉甲酰胺衍生物”表示式(I)化合物未解離的酸形式，下文稱作中性形式，即如在式(I)中給出的形式。
意想不到地發(fā)現(xiàn)在以上美國(guó)專利中公開的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在以固體狀態(tài)存在，特別是當(dāng)以藥用制劑形式存在時(shí)易于化學(xué)降解。自所述美國(guó)專利已知式(I)3-喹啉甲酰胺衍生物的一些鹽。然而，以上提及的專利說明書都沒有公開以足夠穩(wěn)定的藥用形式提供易于降解的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的可行方法，或者甚至提示采用以藥用制劑形式存在的3-喹啉甲酰胺衍生物的鹽形式的任何具體的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供包含具有一價(jià)或多價(jià)陽離子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的鹽的穩(wěn)定固體藥物制劑和制備所述制劑的方法。所述方法包括形成含3-喹啉甲酰胺衍生物鹽和均勻分散的堿性反應(yīng)組分的膠囊或片劑，所述堿性反應(yīng)組分能夠中和自賦形劑解離的任何質(zhì)子，因而保持3-喹啉甲酰胺以式(II)的鹽形式存在。
或者，所述方法包括形成含在水中微溶的3-喹啉甲酰胺衍生物的鹽和能夠降低式(II)的鹽解離成離子的具有二價(jià)金屬陽離子的鹽的膠囊或片劑。
本發(fā)明的堿性反應(yīng)組分一般為碳酸鈉，具有二價(jià)金屬陽離子的鹽一般為乙酸鈣。本發(fā)明的固體制劑包含藥用賦形劑，例如固體粉狀載體、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明另外提供制備具有多價(jià)金屬陽離子反離子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物結(jié)晶鹽的方法。
本發(fā)明解決了在固體藥用制劑中易于化學(xué)降解的那些3-喹啉甲酰胺衍生物帶來的問題。
發(fā)明描述在以上美國(guó)專利中公開的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在固體狀態(tài)，特別是當(dāng)以藥用制劑形式存在時(shí)易于化學(xué)降解。本發(fā)明的主要目的是克服這一穩(wěn)定性問題。本發(fā)明提供的解決所述穩(wěn)定性問題的方法基于驚人的和意想不到的發(fā)現(xiàn)，即式(I)化合物的鹽形式與所述化合物的中性形式相比較具有增強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性。
方案1.烯酮形成詳細(xì)研究了式(I)化合物的降解。本發(fā)明人已經(jīng)證實(shí)式(I)化合物的苯胺部分意想不到地消除，形成高活性的烯酮。該烯酮迅速與例如ROH化合物反應(yīng)。
在沒有采取任何特殊保護(hù)措施下貯存時(shí)，一些式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物以不能接受的速度降解。在加速條件下貯存時(shí)，即40℃和相對(duì)濕度75％，一些3-喹啉甲酰胺衍生物的降解在6個(gè)月期間內(nèi)可超過2％(表1)。盡管式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物在正常貯存條件下分解速度較低，合乎需要的是得到呈現(xiàn)改善的穩(wěn)定性的3-喹啉甲酰胺衍生物的物理形式。
現(xiàn)在驚人地和意想不到地已發(fā)現(xiàn)式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物當(dāng)轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(II)的具有一價(jià)或多價(jià)金屬陽離子的鹽形式時(shí)，與式(I)的3-喹啉甲酰胺的相應(yīng)中性形式相比較具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性， 其中n為1、2或3的整數(shù)；An+為選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一價(jià)或多價(jià)金屬陽離子；R為直鏈或支鏈的C1-C4-烷基或鏈烯基或環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈的C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈的C1-C4-烷基亞硫?；?、環(huán)狀C3-C4-烷基亞硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；
R’為氫、直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-C4-烷基或鏈烯基或環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈的C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯。
優(yōu)選的式(II)的3-喹啉甲酰胺鹽為其中An+為L(zhǎng)i+、Na+和Ca2+的那些。
另外優(yōu)選的式(II)的3-喹啉甲酰胺鹽為那些在水中微溶的鹽，包括Ca2+、Zn2+和Fe3+鹽。
通過使式(I)的3-喹啉甲酰胺與一價(jià)或多價(jià)金屬鹽反應(yīng)可制備式(II)的3-喹啉甲酰胺鹽。以下給出這樣鹽和反應(yīng)條件的實(shí)例。通常，式(II)鹽的水溶性對(duì)具有一價(jià)陽離子的鹽例如鈉或鉀鹽比對(duì)具有多價(jià)陽離子的鹽例如鈣、鋅、銅(II)或鐵(III)鹽高。作為一個(gè)實(shí)例，鈉鹽易溶于水但它們?cè)谌鯓O性溶劑例如氯仿中具有有限的溶解度。相反，鐵(III)鹽幾乎不溶于水但在氯仿中具有高的溶解度，在甲醇中具有低的溶解度。當(dāng)對(duì)多價(jià)鹽例如式(II)的鈣鹽沉淀只采用含水溶劑時(shí)，由于在水中非常低的溶解度可形成無定形沉淀。然而，通過增加溫度和加入與水混溶的有機(jī)溶劑例如乙醇，其中鹽具有有些較高但仍有限的溶解度，可沉淀結(jié)晶化合物。優(yōu)選地含10-95％乙醇的水和乙醇的混合物用于確保結(jié)晶化合物。在這樣的混合物中，沉淀的顆粒大小依反應(yīng)溫度而定，較高的溫度引起較大結(jié)晶。反應(yīng)溫度可自0℃至高達(dá)回流溫度變化?；蛘?，結(jié)晶鹽可自無定形鹽制備，通過使所述無定形鹽與結(jié)晶化合物在其中具有在實(shí)施例4和7中證實(shí)的有限溶解度的溶劑混合。
式(II)化合物的貯存穩(wěn)定性大為改善。這從N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文稱作化合物A)與N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的鈉鹽(下文稱作化合物A鈉)的比較中是很明顯的。在40℃和相對(duì)濕度75％下，24個(gè)月內(nèi)在固體狀態(tài)下少于0.01％的化合物A鈉轉(zhuǎn)變成降解產(chǎn)物，6個(gè)月內(nèi)0.31％的化合物A降解。易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物的另一個(gè)實(shí)例為N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文稱作化合物B)，參見表1。
表1.3-喹啉甲酰胺衍生物的穩(wěn)定性。
貯存條件+40℃/75％RH。
1降解定量為6個(gè)月貯存后相關(guān)物質(zhì)的百分比增加。
2“貯存期”意指化合物可在給出的條件下貯存而降解不超過0.5％的時(shí)間。
324個(gè)月貯存后得到同一結(jié)果。
通常，當(dāng)式(II)化合物用各種賦形劑配制時(shí)加重任何不穩(wěn)定性趨勢(shì)。這可以自表2中顯示的比較化合物A與化合物A鈉的相容性研究的結(jié)果證實(shí)。很明顯在所述化合物的任何二元混合物中鹽形式優(yōu)選作為藥物物質(zhì)。
表2.比較化合物A與化合物A鈉的相容性研究。
樣品為賦形劑和受試物質(zhì)的二元混合物(1∶1)。
貯存條件+40℃/75％RH。
1降解定量為貯存6個(gè)月后相關(guān)物質(zhì)的百分比增加。
然而，當(dāng)配制成常規(guī)固體藥用制劑時(shí)，所述鈉鹽仍以不能接受的速率降解，伴隨當(dāng)在+40℃和75％相對(duì)濕度下貯存時(shí)6個(gè)月內(nèi)降解產(chǎn)物含量超過5％(表3)。這樣的水平被認(rèn)為是成問題的。在這些條件下，可接受的降解限度判定為貯存6個(gè)月后少于0.5％降解。這一限度被認(rèn)為表示室溫下3年的貯存期。另一方面，含堿性反應(yīng)組分的常規(guī)固體藥用制劑也顯示不可接受的降解速率。關(guān)鍵步驟是獲得式(II)鹽、堿性反應(yīng)組分和所有藥用賦形劑在分子水平上的均勻分散。
表3.化合物A鈉不同制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
1降解定量為貯存6個(gè)月后相關(guān)物質(zhì)的百分比增加。
2“貯存期”意指所述制劑可在給出的條件下貯存而降解不超過0.5％的時(shí)間。
3組成化合物A鈉1mg，氫氧化鈉0.112mg，注射用水至1ml，pH調(diào)節(jié)為7.5。
4組成化合物A鈉0.3mg(0.19％)，微晶纖維素49.8％，乳糖單水合物48.5％，交聯(lián)羧甲纖維素鈉0.5％，硬脂基富馬酸酯鈉1％。
5組成化合物A鈉0.3mg(0.19％)，預(yù)凝膠淀粉66％，甘露糖醇29.8％，碳酸鈉3.0％，硬脂基富馬酸酯鈉1.0％。
6組成按照實(shí)施例10。
7貯存2個(gè)月后相關(guān)物質(zhì)的形成。
本發(fā)明提供3-喹啉甲酰胺衍生物的鹽形式的組合物，這樣的組合物呈現(xiàn)改善的貯存穩(wěn)定性，這使得能夠研發(fā)在室溫下貯存在長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)(即至少3年)具有增強(qiáng)穩(wěn)定性的3-喹啉甲酰胺的新藥用制劑。
這里，表達(dá)“易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物”應(yīng)意指具有反應(yīng)活性指數(shù)＞1.0的物質(zhì)(參見以下實(shí)施例，降解速率研究)。烯酮降解的機(jī)理研究已經(jīng)顯示降解涉及喹啉環(huán)4-位上烯醇質(zhì)子分子內(nèi)轉(zhuǎn)移至3-甲酰胺部分的氮原子(方案1)。預(yù)想可得到式(I)化合物的穩(wěn)定劑型，如果所述化合物轉(zhuǎn)變成式(II)的鹽形式。然而，盡管固態(tài)下所述鹽的化學(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)，式(II)鹽的常規(guī)固體劑型仍保持不可接受程度的不穩(wěn)定性?，F(xiàn)在認(rèn)為以常規(guī)固體劑型存在的式(II)的鹽不穩(wěn)定性的原因與反離子交換質(zhì)子和鹽在固態(tài)中的構(gòu)象有關(guān)。
化合物A鈉鹽的X-射線研究證實(shí)固體鹽的構(gòu)象為環(huán)外羰基背離4-位烯醇化物氧原子。這導(dǎo)致在3-甲酰胺部分的氮原子與4-位烯醇化物鈉原子之間存在開放路徑。不希望受到任何作用理論束縛，認(rèn)為一旦鹽的反離子與可得自賦形劑的質(zhì)子交換，式(II)鹽的這一構(gòu)象性質(zhì)導(dǎo)致在常規(guī)固體劑型中不可接受的降解速率。
自有關(guān)3-喹啉甲酰胺衍生物的穩(wěn)定性所述，很清楚可得到式(I)化合物的穩(wěn)定劑型，當(dāng)所述化合物存在并且保持以式(II)的鹽形式存在時(shí)。對(duì)于臨床用途，本發(fā)明式(II)鹽(即活性成分)適當(dāng)配制成藥用固體制劑用于口服給藥模式。嚴(yán)格防止所述鹽轉(zhuǎn)變成中性形式導(dǎo)致所述鹽在制備期間和藥用制劑的貯存期間改善的穩(wěn)定性。這樣制劑的實(shí)例為片劑和膠囊劑。活性成分的量通常為制劑的約0.01-10％重量，優(yōu)選制劑的約0.1-2％重量。
本發(fā)明的藥用組合物含有結(jié)合至少一種抑制活性成分降解的組分的式(II)鹽和藥用賦形劑。這些組合物為本發(fā)明的一個(gè)目的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物含中和質(zhì)子的堿性反應(yīng)組分。堿性反應(yīng)組分的量依所述堿性反應(yīng)組分的性質(zhì)而定，為制劑的約0.1-99％重量，優(yōu)選約1-20％。具體組合物的pH的測(cè)定通過將4g的去離子水加入2g的組合物，然后測(cè)量所生成漿狀物的pH而進(jìn)行。pH應(yīng)優(yōu)選高于8。合適的堿性反應(yīng)組分選自乙酸、碳酸、枸櫞酸、磷酸、硫酸或其它合適的弱無機(jī)或有機(jī)酸的鈉、鉀、鈣和鋁鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含具有二價(jià)金屬陽離子的鹽，優(yōu)選乙酸鈣和式(II)的鈣鹽?？梢圆捎眠m合所述組合物的預(yù)期應(yīng)用的任何其它具有二價(jià)金屬陽離子的鹽，例如鋅和錳鹽。根據(jù)選擇的鹽，所述鹽的量為制劑的約1-99％重量。認(rèn)為將含有二價(jià)金屬陽離子的鹽加入到藥用組合物中降低式(II)的鹽解離成離子。具有二價(jià)金屬反離子的式(II)鹽具有有限的溶解度。因此，式(II)鹽的陰離子質(zhì)子化被抑制，這導(dǎo)致增加的穩(wěn)定性。
如以下描述的那樣制備含以上描述的式(II)化合物的組合物和藥用制劑。
在制備口服給藥劑量單位形式的藥用制劑中，化合物(II)與具有二價(jià)金屬陽離子的鹽或堿性反應(yīng)組分以及常規(guī)藥用賦形劑混合。合適的賦形劑可選自但不限于固體粉末載體例如甘露糖醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣和淀粉；粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羥丙基甲基纖維素；崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮以及潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸酯鈉、滑石粉和氫化植物油例如Sterotex NF。然后將混合物加工成片劑或膠囊的顆粒。
一方面，本發(fā)明提供了制備含有改進(jìn)了化學(xué)穩(wěn)定性的活性成分3-喹啉甲酰胺衍生物的片劑的方法，其中制備含有式(II)的鹽和堿性反應(yīng)組分或具有二價(jià)金屬陽離子的鹽以及合適的藥用賦形劑的片劑片芯。關(guān)鍵步驟是獲得具有在分子水平上均勻分布的堿性反應(yīng)組分以中和所有自藥用賦形劑擴(kuò)散的質(zhì)子或在分子水平上均勻分布的帶有二價(jià)金屬陽離子的鹽以抑制式(II)的鹽解離成離子的片芯。
制備本發(fā)明片劑的方法如下a)通過將乙酸鈣溶液噴霧到式(II)的鈣鹽和藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，干燥，然后壓制顆粒，制備含式(II)鈣鹽的片劑片芯；或者b)通過將堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，干燥，與微溶于水的式(II)結(jié)晶鹽混合，然后壓制最終摻合物，制備含微溶于水的式(II)鹽的片劑片芯；或者
c)通過將式(II)鹽和堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，干燥，然后壓制顆粒，制備含式(II)的鋰、鈉或鉀鹽的片劑片芯；和d)壓制前可將潤(rùn)滑劑任選加入到顆粒；和e)采用常規(guī)包衣藥用賦形劑將包衣層任選加入到所述片芯。
制備本發(fā)明片劑的優(yōu)選方法為f)通過將式(II)的鈉鹽和堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，干燥，然后壓制顆粒，制備含式(II)鈉鹽的片劑片芯。壓制前可將潤(rùn)滑劑任選加入到顆粒，采用常規(guī)包衣藥用賦形劑將包衣層任選加入到所述片芯。
另一方面，本發(fā)明提供制備包含改進(jìn)化學(xué)穩(wěn)定性的活性成分3-喹啉甲酰胺衍生物的膠囊的方法。
制備本發(fā)明膠囊的方法如下g)通過將乙酸鈣溶液噴霧到式(II)的鈣鹽和藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，隨后干燥顆粒，制備含式(II)鈣鹽的混合物；或者h(yuǎn))通過將堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，干燥顆粒，與微溶于水的式(II)結(jié)晶鹽混合，制備含微溶于水的式(II)鹽的混合物；或者i)通過將式(II)鹽和堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑的混合物上，使混合物制粒成合適的稠度，隨后干燥顆粒，制備含式(II)的鋰、鈉或鉀鹽，更優(yōu)選鈉鹽的混合物；j)將潤(rùn)滑劑任選加入到混合物中；和k)最終摻合物填充到硬明膠膠囊中。
制備易溶于水的式(II)鹽的供選方法為將中性形式的相應(yīng)的式(I)化合物溶解于堿性反應(yīng)組分例如碳酸鈉的溶液中，因此原位生成式(II)的鹽，接著按照以上描述的方法進(jìn)行。
實(shí)施例給出以下實(shí)施例打算舉例說明本發(fā)明，但不限制它的范圍。
實(shí)施例1降解速率的研究在溶液中測(cè)定式(I)的化合物的降解速率，下文稱作反應(yīng)活性指數(shù)。Roquinimex(Merck Index(默克索引)，第12版，第8418號(hào)；Linomide，LS2616，N-甲基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺)選作對(duì)照化合物，反應(yīng)活性指數(shù)定義為1.0。選擇1-％0.01 M鹽酸在正丙醇中的介質(zhì)。反應(yīng)溫度為45-60℃。將式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物加入到正丙醇溶液中。反應(yīng)使化合物轉(zhuǎn)變?yōu)檎?。反?yīng)在0、2和4小時(shí)后停止，通過帶有UV檢測(cè)的HPLC進(jìn)行分析。3-喹啉甲酰胺衍生物的消失用于評(píng)價(jià)反應(yīng)活性指數(shù)，但可使用正丙酯的形成作為供選。1.0的反應(yīng)活性指數(shù)相當(dāng)于60℃下每小時(shí)13％的降解速率，2.0的反應(yīng)活性指數(shù)相當(dāng)于每小時(shí)26％的降解速率等。在表1中顯示了某些式(I)化合物的反應(yīng)活性指數(shù)。
表4.式(I)化合物的反應(yīng)活性指數(shù)
化合物A為N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物B為N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物C為N-甲基-N-(2，4-二氟苯基)-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物D為N-甲基-N-(4-三氟苯基)-1，2-二氫-1，5-二甲基-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；化合物E為N-乙基-N-苯基-5，6-亞甲二氧基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺；和化合物F為N-乙基-N-苯基-5-甲硫基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺。
以下詳細(xì)描述的實(shí)施例2-7用于舉例說明制備用于本發(fā)明藥用制劑的式(II)化合物的方法。
實(shí)施例2N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鈉鹽使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(28mmol，10.0g)懸浮于99.5％乙醇(150ml)中，加入5M氫氧化鈉水溶液(28.4mmol，5.68ml)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。經(jīng)過濾分離生成的結(jié)晶沉淀，用冷乙醇(2×150ml)迅速洗滌兩次，經(jīng)P2O5真空干燥，得到標(biāo)題化合物(9.5g，90％收率)。C19H16ClN2O3Na的理論值C，60.2；H，4.26；N，7.40。實(shí)測(cè)值C，60.4；H，4.20；N，7.32。
室溫下的水中溶解度為138mg/ml。
實(shí)施例3N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鈣鹽使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鈉鹽(2.63mmol，1.0g)溶于乙醇(10.5ml)和水(5.3ml)的混合物中。將溶液加熱至70℃，加入乙酸鈣水合物在水中的溶液(1M溶液，1.05當(dāng)量，1.38mmol，1.38ml)。將生成的懸浮液攪拌30分鐘，然后冷卻，經(jīng)過濾分離結(jié)晶，用水洗滌，真空干燥(966mg，98％收率)。C38H32Cl2N4O6Ca的理論值C，60.7；H，4.29；N，7.45。實(shí)測(cè)值C，60.5；H，4.34；N，7.41。
室溫下的水中溶解度為約1.0mg/ml。認(rèn)為這種鹽微溶于水。
實(shí)施例4N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鐵(III)鹽40℃下使N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鈉鹽(5.0g，13.2mmol)溶于水(80ml)中，加入氯仿(100ml)。加入硫酸鐵(III)五水合物(0.95當(dāng)量，2.09mmol，1.023g)溶于水(30ml)中的溶液。劇烈攪拌兩相系統(tǒng)，用1M NaOH將水相的pH調(diào)至8。分離深紅色有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到作為紅色無定形玻璃狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(4.22g，85％收率)。MS-ESIm/z 1122[MH]+。使玻璃狀物質(zhì)溶于甲醇中，形成標(biāo)題化合物的紅色結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用甲醇洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(3.96g，80％收率)。C57H48N6O9Cl3Fe的理論值C，61.0；H，4.31；N，7.48。實(shí)測(cè)值C，62.7；H，4.37；N，7.27。EDTA滴定測(cè)量鐵(III)得到含量4.90％(理論含量為4.97％)。
實(shí)施例5N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鋰鹽使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(4.39mmol，1.539g)懸浮于乙醇(7.5ml)中，加入氫氧化鋰水合物(1.05當(dāng)量，4.61mmol，195mg)溶于水(1.5ml)中的溶液。攪拌混合物4小時(shí)，加入乙酸乙酯(30ml)。攪拌1小時(shí)后，過濾結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.31g，84％收率)。C21H21N2O3Li的理論值C，70.8；H，5.94；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，70.5；H，5.22；N，8.01。
室溫下的水中溶解度為18mg/ml。
實(shí)施例6N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鈣鹽使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(5.0g，14.2mmol)溶于1M NaOH(14.26mmol，14.26ml)和乙醇(30ml)的混合物中，將pH調(diào)至7.5。將溶液加熱至70℃，在5分鐘內(nèi)滴加水(7ml)中的乙酸鈣水合物(1.05當(dāng)量，7.5mmol，1.335g)。停止加熱，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，過濾結(jié)晶，用乙醇/水1/1洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(5.16g，98％收率)。C42H42N4O6Ca的理論值C，68.3；H，5.73；N，7.58。實(shí)測(cè)值C，68.4；H，5.72；N，7.63。EDTA滴定測(cè)量鈣得到含量5.42％(理論含量為5.42％)。
室溫下的水中溶解度為0.3mg/ml。
實(shí)施例7N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺鋅鹽使N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(1.0g，2.85mmol)溶于1M NaOH(2.95mmol，2.95ml)和乙醇(6.0ml)的混合物中。加入氯仿(20ml)和水(40ml)，隨后加入乙酸鋅二水合物(3.0mmol，660mg)。劇烈攪拌兩相混合物10分鐘，分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(823mg，76％收率)。C42H42N4O6Zn的理論值C，66.01；H，5.54；N，7.33。實(shí)測(cè)值C，65.4；H，5.68；N，7.29。EDTA滴定測(cè)量鋅得到含量8.45％(理論含量為8.56％)。
室溫下的水中溶解度為0.3mg/ml。
實(shí)施例8制備描述制備具有以下組成的膠囊形式的本發(fā)明藥用制劑
1上面給出的化合物可以用本發(fā)明的另一種化合物替代。
2干燥期間除去水。
使化合物A鈉溶于碳酸鈉水溶液中并與甘露糖醇及另外的碳酸鈉一起濕法制粒。除潤(rùn)滑劑以外，膠囊填充需要的所有賦形劑在制粒步驟中呈現(xiàn)。生成的顆粒以常規(guī)方法干燥，通過合適大小的篩。使干燥顆粒與硬脂基富馬酸酯鈉良好混合，將得到的混合物填充到膠囊中。所述膠囊含有合適量的活性成分。
實(shí)施例9制備描述制備具有以下組成的膠囊形式的本發(fā)明藥用制劑
1以上給出的化合物可以用本發(fā)明的另一種化合物替代。
2干燥期間除去水。
制備化合物B鈣、甘露糖醇和微晶纖維素的預(yù)摻合物。用乙酸鈣水溶液將預(yù)摻合物濕法制粒。膠囊填充需要的所有賦形劑在制粒步驟中呈現(xiàn)。生成的顆粒以常規(guī)方法干燥，通過合適大小的篩。將干燥顆粒填充到膠囊中。膠囊含有合適量的活性成分。
實(shí)施例10制備描述制備具有以下組成的片劑形式的本發(fā)明藥用制劑
1上面給出的化合物可以用本發(fā)明的另一種化合物替代。
2干燥期間除去水。
使化合物A鈉溶于碳酸鈉水溶液中并與甘露糖醇、預(yù)凝膠淀粉及另外的碳酸鈉一起濕法制粒。除潤(rùn)滑劑以外，片劑需要的所有賦形劑在制粒步驟中呈現(xiàn)。生成的顆粒以常規(guī)方法干燥，通過合適大小的篩。使干燥顆粒與硬脂基富馬酸酯鈉良好混合，將得到的混合物壓制成片劑。所述片劑用Opadry 03B28796 White薄膜包衣。片劑含有合適量的活性成分。
實(shí)施例11制備描述制備具有以下組成的片劑形式的本發(fā)明藥用制劑
1上面給出的化合物可以用本發(fā)明的另一種化合物替代。
2干燥期間除去水。
使化合物A鈉溶于碳酸鈉/碳酸氫鈉混合物的水溶液中并與甘露糖醇和微晶纖維素一起濕法制粒。除潤(rùn)滑劑以外，片劑需要的所有賦形劑在制粒步驟中呈現(xiàn)。生成的顆粒以常規(guī)方法干燥，通過合適大小的篩。使干燥顆粒與硬脂基富馬酸酯鈉良好混合，將得到的混合物壓制成片劑。片劑含有合適量的活性成分。
實(shí)施例12制備描述制備具有以下組成的片劑形式的本發(fā)明藥用制劑
1上面給出的化合物可以用本發(fā)明的另一種化合物替代。
2干燥期間除去水。
使化合物A鈉溶于碳酸鈉水溶液中并與甘露糖醇、硫酸鈣二水合物及另外的碳酸鈉一起濕法制粒。除潤(rùn)滑劑以外，片劑需要的所有賦形劑在制粒步驟中呈現(xiàn)，用常規(guī)方法干燥生成的顆粒。使干燥顆粒與硬脂基富馬酸酯鈉良好混合，將得到的混合物壓制成片劑。片劑含有合適量的活性成分。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的固體藥用組合物，所述固體藥用組合物基本上由有效量的式(II)鹽、維持pH優(yōu)選高于8的堿性反應(yīng)組分或具有二價(jià)金屬陽離子的鹽和至少一種藥用賦形劑組成； 其中n為1、2或3的整數(shù)；An+為選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一價(jià)或多價(jià)金屬陽離子；R為直鏈或支鏈C1-C4-烷基或鏈烯基或者環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈C1-C4-烷基亞硫?；?、環(huán)狀C3-C4-烷基亞硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；R’為氫、直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯；其中所述式(II)鹽在室溫貯存期間基本上穩(wěn)定至少3年。
2.權(quán)利要求1的固體藥用組合物，其中式(II)鹽為N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的鋰或鈣鹽或者N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的鋰、鈣或鋅鹽。
3.權(quán)利要求1或2的固體藥用組合物，其中式(II)鹽的量為所述組合物的0.01-10％重量，優(yōu)選所述組合物的0.1-2％重量。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥用組合物，其中所述堿性反應(yīng)組分選自乙酸、碳酸、枸櫞酸和磷酸的鈉、鉀、鈣和鋁鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的固體藥用組合物，其中所述堿性反應(yīng)組分的量為所述組合物的0.1-99％重量，優(yōu)選所述組合物的1-20％重量。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥用組合物，其中所述具有二價(jià)金屬陽離子的鹽為乙酸鈣。
7.權(quán)利要求6的固體藥用組合物，其中乙酸鈣的量為所述組合物的1-10％重量。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的固體藥用組合物，其中所述藥用賦形劑選自固體粉末載體、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
9.權(quán)利要求8的固體藥用組合物，其中所述固體粉末載體選自甘露糖醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣和淀粉。
10.權(quán)利要求8或9的固體藥用組合物，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羥丙基甲基纖維素。
11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的固體藥用組合物，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮。
12.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的固體藥用組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸酯鈉、滑石粉和氫化植物油。
13.一種穩(wěn)定式(II)鹽的方法， 其中n為2；An+為Ca2+；R為直鏈或支鏈C1-C4-烷基或鏈烯基或者環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈C1-C4-烷基亞硫?；?、環(huán)狀C3-C4-烷基亞硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；R’為氫、直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯；所述方法通過將乙酸鈣溶液噴霧到式(II)的鈣鹽和至少一種藥用賦形劑的混合物上進(jìn)行，所述方法得到在室溫貯存期間在固體藥用組合物中基本上穩(wěn)定至少3年的式(II)鹽。
14.一種穩(wěn)定式(II)鹽的方法， 其中n為2或3的整數(shù)；An+為選自Ca2+、Zn2+和Fe3+的多價(jià)金屬陽離子；R為直鏈或支鏈C1-C4-烷基或鏈烯基或者環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈C1-C4-烷基亞硫?；h(huán)狀C3-C4-烷基亞硫?；?、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；R’為氫、直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯；所述方法通過將堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑或藥用賦形劑混合物上，制粒成合適的稠度，干燥由此得到的顆粒，使干燥顆粒與式(II)鹽混合進(jìn)行，所述方法得到在室溫貯存期間在固體藥用組合物中基本上穩(wěn)定至少3年的式(II)鹽。
15.一種穩(wěn)定式(II)鹽的方法， 其中n為1；An+為選自Li+、Na+和K+的一價(jià)金屬陽離子；R為直鏈或支鏈C1-C4-烷基或鏈烯基或者環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈C1-C4-烷基亞硫?；h(huán)狀C3-C4-烷基亞硫?；?、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；R’為氫、直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯；所述方法通過將式(II)鹽和堿性反應(yīng)組分的溶液噴霧到藥用賦形劑或藥用賦形劑混合物上進(jìn)行，所述方法得到在室溫貯存期間在固體藥用組合物中基本上穩(wěn)定至少3年的式(II)鹽。
16.一種制備式(II)結(jié)晶鹽的方法， 其中n為2或3的整數(shù)；An+為選自Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的多價(jià)金屬陽離子；R為直鏈或支鏈C1-C4-烷基或鏈烯基或者環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈C1-C4-烷基亞硫?；?、環(huán)狀C3-C4-烷基亞硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；R’為氫、直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯；所述方法通過使3-喹啉甲酰胺衍生物的中性形式或鈉鹽與含有多價(jià)金屬陽離子的鹽在由水和至少一種與水可混溶的有機(jī)溶劑組成的液相中反應(yīng)進(jìn)行，其中式(II)鹽在所述液相中微溶。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述液相為水和乙醇的混合物，含有10-95％乙醇。
18.一種式(II)的結(jié)晶鹽 其中n為2或3的整數(shù)；An+為選自Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的多價(jià)金屬陽離子；R為直鏈或支鏈C1-C4-烷基或鏈烯基或者環(huán)狀C3-C4-烷基；R5為直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷硫基、環(huán)狀C3-C4-烷硫基、直鏈或支鏈C1-C4-烷基亞硫?；?、環(huán)狀C3-C4-烷基亞硫?；?、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6為氫；或R5和R6一起連接為亞甲二氧基；R’為氫、直鏈或支鏈飽和或不飽和C1-C4-烷基或鏈烯基、環(huán)狀C3-C4-烷基、直鏈或支鏈C1-C4-烷氧基、環(huán)狀C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”為氫、氟或氯，條件是僅當(dāng)R’為氟或氯時(shí)，R”為氟或氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的固體藥用組合物，所述固體藥用組合物基本上由有效量的式(II)鹽和維持pH優(yōu)選高于8的堿性反應(yīng)組分或具有二價(jià)金屬陽離子的鹽以及至少一種藥用賦形劑組成；所述式(II)鹽在室溫貯存至少3年期間基本上穩(wěn)定。本發(fā)明還涉及一種穩(wěn)定式(II)鹽的方法。本發(fā)明還涉及式(II)的結(jié)晶鹽和制備所述鹽的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1980669SQ200580003887
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者K·揚(yáng)松, T·弗里斯泰德特, H·溫曼, A·比約爾克 申請(qǐng)人:活躍生物技術(shù)有限公司