專利名稱：左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型b的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型B以及它們的制備方法。
背景技術：
β2-沙丁胺醇能受體對氣道平滑肌的活化作用導致了腺苷酸環(huán)化酶的活化，也導致了胞內環(huán)-3’，5’-一磷酸腺苷(環(huán)AMP)濃度的增大。環(huán)AMP濃度的增大導致蛋白激酶A的活化，從而抑制了肌漿球蛋白的磷酸化和胞內離子鈣濃度的降低，達到松弛的效果。從氣管到終端細支氣管，左旋沙丁胺醇松弛了整個氣道的平滑肌。左旋沙丁胺醇作為功能性拮抗劑，不受相關致痙藥的影響而放松氣道，因此使氣道免受支氣管收縮藥的影響。環(huán)AMP濃度的增大也可以抑制氣道中肥大細胞釋放出媒介物。左旋沙丁胺醇HCl的化學名稱為(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羥基-1，3-苯二甲醇鹽酸鹽。
已采用多種合成方案合成出了左旋沙丁胺醇HCl。例如英國專利1298494最先公開了左旋沙丁胺醇的合成用二甲苯基酒石酸對4-羧酸鹽衍生物的烷基醋酸鹽(式1)進行結晶，再對所選的結晶部分進行分離。
式1此后，脫除晶體的二芐基保護基團，然后再進行酯還原反應得到左旋沙丁胺醇。
中國專利1,273,966公開了在水和-種有機溶劑如醋酸乙酯中，用碳酸鉀來處理(R)-沙丁胺醇D-二苯甲?；剖猁}。相分離后抽出水層，干燥收集到的有機層，并讓不含堿的左旋沙丁胺醇結晶過夜。將結晶的不含堿的左旋沙丁胺醇溶解在無水乙醇中，再加入HCl得到結晶的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。也可以對懸浮在丙酮中的(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸鹽進行酸置換并加入HCl的醚溶液來合成左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。
盡管現有技術對合成對映純的左旋沙丁胺醇作出了很多努力，但仍需要新的合成方法來制備聚合純左旋沙丁胺醇HCl，以便在不犧牲化合物純度的前提下減少合成時的必要步驟。
發(fā)明的主要內容本發(fā)明的一個實施方案涉及用以下至少一種方法來表征的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽晶型BX-射線衍射在8.7、14.5、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ處出峰；IR在2970、2802、1615、1599、1560、1546、1507、1482、1444、1364、1313、1199、1151、1111、1094、1034、992、829、697、653、597、537和454cm-1處出峰；或DSC曲線在144-169℃溫度范圍內出現一個小的吸熱峰，同時在181-188℃溫度范圍內熔融時發(fā)生分解。可進一步用X-射線衍射在20.6、22.6、30.9和35.0°2θ±0.2°2θ處出峰來表征左旋沙丁胺醇鹽酸鹽晶型B?？蛇M一步用紅外在3137、2865、2437、2364、1268和1071cm-1處出峰來表征左旋沙丁胺醇鹽酸鹽晶型B。本發(fā)明的另一個實施方案涉及用HPLC測定的純度約為98％的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型B。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及制備左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的方法，包括在至少一種溶劑中懸浮(R)-SLB(D)-DBTA((R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇。(D)-二苯甲?；剖猁})；向固體(R)-SLB(D)-DBTA的懸浮液中加入HCl的一種C1-C4醇溶液直至得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B；和分離左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。溶劑包括至少是一種線型或支鏈型的C3-C10酯、線型或支鏈型的C3-C10酮、線型或支鏈型的C3-C10醚、C6-C10芳烴或線型或支鏈型的C1-C4醇。
優(yōu)選溶劑包括占體積95％的醋酸乙酯和大約占5％的甲醇。
附圖的簡要說明

圖1說明了左旋沙丁胺醇HCl多晶型A和多晶型B在不同的相對濕度百分數下暴露1周后的吸濕性水平。
圖2是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的典型粉末X-射線衍射譜圖。
圖3是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的典型FT-IR譜圖。
圖2是左旋沙丁胺醇HCl的典型DSC曲線。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的一個實施方案涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。本發(fā)明還涉及相當簡單的制備左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的方法，以及由該方法得到的新穎的左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的固態(tài)物理性能。通過控制固體左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的形成條件，可以影響這些物理性能。固態(tài)物理性能包括，例如磨碎固體的流動性。流動性影響原料制成藥品過程中操作的難易。當磨成粉的化合物顆粒不容易相互流過時，制劑專家就必須在開發(fā)藥片或膠囊制劑時考慮到這一點，從而有必要使用助流劑如膠狀二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸鈣。
藥用化合物的另一重要固態(tài)性能是它在含水液體中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率能夠影響治療的結果，因為溶解速率決定了口服活性成分到達病人血流的速率上限。在配制糖漿、清藥酒和其它藥劑時也要考慮溶解速率?；衔锏墓虘B(tài)形式也可影響它的密封性能和儲存穩(wěn)定性。
這些實際的物理特征受到晶胞中分子構造和取向的影響，而晶胞中分子的構造和取向定義了物質特定的多晶形式。這些構造和取向因素依次導致了分子內交互作用以及與相鄰與分子間的交互作用，從而影響了整個化合物的宏觀性能。特殊的多晶形式可引起獨特的光譜性能，用粉末X-射線衍射、固態(tài)13C NMR譜和紅外光譜可以測定這些光譜性能。多晶形式也可引起其熱性能與無定形原料或其它多晶型物熱性能的不同。在實驗室可用毛細管熔點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)等技術來測量熱性能，并據此從其它物質中辨別出一些多晶型物。
正如此處所用的，術語“(R)-SLB.D-DBTA”指的是沙丁胺醇D-DBTA絡合物的R對映體。。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及了左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的制備方法，包括在至少一種溶劑中懸浮或形成(R)-SLB.D-DBTA漿液；向固體(R)-SLB.D-DBTA的懸浮液或漿液中加入HCl的一種C1-C4醇溶液直至得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B；和分離左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。不受理論的限制，可以認為本方法是通過固-固轉化的方式進行的。
有機溶劑包括但不限于至少一種線型或支鏈型的C3-C10酯、線型或支鏈型的C3-C10酮、線型或支鏈型的C3-C10醚、C6-C10芳烴或線型、支鏈型的C1-C4醇、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷。任選在溶劑中加入水。優(yōu)選溶劑包括但不限于至少是醋酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種。更優(yōu)選的溶劑是醋酸乙酯。優(yōu)選有機溶劑與C1-C4醇(與HCl一起加入)的體積比約為90％∶10％，更優(yōu)選的溶劑體積比約為95％∶5％，最優(yōu)選的溶劑體積比約為95％的醋酸乙酯5％的甲醇。優(yōu)選溶劑的用量為5-20ml/g(R)-SLB.D-DBTA。
反應可以在大約-10-40℃的溫度下進行，優(yōu)選約在室溫下進行。可任選冷卻漿液，優(yōu)選冷卻到約-10-10℃，更優(yōu)選冷卻到約-5-5℃，最優(yōu)選冷卻到約-2-2℃。
HCl與一種C1-C4醇一起加入。優(yōu)選C1-C4醇是甲醇。例如，加入HCl的方法包括但不限于，加入HCl水溶液(37％)、HCl氣體、HCl甲醇溶液、HCl的DMF溶液或HCl乙醚溶液。典型地，HCl的加入量為每當量(R)-SLB.D-DBTA加入約1.2當量的HCl。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。多晶型B可以用X-射線衍射在8.7、14.5、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ處出峰來表征。多晶型B可進一步用X-射線衍射在20.6、22.6、30.9和35.0°2θ±0.2°2θ處出峰來表征。任選多晶型B。多晶型B可進一步用紅外在3137、2865、2437、2364、1268和1071cm-1處出峰來表征紅外在2970、2802、1615、1599、1560、1546、1507、1482、1444、1364、1313、1199、1151、1111、1094、1034、992、829、697、653、597、537和454cm-1處出峰來表征。左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的DSC曲線在144-169℃溫度范圍內有一個額外的小吸熱峰，并在181-188℃溫度范圍內熔融時發(fā)生分解。另外，左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型B的TGA分析測得的L.O.D.約為0.1％或0.6％(重量)，或水含量為0.12-0.23％(重量)。
表1總結了多晶型樣品在一定溫度范圍的干燥失重(LOD)重量百分數以及水含量。

表2總結了每個100％為多晶型A或多晶型B的左旋沙丁胺醇HCl樣品分別在不同的濕度水平下暴露1周后的吸濕性和晶體結構。每個樣品暴露1周后，用熱重分析(TGA)來測定水含量，并以干燥失重(LOD)重量百分數的形式給出結果，用X-射線衍射(XRD)測定晶體結構。當每個樣品在高達80％的相對濕度下暴露后，測得的多晶型A的水含量大約為0.23-0.97％，多晶型B的水含量大約為0.21-0.48％。當每個樣品在大約100％的相對濕度下暴露1周后，多晶型A的水含量約為34％，多晶型B的水含量約為36％。

a暴露于不同的相對濕度(RH％)水平后每個單獨多晶型B樣品的水含量，用熱重分析進行平衡和分析。
b暴露于第一欄中不同的相對濕度(RH％)水平后每個單獨多晶型B樣品的晶體結構，用X-射線衍射進行平衡和分析。
圖1以圖解形式說明了吸濕性實驗結果，曲線將左旋沙丁胺醇HCl多晶型A或多晶型B的樣品水含量重量百分數與相對濕度的增長水平進行了關聯(lián)。當每個樣品在高達80％的相對濕度下暴露后，每個樣品的水含量小于約1％。當每個樣品在大約100％的相對濕度下暴露1周后，每個樣品的水含量大于約30％。因此，根據表3和圖1的結果，多晶型A或多晶型B的樣品在100％的相對濕度下暴露1周后，已吸收了足夠的水分來溶解多晶型。在較高的相對濕度下，能在多晶型B的樣品中檢測到多晶型A。例如在60％的相對濕度下，多晶型A的量大于多晶型B。在100％的相對濕度下，只能檢測出多晶型A，根本檢測不到多晶型B。
用XRD來測定左旋沙丁胺醇HCl多晶型B晶體的熱穩(wěn)定性。將100％為多晶型B的樣品在160℃的烘箱中保存大約15或30分鐘。每個時間間隔后，對樣品進行XRD分析。大約15分鐘后，可以在多晶型B的樣品中測出左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
雖然本發(fā)明采用特定的實施例和優(yōu)選的實施方案來描述本發(fā)明，但并不能理解為本發(fā)明只限于這些實施例和實施方案。因此，正如權利要求所聲稱的，本發(fā)明包括對此處描述的特定實施例和優(yōu)選實施方案所作出的、對本領域技術人員來說顯而易見的改變。
實施例X-射線衍射(XRD)分析在ARL X-射線粉末衍射儀(型號為X‘TRA-030)上進行，該衍射儀配有一個Peltier檢測器、帶圓形零背景的圓形標準鋁制樣品支架以及石英板。參數2θ的掃描范圍約為2-40°(±0.2°)，連續(xù)掃描速率約為3°/min。本領域一般技術人員都知道，儀器、樣品制備或其它一些因素的差異能引起實驗結果的差別。
用PerkinElmer Spectrum 1000 Spectrometer進行傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)分析，分辨率約為4cm-1，在4000-400cm-1范圍內掃描16次。將樣品制成KBr圓片后進行分析，用空樣品池為背景進行儀器標定。
用Mettler Toledo DSC 822e/700進行差示掃描量熱法(DSC)分析，樣品重量約3-5mg，加熱速率約為10℃/min，用3孔坩鍋，測定在流率約為40ml/min的氮氣流下進行。以大約10℃/min的加熱速率在大約30-250℃的范圍內對樣品進行掃描。
用Mettler Toledo TGA/SDTA 851e進行熱重分析(TGA)，樣品重量約7-15mg，加熱速率約為10℃/min，測定在流率約為50ml/min的氮氣流下進行。在大約30-250℃的范圍內對樣品進行掃描。
實施例1在室溫和氮氣保護下，向配有冷凝器、溫度計和機械攪拌的500ml反應器中加入濕的純(R)-SLB.(D)-DBTA(39.73g濕產品，100％時為30g，0.05摩爾)，在醋酸乙酯(331ml)中形成懸浮液。將懸浮液冷卻到0℃±2℃，保持該溫度，并在大約5分鐘內將HCl(37％，5.89g，0.061摩爾，1.2當量溶于18mlMeOH)加入其中。懸浮液在0℃±2℃攪拌1小時，過濾收集固體，并用醋酸乙酯( 316ml)洗滌。將濕固體(18.1g)懸浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(90ml，90∶10v/v)中，并將該懸浮液在20-25℃攪拌4小時。過濾收集固體，并用醋酸乙酯洗滌得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B(干重12.9g，94％)。
實施例2在室溫和氮氣保護下，在配有冷凝器、溫度計和機械攪拌的250ml反應器中，加入濕的純(R)-SLB.D-DBTA(20g，0.0335摩爾)和醋酸乙酯(150ml)的懸浮液。將懸浮液冷卻到7-8℃，保持該溫度，并在大約3分鐘內將HCl(34％，3.6g，0.0335摩爾，1當量的MeOH溶液)和醋酸乙酯(10ml)加入其中。將懸浮液加熱到15-20℃，1小時后過濾收集固體，用醋酸乙酯(310ml)洗滌，并過濾收集固體。收集到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B(Levalbuterol Polymorph B)(8.68g)。
實施例3表3還對根據中國專利1273966實施例18和WO 95/32178實施例7所做的實驗結果進行了總結，如實施例1-5所說明的。

a起始原料是左旋沙丁胺醇堿的粗樣品。
b起始原料是左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(Levalbuterol HCl PolymorphA)的純樣品。
權利要求
1.用以下至少一種方法來表征的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽晶型BX-射線衍射在8.7、14.5、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ處出峰；IR在2970、2802、1615、1599、1560、1546、1507、1482、1444、1364、1313、1199、1151、1111、1094、1034、992、829、697、653、597、537和454cm-1處出峰；或DSC曲線在144-169℃溫度范圍內出現一個小的吸熱峰，同時在181-188℃溫度范圍內熔融時發(fā)生分解。
2.根據權利要求1的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽晶型B，進一步可用X-射線衍射在20.6、22.6、30.9和35.0°2θ±0.2°2θ處出峰來表征。
3.根據權利要求1的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽晶型B，進一步可用紅外在3137、2865、2437、2364、1268和1071cm-1處出峰來表征。
4.一種制備左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的方法，包括在至少一種溶劑中懸浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA的漿液；向懸浮液或漿液中加入HCl的一種C1-C4醇溶液直至得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B；和分離左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。
5.根據權利要求4的方法，進一步包括向有機溶劑中加入水。
6.根據權利要求4的方法，其中溶劑包括至少一種線型或支鏈型的C3-C10酯、線型或支鏈型的C3-C10酮、線型或支鏈型的C3-C10醚、C6-C10芳烴或線型或支鏈型的C1-C4醇。
7.根據權利要求4的方法，其中溶劑至少包括醋酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種。
8.根據權利要求4的方法，其中有機溶劑與同HCl一起加入的C1-C4醇的體積比約為90％∶10％。
9.根據權利要求8的方法，其中有機溶劑與同HCl一起加入的C1-C4醇的體積比約為95％∶5％。
10.根據權利要求8或9的方法，其中有機溶劑是醋酸乙酯，C1-C4醇是甲醇，兩者的體積比約為95％∶5％。
11.根據權利要求4的方法，其中反應在大約-10-40℃的溫度下進行。
12.根據權利要求4的方法，其中反應在室溫下進行。
13.根據權利要求4的方法，其中HCl以溶于一種C1-C4醇溶液或氣體的形式加入。
14.根據權利要求4的方法，其中HCl的加入量約為每當量(R)-SLB.D-DBTA加1.2當量的HCl。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備左旋沙丁胺醇HCl晶型B及其制備方法。
文檔編號A61K31/135GK1946676SQ200580004642
公開日2007年4月11日 申請日期2005年5月20日 優(yōu)先權日2004年5月20日
發(fā)明者V·默利, S·曼托瓦尼, S·比安基, P·達韋里奧, A·斯普里費科, J·阿倫希姆, A·科瓦奇尼－梅澤 申請人:特瓦藥物精化學品股份有限公司