專利名稱：多顆粒o－去甲基文拉法辛鹽及其用途的制作方法
背景技術(shù)：
O-去甲基文拉法辛(ODV)是文拉法辛的主要代謝產(chǎn)物，其選擇性阻斷5-羥色胺以及去甲腎上腺素的重攝取。Klamerus，K.J.等人，“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokineticsof Venlafaxine and its ActiveO-Desmethyl Metabolite”，J.Clin.Pharmacol.32716-724(1992)。O-去甲基文拉法辛，化學(xué)名為1-[2-(二甲氨基)-1-(4-苯酚)乙基]-環(huán)己醇，在美國專利第4,535,186號中例舉了其富馬酸鹽。但是，O-去甲基-文拉法辛富馬酸鹽的物理化學(xué)性質(zhì)和滲透性不適合。在國際專利公報第WO00/32555號中還例舉了游離堿形式的O-去甲基-文拉法辛。
已經(jīng)描述了琥珀酸鹽形式的ODV。已經(jīng)將琥珀酸鹽一水合物形式的ODV摻入到延長釋放的水凝膠片劑中，這減少了不良反應(yīng)例如惡心、嘔吐、腹瀉以及腹痛。[WO 02/064543 A2]已經(jīng)描述了使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠基質(zhì)的制劑。
但是，已經(jīng)觀察到當(dāng)將ODV水凝膠片劑與食物一同給予時，水凝膠制劑的效果是不穩(wěn)定的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了多顆粒形式的ODV，其減少了與ODV及其水凝膠制劑相關(guān)的不希望的特性。這些ODV多顆粒由ODV琥珀酸鹽、ODV甲酸鹽或它們的組合組成。
有利地，該制劑還可使吞咽固體食物有困難的患者服藥更為方便。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了O-去甲基文拉法辛(ODV)的多顆粒制劑，其含有多顆粒形式的ODV琥珀酸鹽(DVS)、ODV甲酸鹽(DVF)或它們的組合。
在施用前，通過用將球狀顆粒分散在懸浮液中或噴灑/分散在低pH液體例如蘋果沙司中來使用多顆粒制劑便于給兒科患者、老年患者和吞咽困難的患者服藥。在膠囊或藥袋或任何其他容器中的更小粒徑的多顆粒還可通過鼻胃管或胃造口術(shù)管來服藥。
適當(dāng)?shù)?，多顆粒的ODV為球狀體、小珠或小丸，粒徑通常為約0.6mm至約1mm。然而粒徑是可以變化的，這并沒有脫離本發(fā)明。
本發(fā)明多顆粒的ODV至少由DVS、DVF或它們的組合，以及一種或多種稀釋劑、粘合劑、填充劑、助流劑、抗粘劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或輔劑組成的核心組成。
如美國專利6,673,838所述制備DVS，將其引入本文作為參考。如已公開的美國專利申請公報第2003/0236309號所述，可以使用類似的技術(shù)通過替換適宜的鹽來制備ODV的甲酸鹽(DVF)，將其引入本文作為參考。多顆粒核心含有大約3％w/w至約70％w/w的DVS和/或DVF。在其他實施方案中，以未包衣的劑型100％的重量計，DVS或DVF的范圍為約5％w/w至約60％w/w，約10％w/w至約50％w/w，約20％w/w至約40％w/w，或者約25％w/w至約35％w/w，約30％w/w至約45％w/w，或者約32％w/w至約44％w/w。
適當(dāng)?shù)?，在核心中存在的稀釋劑、粘合劑、填充劑、助流劑、抗粘劑?或輔劑的總量為多顆粒核心量的約30％w/w至約97％w/w。例如，當(dāng)存在時，粘合劑、稀釋劑和/或填充劑分別可以以未包衣劑型的約15％w/w至約80％w/w，或約20％w/w至約70％w/w，或約25％w/w至約45％w/w，或約30％w/w至約42％w/w的量存在。制劑中pH調(diào)節(jié)劑總的量的范圍為核心的約0.1％w/w至約10％w/w，或約1％w/w至約8％w/w，或者約3％w/w至約7％w/w。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要或要求能夠?qū)@些百分比進(jìn)行調(diào)整。
粘合劑可以從已知的粘合劑中進(jìn)行選擇，包括，例如纖維素和聚維酮、其他的粘合劑。在一個實施方案中，粘合劑選自微晶纖維素、交聚維酮和它們的混合物。
適合的pH調(diào)節(jié)劑包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、其他的pH調(diào)節(jié)劑。其他適合的組分對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
在一個實施方案中，DVS和/或DVF為持續(xù)釋放的制劑形式，其含有控速組分。典型地，這樣的控速組分是選自親水聚合物和惰性塑化聚合物中的控速聚合物。適合的控速親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(hypomellose)和它們的混合物。適宜的不溶的或惰性的“塑性”聚合物的實例包括但不限于一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即Eudragit聚合物)。其他適宜的控速聚合物材料包括，例如羥烷基纖維素、聚氧化乙烯、烷基纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素的衍生物和聚乙二醇。
在一個實施方案中，以未包衣的劑量單位的重量計，本發(fā)明的ODV多顆粒含有約5％w/w至約75％w/w的微晶纖維素(MCC)，約10％w/w至約70％w/w的MCC，約20％w/w至約60％w/w的MCC，或約30％w/w至約50％w/w的MCC。
在一個實施方案中，包含DVS或DVF的多顆粒的核心是未包衣的?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將多顆粒放入適宜的膠囊殼中或壓縮成片劑。適當(dāng)?shù)兀玫降哪z囊殼或壓縮片劑含有10mg至400mg的ODV。
在其他實施方案中，多顆粒ODV的在核心上含有一層或多層包衣。在其他實施方案中，多顆粒還包括小丸核心、非功能性的密封包衣和功能性的第二層包衣。
在一個實施方案中，可將初始的密封包衣直接涂敷于核心。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)γ芊獍碌慕M分進(jìn)行調(diào)整，但是密封包衣可以選自適合的聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、聚乙烯醇和它們的組合，任選含有增塑劑和其他需要的組分。特別適合的密封包衣含有HPMC。例如適宜的密封包衣可以使用濃度約為3％w/w至25％w/w，優(yōu)選為5％w/w至7.5％w/w的HPMC溶液進(jìn)行涂敷。在適宜的條件下干燥后，初始密封包衣的范圍為未包衣多顆粒的約1％w/w至約3％w/w，或者為約2％w/w。在另一個實施方案中，使用商購的含有HPMC和其他惰性組分的密封包衣。OpadryClear(Colorcon，Inc.)就是這樣一種可商購的密封包衣。
任選地，如果存在，多顆粒在初始密封包衣外含有進(jìn)一步的包衣層，或直接包衣在未包衣的多顆粒ODV的核心上以提供延遲釋放制劑。這些制劑還可以降低副作用包括惡心、嘔吐以及過敏性腸綜合征的發(fā)生率。雖然不希望受到理論的束縛，但是相信通過在胃腸道上部避免釋放并在胃腸道下部提供釋放能夠避免這些副作用。
可將腸溶衣(控速膜)涂敷于多顆粒，其可以包括但是不限于聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素或它們的組合。多顆粒改良釋放制劑可以約含有3％w/w至約70％w/w的DVS、DVF或它們的組合，以及約5％w/w至約75％w/w的微晶纖維素，以未包衣的劑型的重量計。
在一個實施方案中，腸溶衣含有為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯共聚物的產(chǎn)品，例如可商購的EudragitL 30K55(Rhm GmbH&Co.KG)。適當(dāng)?shù)?，這樣涂敷該腸溶衣以使其涂于多顆粒的量為未包衣的或初始包衣的多顆粒的15至45％w/w，或為約20％w/w至約30％w/w，或為約25％w/w至30％w/w。在一個實施方案中，腸溶衣由EudragitL30D-55共聚物(Rhm GmbH&Co.KG)、滑石粉、檸檬酸三乙酯和水組成。更特別地，腸溶衣可以含有約30％w/w的含30重量％的Eudragitg L 30D55的分散體的包衣液；約15％w/w的滑石粉、約3％的檸檬酸三乙酯；pH調(diào)節(jié)劑例如氫氧化鈉，和水。
在另一個實施方案中，腸溶衣含有基于乙基纖維素的產(chǎn)品，例如可商購的Surelease含水乙基纖維素分散體的產(chǎn)品(25％固體)(Colorcon，Inc.)。在一個實施方案中，將約3％w/w至約25％w/w，優(yōu)選約3％w/w至約7％w/w，或約5％w/w的Surelease分散體涂敷于多顆粒。在適宜的條件下干燥后，腸溶衣的范圍為未包衣或初始包衣的多顆粒的約2％至約5％，或約3％至約4％w/w。
在一個實施方案中，用終密封包衣進(jìn)一步包衣包腸溶衣的多顆粒。適當(dāng)?shù)?，終密封包衣由HPMC和水組成，干燥后其小于包衣的多顆?？偭康募s1重量％。
II.制備本發(fā)明多顆粒制劑的方法可以使用本文所述的技術(shù)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備本發(fā)明的多顆粒制劑。
在一個實施方案中，按如下所述制備未包衣的ODV多顆粒。將干燥的組分，至少包括DVS和/或DVF與粘合劑在適宜的混合器，例如Hobart混合器中干混。任選地，在該步驟中包括HPMC及pH調(diào)節(jié)劑。隨后，混入液體組分例如表面活性劑和水以形成顆粒產(chǎn)物。然后通過適宜的裝置(例如Nica擠出機/制球機(spheronizer))擠壓出顆粒并制成球狀(spheronized)，將所得的球狀體干燥、篩分，并且任選地在儲藏前混合。
在另一個實施方案中，按如下所述制備未包衣的ODV多顆粒。在行星式混合器，例如Hobart混合器中將DVS和粘合劑混合，用水進(jìn)行制粒。然后使用Nica系統(tǒng)將所得濕塊擠壓通過1mm的篩。然后將擠出物轉(zhuǎn)移至制球機中，旋轉(zhuǎn)直到獲得球狀小丸(大約2至3分鐘)。然后將濕的小丸在Aeromatic StreaTM流化床干燥器中干燥至含水量為2％至5％。將干燥的小丸通過篩網(wǎng)以除去較大的粒徑過大的小丸。
任選地，給未包衣的多顆粒涂敷初始密封包衣。例如，使用流化床包衣機，例如通過噴霧涂敷初始密封包衣。在一個實施方案中，Aeromatic StreaTM流化床裝置配備有Wurster柱和底部噴嘴系統(tǒng)。將大約200克干燥的小丸核心裝填到該裝置中。在進(jìn)口溫度為約50℃至60℃，包衣溶液噴霧速率為5-10克/分鐘，噴霧壓力為1-2巴的條件下涂敷OpadryClear密封包衣。要求的產(chǎn)品溫度為35℃至45℃，優(yōu)選38℃-43℃。
可將腸溶衣直接涂覆于未包衣的球狀核心，即未包衣的多顆粒，或者涂覆于初始密封包衣上。如上所述，典型地使用流化床包衣機涂敷腸溶衣。在一個實施方案中，以類似于密封包衣的方式涂敷Surelease含水乙基纖維素分散體(25％固體)。在涂敷乙基纖維素包衣后，將小丸另外干燥5-10分鐘。然后將它們?nèi)〕?，通過篩網(wǎng)進(jìn)行篩分以除去團(tuán)塊和較大的粒徑過大的顆粒。
在一個實施方案中，在腸溶衣上涂敷終密封包衣，任選地在將多顆粒填充入適宜的包裝單元之前使用滑石粉作為最后一步。
III制劑/藥盒/遞送方法在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有本發(fā)明ODV多顆粒的產(chǎn)品。
在一個實施方案中，將ODV多顆粒進(jìn)行包裝以適合于患者或其護(hù)理人員使用。例如，可將多顆粒包裝在金屬箔或其他適宜的包裝中，其適合混入食品(例如蘋果沙司或其類似物)或飲料中被病人食用。
在另一個實施方案中，將ODV多顆粒在生理相容的懸浮液中懸浮。對于口服液體藥物組合物，藥物的載體和賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等等。
在另一個實施方案中，將ODV多顆粒填充于用于口服遞送的膠囊、囊片或類似物中。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明多顆粒制劑在制備藥物中的用途，所述藥物包括但是不限于用于治療抑郁、經(jīng)歷其治療的患者中的文拉法辛的胃腸副作用，以及過敏性腸綜合征的藥物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明多顆粒制劑在制備給兒科或老年患者遞送的藥物中的用途。
在其他實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的多顆粒制劑在制備劑量單位中的用途，所述劑量單位包括但不限于經(jīng)口服、經(jīng)皮或粘膜施用的劑量單位。
本發(fā)明還包括含有容器的藥物包裝和藥盒，例如具有單位劑量形式的本發(fā)明制劑的金屬箔包裝或其他適合容器。
在進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明提供了通過施用有效劑量的本發(fā)明的ODV多顆粒來治療需要該藥物的患者的方法。本發(fā)明的制劑可用于治療抑郁、焦慮、驚恐性障礙、泛化性焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、纖維肌痛、懼曠癥(agorophobia)、注意力缺陷障礙、強迫癥、社交焦慮障礙、自閉癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動穢語綜合征、血管舒縮性面潮紅(Vasomoto flushing)、可卡因及酒精成癇、性功能障礙、邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合征、尿失禁、疼痛、夏-德綜合征、雷諾氏綜合征、帕金森氏疾病、癲癇。這些制劑還可以用于增強患者的認(rèn)知力或治療認(rèn)知缺損，使患者戒除吸煙或其它方式的煙草濫用，治療抑郁或非抑郁的女性的下丘腦性閉經(jīng)，降低由于口服施用O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽所引起的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經(jīng)不適(vas-vagal malaise)或牙關(guān)緊閉癥的發(fā)病率。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的多顆粒ODV可在經(jīng)歷其治療的患者中減少ODV的胃腸副作用，包括給患者施用本發(fā)明制劑。
本發(fā)明多微粒的有效量是足以預(yù)防、抑制或緩解上述病癥的一種或多種癥狀的量。用于治療、預(yù)防、抑制或緩解上述各病癥的劑量將根據(jù)所治療的疾病的嚴(yán)重程度和施用途徑而變化。劑量、服藥次數(shù)也將根據(jù)人類患者個體的年齡、體重、反應(yīng)和既往病史而變化。通常地，對于本文所述的病癥，推薦的日劑量范圍為每天約10mg至約1000mgDVS或DVF，更優(yōu)選為約15mg至約350mg/天，還更優(yōu)選為約15mg至約140mg/天。在本發(fā)明其它的實施方案中，劑量為約30mg至約90mg/天。所描述的劑量是就游離堿而言，并按照琥珀酸鹽做相應(yīng)調(diào)整。在處置中，通常優(yōu)選該療法以較低的劑量開始，如果需要再增加劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以相應(yīng)地調(diào)整非人類患者的劑量。
還可將DVS或DVF多顆粒與其它活性劑，例如文拉法辛聯(lián)合提供。文拉法辛的劑量優(yōu)選為約75mg至約350mg/天，更優(yōu)選為約75mg至約225mg/天。還更優(yōu)選的劑量為約75mg至約150mg/天。DVS和/或DVF多顆粒的比例根據(jù)患者的應(yīng)答率視患者具體情況而變化，但是，ODV鹽與文拉法辛通常至少為6∶l。以與本發(fā)明的多顆粒一起的給藥方案遞送的文拉法辛或其它的活性劑可以與本發(fā)明的多顆粒一起配制或單獨遞送。
可使用任何適宜的施用途徑給患者提供有效量的ODV多顆粒。例如，可以使用口服、粘膜(例如鼻、舌下、頰、直腸或陰道)、胃腸外(例如靜脈或肌內(nèi))、經(jīng)皮以及皮下途徑。優(yōu)選的施用途徑包括口服、經(jīng)皮和粘膜。
可以根據(jù)常規(guī)的藥物混合技術(shù)將多顆粒的DVS和/或DVF與藥學(xué)載體或賦形劑(例如藥學(xué)可接受的載體或賦形劑)混合以形成藥物組合物或劑型。適宜的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括但不限于記載在Remington’s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R，19thedition，1995，Mack Pub.Co.)中的那些，將其引入本文作為參考。短語語“藥學(xué)上可接受的”指的是當(dāng)給動物例如哺乳動物(例如人類)施用時，在生理上可耐受的并且通常不會引起過敏或類似的不良反應(yīng)例如心嘈，頭暈等等的添加劑或組分。
口服固體藥物組合物可包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑以及崩解劑。藥物組合物和劑型還可以包括如上所論述的文拉法辛或其鹽。
下述的實施例舉例說明了本發(fā)明多顆粒的ODV的劑型及其用途。這些實施例不是對本發(fā)明的限制。
實施例1 多顆粒的ODV琥珀酸鹽(DVS)制劑多顆粒劑型A成分 mg/300mg ％w/wDVS 151.75(以O(shè)DV游離堿計為100)50.58微晶纖維素148.2549.42總量 300 100.00多顆粒劑型B成分 mg/300mg ％w/wDVS 151.75(以O(shè)DV游離堿計為100)50.58羥丙基甲基纖維素 75.0 25.00微晶纖維素73.25 24.42總量 300 100.00實施例2 多顆粒ODV甲酸鹽(DVF)制劑DVF劑型A成分 mg/300mg ％w/wDVF 118.3(以O(shè)DV游離堿計為100) 39.43微晶纖維素181.7 60.57總量 300 100.00DVF多顆粒劑型B成分 mg/300mg ％w/wDVF 118.3(以O(shè)DV游離堿計為100) 39.43羥丙基甲基纖維素 90.85 30.28微晶纖維素90.85 30.28總量 300 100.00預(yù)期多顆粒制劑在至少16至20小時的期間內(nèi)可以提供持續(xù)的、治療有效的血漿濃度。與羥丙基甲基纖維素片劑模型相似[參見美國專利6,673,838及US 6,274,171]，通常期望達(dá)到峰血漿濃度的時間(Tmax)為三至十小時，更優(yōu)選6至9小時。Tmax對于通過繞過胃腸道上部受體減少不良反應(yīng)例如惡心和嘔吐是很關(guān)鍵的，這些受體是造成這些不良反應(yīng)的原因。此外，在進(jìn)食狀態(tài)觀察到的羥丙基甲基纖維素片劑Cmax(峰濃度)和AUC(濃度-時間曲線下的總面積)的增加在多顆粒制劑中沒有觀察到，這是由于伴隨著少量溶解的藥物通過胃達(dá)到胃腸道上部，多顆粒制劑從胃中快速消除。由于這樣的事實即它們能夠容易地通過幽門而羥丙基甲基纖維素片劑很難通過，尤其是在某些片劑已經(jīng)發(fā)生溶脹后，多顆粒制劑還顯示可減少患者之間的變異性，以及劑量之間的變異性。改良釋放的小丸配方還顯示減少了惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經(jīng)不適和/或牙關(guān)緊閉癥。
實施例3-包衣的去甲基文拉法辛(desvenlafaxine)琥珀酸鹽(DVS)多顆粒制劑的制備

按如下所述制備多顆粒核心。在行星式混合器，將去甲基文拉法辛琥珀酸鹽(DVS)與微晶纖維素混合，并使用水進(jìn)行制粒。然后使用Nica系統(tǒng)將所得濕塊擠壓通過1mm的篩。然后將擠出物轉(zhuǎn)移至制球機中，以約700rpm進(jìn)行旋轉(zhuǎn)直到獲得球狀小丸(2至3分鐘)。
然后將濕的小丸在Aeromatic StreaTM流化床干燥器中干燥至含水量為2％至5％。將干燥的小丸通過18目的篩網(wǎng)以除去較大的粒徑過大的小丸。現(xiàn)在將小丸準(zhǔn)備好進(jìn)行包衣處理。
包衣密封包衣


Aeromatic StreaTM流化床裝置配備有Wurster柱和底部噴嘴系統(tǒng)。將大約200克干燥的小丸核心裝填到該裝置中。在進(jìn)口溫度為約60℃，包衣溶液噴霧速率為5-10克/分鐘，噴霧壓力為1-2巴的條件下涂敷OpadryClear。要求的產(chǎn)品溫度為38℃-43℃。在獲得大約2％的密封包衣增重后，可以涂敷乙基纖維素包衣。
乙基纖維素包衣

以類似于密封包衣的方式涂敷乙基纖維素至增重3-4％。在涂敷乙基纖維素包衣后，將小丸另外干燥5-10分鐘。然后將它們?nèi)〕觯ㄟ^18目篩以除去團(tuán)塊和較大的粒徑過大的顆粒。
包衣DVS多顆粒的溶出試驗在體外測試獲得的包衣顆粒的DVS-233釋放速率。使用USP裝置I，籃轉(zhuǎn)速為100rpm，測試含有DVS多顆粒的小丸，DVS多顆粒具有與150mg去甲基文拉法辛相當(dāng)?shù)幕钚粤?。溶出介質(zhì)為37℃的0.9％的NaCl。
結(jié)果顯示未包衣的DVS多顆粒產(chǎn)品立即釋放(＜1小時)，其持續(xù)至少24小時。包衣的DVS多顆粒產(chǎn)品延遲釋放[2小時后釋放＜50％，4小時后釋放＜70％，8小時后釋放＜90％]，20小時后達(dá)到最大持續(xù)釋放濃度。
實施例4-多微粒的ODV琥珀酸鹽(DVS)制劑

*沒有在終產(chǎn)品中出現(xiàn)本發(fā)明不受本文所描述的特定實施方案的范圍所限。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，根據(jù)說明，這些實施方案的多種改良形式是顯而易見的。這些改良形式包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
在本申請自始至終中所引用的專利、專利申請、出版物、規(guī)程等等，將其公開內(nèi)容全部引入本文以作參考。對于說明書和參考文獻(xiàn)之間可能存在某種矛盾的情況，以本文中所作的公開的語言為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.O-去甲基文拉法辛(ODV)的多顆粒制劑，包括多顆粒形式的ODV琥珀酸鹽和/或ODV甲酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述的多顆粒制劑是持續(xù)釋放制劑或延遲釋放制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中所述的制劑包含ODV的球狀體、小珠或小丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中小丸的粒徑為約0.6mm至約1mm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的制劑，其中多顆粒進(jìn)一步含有控速聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中控速聚合物選自親水聚合物和惰性塑化聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中多顆粒進(jìn)一步包括稀釋劑、填充劑、助流劑、抗粘劑和/或輔劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的制劑，其中多顆粒包括薄膜包衣。
9.在有需要的患者中治療抑郁的方法，包括給患者施用包括根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的ODV琥珀酸鹽或甲酸鹽的多顆粒制劑的組合物。
10.在經(jīng)歷其治療的患者中減少文拉法辛的胃腸副作用的方法，包括給患者施用包括根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的多顆粒制劑的組合物。
11.多顆粒改良釋放制劑，包括約30％w/w至約70％w/w的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或甲酸鹽，以及約5％w/w至約75％w/w的微晶纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的改良釋放制劑，其中多顆粒進(jìn)一步含有密封包衣。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的改良釋放制劑，其中密封包衣含有羥丙基甲基纖維素。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項的改良釋放制劑，其中多顆粒進(jìn)一步包括選自聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素以及它們組合的腸溶衣。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的改良釋放制劑，其中腸溶衣包括乙基纖維素。
16.在有需要的患者中治療抑郁的方法，包括給患者施用根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項的改良制劑。
17.在經(jīng)歷其治療的患者中減少ODV的胃腸副作用的方法，包括給患者施用根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項的改良制劑。
18.改良釋放的文拉法辛產(chǎn)品，包括10mg至400mg的多顆粒的O-去甲基文拉法辛(ODV)琥珀酸鹽或甲酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其是含有所述多顆粒的ODV琥珀酸鹽或甲酸鹽的膠囊殼。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其是含有所述多顆粒的ODV琥珀酸鹽或甲酸鹽的壓縮片劑。
21.在有需要的患者中治療抑郁的方法，包括給患者施用包括根據(jù)權(quán)利要求18的產(chǎn)品的給藥方案。
22.減少與文拉法辛治療相關(guān)的胃腸副作用的方法，所述方法包括給患者施用包括根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項的產(chǎn)品的給藥方案。
23.給兒科或老年患者遞送ODV的方法，所述方法包括施用根據(jù)權(quán)利要求3或4的小丸、小珠或球狀體的步驟。
24.包括多顆粒的ODV琥珀酸鹽和/或甲酸鹽的產(chǎn)品。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的產(chǎn)品，其包括含有多顆粒的ODV琥珀酸鹽或甲酸鹽的金屬箔包裝。
26.ODV甲酸鹽和/或琥珀酸鹽的多顆粒制劑，其可以通過經(jīng)鼻胃管以懸浮液或分散在半固體食物上的形式給患者施用。
27.用于治療過敏性腸綜合征的ODV甲酸鹽或琥珀酸鹽的延遲釋放多顆粒制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-8、11-15和26-27中任一項的制劑在制備藥物中的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述的藥物用于治療抑郁、經(jīng)歷其治療的患者中的文拉法辛的胃腸副作用以及過敏性腸綜合征。
30.根據(jù)權(quán)利要求3或4的制劑在制備用于給兒科或老年患者遞送的藥物中的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-8、11-15和26-27中任一項的制劑在制備劑量單位中的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要31的用途，其中所述的劑量單位適合于經(jīng)口服、經(jīng)皮或粘膜施用。
33.包括具有單位劑量形式的根據(jù)權(quán)利要求1-8、11-15和26-27中任一項的制劑的容器的藥物包裝。
全文摘要
描述了多顆粒的O－去甲基文拉法辛(ODV)的琥珀酸鹽或甲酸鹽。還描述了治療抑郁以及減少ODV胃腸副作用的方法。
文檔編號A61P1/00GK1917860SQ200580004251
公開日2007年2月21日 申請日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者C·R·迪奧里奧, S·M·夏, M·B·法齊 申請人:惠氏公司