專利名稱：：羅格列酮磷酸鹽和多晶型物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新型化合物，涉及制備該化合物的方法，涉及包含該化合物的藥物組合物，并且涉及該化合物和該組合物在藥物中的用途。此外，本發(fā)明包含所述新型化合物的不同多晶型物。
背景技術：
：公開號為0306228的歐洲專利申請涉及作為具有降血糖和降血脂活性而公開的某些噻唑烷二酮衍生物。EP-A-0306228實施例30的化合物為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(根據(jù)Merck索引/第13版，專題號8346，CAS注冊號122320-73-4)，即羅格列酮。公開號為WO94/05659的國際申請公開了EP-A-0306228中的化合物的某些鹽。優(yōu)選的WO94/05659鹽為馬來酸鹽。依然存在對直接制備的并且具有商業(yè)水平上適合藥物加工性質的備選鹽形式的需求。發(fā)明描述本發(fā)明者已經(jīng)制備并描述了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的磷酸鹽，即5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，下文中也稱為“磷酸鹽”)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該“磷酸鹽”特別穩(wěn)定，因此適合大量制備和處理。此外，本發(fā)明者已經(jīng)制備并描述了所述“磷酸鹽”不同的多晶型物，即多晶型物A、B、B1、C、D和E。多晶現(xiàn)象通常定義為物質例如藥學活性物質具有兩種或多種不同晶體結構的能力。所述不同晶形分別稱為多晶型物。所述物質在結晶時也可以封入溶劑分子，這些溶劑合物或水合物稱為假多晶型物。給定物質的不同多晶型物、假多晶型物或無定形形式在一種或多種諸如熔點、溶解度和解離、真密度、晶體形狀、密實特性、流動性質和/或固態(tài)穩(wěn)定性的物理性質上相互間并不相同。估計它們可影響諸如溶解速率和/或生物利用度的藥用性質。從經(jīng)濟角度也期望特定物質在不需要特別的存儲條件下穩(wěn)定更長的時間。因此，對藥學活性物質的多晶型物進行評估很重要。本文所用術語“多晶型物”理解為既包含本發(fā)明化合物即磷酸鹽的多晶型物，又包含其假多晶型物。此外，本文所用“多晶型形式”、“晶型”、“多晶型物”、“晶狀多晶型物”和“晶狀多晶型形式”理解為具有相同含義，并且可以互換。本文所用5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮理解為游離堿形式的羅格列酮。新型磷酸鹽及其多晶型物也具有有用的藥學性質，并且能夠用來治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的病癥以及它的某些并發(fā)癥。因此，在一個方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸的鹽、或其溶劑合物或非溶劑合物形式。在另外的方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新型磷酸鹽的新型多晶型物，所述新型多晶型物在本文中稱為晶型A、B、B1、C、D或E，并且所述多晶型物可以是溶劑合物形式(晶型A、C和D)，諸如水合物形式(晶型A和C)或與甲醇的溶劑合物(晶型D)；或者是非溶劑合物形式，諸如無水形式(晶型B、B1和E)。本文所用術語“非溶劑合物形式”理解為是指基本沒有殘余的無機或有機溶劑介質，例如為無水形式。由于磷酸是三元酸，所以磷酸鹽理論上存在一個以上的化學計量。但是到目前為止，本發(fā)明者只分離了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與磷酸的摩爾比是或者大約是1∶1這種形式的磷酸鹽，其中所述摩爾比包含1∶0.9至1∶1.2的摩爾比。在理論上，5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與磷酸的摩爾比也可以是3∶1或2∶1。本發(fā)明也包含這些摩爾比。因此，在另外方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的磷酸鹽、或其溶劑合物或非溶劑合物形式，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與磷酸鹽的摩爾比為1∶1。此外，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽或其溶劑合物或非溶劑合物形式，以及它的多晶型物A、B、B1、C、D和E，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與磷酸鹽的摩爾比為1∶1。在下文中，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與磷酸鹽的摩爾比是1∶1的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽也稱為“5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽(1∶1)”。優(yōu)選地，“磷酸鹽”是水合物或非水合物。更優(yōu)選地，“磷酸鹽”為其多晶型形式A、B、B1或E。所述磷酸鹽及其多晶型物可以以幾種互變異構形式中的一種形式存在，其中本發(fā)明包含所有的互變異構形式。理解為本發(fā)明包含磷酸鹽所有的同分異構形式，優(yōu)選水合物，包含其任意的立體異構形式，無論是單獨的同分異構體還是同分異構體的混合物。不希望束縛于任何具體機制或理論，本申請者認為在1∶1的鹽中，磷酸鹽陰離子除了結合5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮以外，還可以結合質子(氫原子)，或者結合其它陽離子，例如堿金屬陽離子或銨陽離子。在這種情況下，可以將鹽描述為混合鹽。如上所述，本發(fā)明優(yōu)選的方面是磷酸鹽的水合物或非水合物，其中所述磷酸鹽的水合物或非水合物在下文中也分別稱為“磷酸鹽水合物”或“磷酸鹽非水合物”。所述磷酸鹽水合物以多晶型形式A或C存在，其中優(yōu)選晶型A，而所述磷酸鹽非水合物以多晶型形式B、B1或E存在；這取決于下文所述的制備方式和/或使用的相應原材料。因此，在一方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物形式的晶狀多晶型物，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1，本文稱為晶型A，其通過X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征為在以2-θ度數(shù)表示的大約15.63、15.75、17.30、19.61和21.47的值處具有強度峰。晶狀多晶型物A也可以在任意一個或多個選自下列以2-θ度數(shù)表示的值處出現(xiàn)強度峰大約4.28、5.38、8.61、9.92、12.44、14.04、16.91、21.66、22.54、24.10、24.43、24.77、25.06、25.81和26.28。在另一方面，晶狀多晶型物A的特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表1和圖1基本一致。表1晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)任選地，晶狀多晶型物A額外地通過紅外光譜表征為如圖2所示，在2704、1748、1701、1643、1611、1546、1513、1469、1420、1391、1330、1302、1244、1110、1028、928、821、767、716cm-1處觀察到光譜帶。因此，晶型A提供與圖2基本一致的紅外光譜。本文所述的磷酸鹽的多晶型物的紅外吸收光譜使用BRUKERFTIR-Tensor27進行測量。如下文所述，本文給出的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜使用X射線粉末衍射儀D-8(AXS-BRUKER)和樣品數(shù)據(jù)的2-θ準確度為±0.05度的銅輻射(copperradiation)進行測量根據(jù)Kofler法(例如Vogel，A.I.，PracticalOrganicChemistry，第三版，第82頁所述)，晶型A的熔點范圍為171-177℃。因此，晶型A是5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與磷酸比率(摩爾比)為1∶1的磷酸鹽，并且以包含大約0.1％-4.5％(例如大約0.8％-4％，例如優(yōu)選1.6％-3.6％)重量比的水的磷酸鹽水合物得到分離。晶型A的具體實例包含大約0.87％的水，相當于1∶0.23的水合物。更多的具體實例包含大約1.6％的水，相當于1∶0.42的水合物；或者包含大約2.3％的水，相當于1∶0.60的水合物；或者包含3.3％的水，相當于1∶0.79的水合物；或者包含3.58％的水，相當于1∶0.94的水合物。所有百分數(shù)均為重量比。在例如室溫下干燥晶型A產(chǎn)生大約1∶0.4的水合物；在大約45℃用諸如P2O5的強干燥劑輔助干燥，產(chǎn)生大約1∶0.3的水合物；而在諸如70℃-100℃、優(yōu)選80℃的高溫任選進行進一步干燥可以產(chǎn)生重量比低于0.1％的水含量。本文所用室溫理解為是指大約20℃至大約35℃的平均溫度，例如大約25℃至大約28℃。晶型A暴露于高濕度會產(chǎn)生大約1∶1的水合物。因此，本文稱為晶型A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽(1∶1)水合物形式的晶狀多晶型物包含大約不超過4.5％重量比的水，例如包含大約3.6％重量比的水，相當于1∶0.94的水合物，或者例如包含大約1.6％重量比的水，相當于1∶0.42的水合物。在另一方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物形式的晶狀多晶型物，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1，此處稱為晶型C，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜的特征為在2-θ度數(shù)表示的大約12.86、15.98、16.26、21.60和24.50的值處具有強度峰。晶狀多晶型物C還可以在任意一個或多個選自下列以2-θ度數(shù)表示的值處出現(xiàn)強度峰大約11.32、14.50、16.47、18.91、19.99、20.30、23.45、24.34和29.40。晶型C水含量重量比的范圍為3.8-3.9％。在另一方面，晶狀多晶型物C的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征與表2和圖3基本一致。表2晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)任選地，晶狀多晶型物C額外地通過紅外光譜表征為如圖4所示，在3111、2924、2652、2325、2165、2114、2051、1981、1874、1745、1698、1641、1608、1541、1513、1464、1443、1416、1392、1363、1332、1301、1265、1249、1218、1179、1163、1113、1096、1048、1028、995、951、926、905、823、812、774、739、713cm-1處觀察到光譜帶。因此，晶型C提供與圖4基本一致的紅外光譜。本發(fā)明也包含以非溶劑合物形式存在的磷酸鹽，例如多晶型物B、B1或E。所述晶型可以是無水的，即可以是非水合物，其中可以包含低于2％重量比的水，例如不超過1.5％，例如晶型B和B1，或者例如不超過0.5％，例如不超過0.2％，例如少于0.1％重量比的水，如晶型E。上述多晶型物B、B1或E中痕量水的存在取決于濕度的存在，即指高的相對濕度(例如大約80％或更高)導致上述多晶型物中較高的水含量，而低的相對濕度(例如不超過30％)導致上述多晶型物較低的水含量。優(yōu)選地，上述非水合物基本不殘余有機溶劑介質。因此，在進一步的方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的晶狀多晶型物，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1，此處稱為晶型B，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征為在以2-θ度數(shù)表示的大約4.19、16.45、17.01、18.89和21.35的值處具有強度峰。晶狀多晶型物B還可以在任意一個或多個選自下列以2-θ度數(shù)表示的值處出現(xiàn)強度峰大約8.44、19.50、20.86、22.15、25.67、26.22和27.70。在另一方面，晶狀多晶型物B的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征與表3和圖5基本一致。晶型B以無水形式存在，例如包含不起過1.5％重量比的水。表3晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="492">3.81123.32123.76223.63143.73323.82113.61824.59123.57424.90143.49725.4593.46825.67223.39626.22203.30126.99153.21827.70213.15328.2953.10328.75123.05229.2442.97230.04162.88331.0062.86331.21162.83631.5232.77832.2022.74232.63162.70733.0632.60434.42122.57834.7662.56235.0032.47536.27162.42237.1012.40237.4122.35738.1582.34338.39102.29739.1922.25939.8710</table></tables>任選地，晶狀多晶型物B額外地通過紅外光譜表征為如圖6所示，在3050、2875、2455、2325、2165、2141、2114、2051、1982、1874、1750、1697、1640、1611、1546、1513、1464、1441、1416、1393、1366、1333、1318、1301、1284、1244、1219、1181、1161、1114、1097、1081、1044、1030、994、948、924、896、826、812、772、741、712cm-1處觀察到光譜帶。因此，晶型B提供與圖6基本一致的紅外光譜。在額外的方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的晶狀多晶型物，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1，此處稱為晶型B1，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征為在2-θ度數(shù)表示的大約16.46、19.51、19.76、19.88和23.31的值處具有強度峰。晶狀多晶型物B1還可以在任意一個或多個選自下列以2-θ度數(shù)表示的值處出現(xiàn)強度峰大約8.39、21.36、23.00、23.61、23.80、24.54、26.20和27.71。晶型B1以無水形式存在，例如包含不超過1.5％重量比的水。在另一方面，晶狀多晶型物B1的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征與表4和圖7基本一致。表4晶型B1的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)任選地，晶狀多晶型物B1額外地通過紅外光譜表征為如圖6所示，在3050、2875、2455、2325、2165、2141、2114、2051、1982、1874、1750、1697、1640、1611、1546、1513、1464、1441、1416、1393、1366、1333、1318、1301、1284、1244、1219、1181、1161、1114、1097、1081、1044、1030、994、948、924、896、826、812、772、741、712cm-1處觀察到光譜帶。因此，晶型B1提供與圖6基本一致的紅外光譜。晶型B1和晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜僅僅在圖譜的相對強度上有所不同，其中d-值在特定的測量準確度0.05度/2θ之內(nèi)。晶型B1的一些反射具有更好的分辨率，因而產(chǎn)生額外反射，所述額外反射在表4中用星號標記。因此，晶型B和晶型B1具有相同的紅外光譜，但它們的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜不同、某些性質如吸濕性不同以及它們的形態(tài)學(例如它們在電子顯微鏡中看到的晶體大小)不同。此外，晶型B和晶型B1可以以混合物出現(xiàn)。晶型B和B1熔點范圍為175-176℃(Kofler)。在另外方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的晶狀多晶型物，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1，此處稱為晶型E，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征為在2-θ度數(shù)表示的大約4.60、13.39、18.20、18.53和22.75的值處具有強度峰。晶狀多晶型物E還可以在任意一個或多個選自下列以2-θ度數(shù)表示的值處出現(xiàn)強度峰大約22.20、22.99、23.24、24.19和30.50。晶型E以無水形式存在，例如包含不超過0.5％重量比的水。在另一方面，晶狀多晶型物E的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征與表5和圖8基本一致。表5晶型E的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)任選地，晶狀多晶型物E額外地通過紅外光譜表征為如圖9所示，在2918、2702、2417、2324、2165、2051、1982、1752、1700、1642、1610、1546、1512、1468、1443、1419、1395、1364、1331、1303、1238、1181、1165、1140、1096、1052、1029、1008、953、906、882、831、819、768、739、714、663cm-1處觀察到光譜帶。因此，晶型E提供與圖9基本一致的紅外光譜。晶型E的熔點范圍為167-172℃(Kofler)。磷酸鹽可以以溶劑合物而非水合物形式獲得，例如多晶型物D，這取決于從中回收磷酸鹽的溶劑。此類溶劑合物組成本發(fā)明的一部分，并且下文談及磷酸鹽時包含其溶劑合物。因此，在另外方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的晶狀多晶型物，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1，此處稱為晶型D，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征為在2θ度數(shù)表示的大約14.33、16.05、16.36、21.97和22.89的值處具有強度峰。晶狀多晶型物D還可以在任意一個或多個選自下列以2-θ度數(shù)表示的值處出現(xiàn)強度峰大約4.75、15.04、16.70、19.26、19.57、20.80、21.97、22.74、23.91和24.53。晶型D為甲醇的溶劑合物形式。在另一方面，晶狀多晶型物D的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征與表6和圖10基本一致。表6晶型D的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)任選地，晶狀多晶型物D額外地通過紅外光譜表征為如圖11所示，在3129、2933、2684、2325、2165、2150、2113、2051、1982、1743、1699、1641、1604、1538、1511、1467、1446、1412、1389、1357、1332、1303、1279、1242、1164、1107、1077、1063、1021、994、956、928、903、832、802、769、739、719cm-1處觀察到光譜帶。因此，晶型D提供與圖11基本一致的紅外光譜。附圖簡述圖1顯示晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜圖2顯示晶型A的紅外光譜圖3顯示晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜圖4顯示晶型C的紅外光譜圖5顯示晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜圖6顯示晶型B和晶型B1的紅外光譜圖7顯示晶型B1的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜圖8顯示晶型E的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜圖9顯示晶型E的紅外光譜圖10顯示晶型D的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜圖11顯示晶型D的紅外光譜在所有顯示磷酸鹽多晶型物紅外光譜的圖中，橫坐標刻度為波數(shù)(單位cm-1)，而縱坐標為透射比(％)。在所有顯示磷酸鹽多晶型物X射線粉末衍射(XRPD)圖譜的圖中，橫坐標刻度為度數(shù)2θ(2-θ水平)，而縱坐標為線性強度(單位每秒計數(shù)(cps))。本發(fā)明包含所述磷酸鹽及其晶狀多晶型物A、B、B1、C、D和E，無論是已分離的純的形式還是所述多晶型物的混合物、或者混有其它物質例如可藥用載體。因此，在一方面，以分離形式提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E。在另外方面，又以基本純的形式提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E。在本發(fā)明的另一方面，以其混合物的形式提供了所述磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E。所述磷酸鹽、優(yōu)選磷酸鹽水合物或磷酸鹽非水合物，也可以以非晶體形式即無定形形式存在，其中所述無定形形式可以根據(jù)(例如類似于)常規(guī)方法制備，例如制備溶于包含酮(例如丙酮)的混合物或溶于醇(例如乙醇)和水的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽溶液，然后噴霧干燥所述溶液。備選地，也可以根據(jù)(例如類似于)已知方法進行快速沉淀。本發(fā)明還包含例如大塊形式(bulkform)的所述磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E，所述形式可以根據(jù)(例如類似于)已知方法進行進一步加工，例如碾磨。本發(fā)明還包含可藥用形式(例如碾碎的形式)的所述磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E。此外，本發(fā)明涉及制備所述磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E的方法。因此，本發(fā)明提供了制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的方法，所述方法包括將分散在或懸浮在或溶解在合適溶劑介質中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與合適的磷酸鹽離子源反應。任選地，隨后如下文所述，就可以例如在反應混合物中形成5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的溶劑合物，其中所述反應混合物通過混合分散在或懸浮在或溶解在適當溶劑介質中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽和上文所述的適當磷酸鹽離子源獲得。任選地，可以如下文所述地從反應混合物中回收5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、優(yōu)選地以它的一種多晶型物形式回收。任選地，所述5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、優(yōu)選地以其一種多晶型形式存在，可以進行干燥，優(yōu)選在真空中。任選地，一種多晶型物可以根據(jù)(例如類似于)已知方法轉變?yōu)榱硗庖环N多晶型物。例如，在下文所述條件下并/或根據(jù)下文所述方法，晶型A可以轉變?yōu)榫虰或D，晶型C可以轉變?yōu)榫虰或B1，晶型D可以轉變?yōu)榫虯或B，晶型A、B、B1、D和E可以轉變?yōu)榫虲。備選地，如本文所述，所述的一種多晶型物轉變?yōu)榱硗庖环N多晶型物可以在反應混合物中進行，其中所述的反應混合物通過將溶于適當溶劑介質的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮與適當?shù)牧姿猁}離子源接觸得到?？梢愿鶕?jù)已知制造方法對5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、優(yōu)選以它的一種多晶型形式存在進行進一步處理，例如進行碾磨。在另一方面，本發(fā)明提供了制備以多晶型形式A、B、B1或E存在的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的方法，所述方法包括將分散在或懸浮在或溶解在合適溶劑介質中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與合適的磷酸鹽離子源反應，然后實施下列步驟(i)任選地形成5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的溶劑合物，(ii)回收5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，(iii)干燥步驟(ii)所得的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，尤其在真空下進行，以便獲得其多晶型形式A、B、B1或E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽。任選地，可以已知的制造方法例如碾磨方法對通過上述方法獲得的磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1或E進行進一步處理。優(yōu)選地，磷酸是上述方法中合適的磷酸鹽離子源。備選地，可以將5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽以粉末形式加入到合適的磷酸鹽離子源中。一般而言，磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1或E可以通過接觸化學計量例如1∶1的磷酸和5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、或者備選地使用過量磷酸例如1.1∶1或2∶1至2.5∶1的磷酸和5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮進行制備。5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的濃度范圍為相對于反應中所用溶劑介質的總量優(yōu)選1-50％的重量/體積比、更優(yōu)選1-10％的重量/體積比。如上所述的用于溶解、分散或懸浮5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽以及用于與合適的磷酸鹽離子源反應的合適溶劑介質是這樣的有機溶劑介質，例如酮，像丙酮；或者醇，例如C1-C4醇，例如乙醇或甲醇；或者腈，例如乙腈；或者醚，例如四氫呋喃；或者它們的混合物，或者是水，或者是所述有機溶劑與水的混合物。優(yōu)選使用水作為共溶劑。水的優(yōu)選量為水與有機溶劑介質的比例為1-100％(V/V)、優(yōu)選1-20％(V/V)。合適的磷酸鹽離子源是磷酸，例如85％(W/W)的磷酸或更低濃度的磷酸，例如用水或者用有機溶劑介質如酮(例如丙酮)或醇(例如C1-C4醇，例如乙醇或甲醇)或酮和醇的混合物進行1∶1至1∶10W/V的稀釋。磷酸優(yōu)選地原樣加入，或者以溶液形式例如溶于任意一種上述有機溶劑介質的溶液形式加入。偏磷酸(優(yōu)選與水組合)或者與無機酸(優(yōu)選磷酸)組合的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀或者磷酸三鈉或磷酸三鉀是磷酸鹽離子的備選來源。在形成磷酸鹽水合物例如晶型A的一些階段需要水的存在。所述水可以存在于磷酸鹽離子源中，例如存在于所用磷酸中，例如通過使用85％(w/w)或更低濃度的磷酸；或者所述水作為共溶劑存在于所述方法中，例如與有機溶劑介質比例為1-100％(v/v)、優(yōu)選1-20％的水。然而，也可能通過將反應暴露在大氣濕度下進行或者通過使用非脫水溶劑介質例如含水丙酮或非脫水磷酸鹽離子源例如85％(w/w)的磷酸來為磷酸鹽水合物例如晶型A的形成提供足夠的水。雖然可以采用任何能提供所需產(chǎn)物的便利溫度，但反應可以在室溫或者升高的溫度例如大約35℃至大約60℃、優(yōu)選大約30℃至大約50℃或者溶劑介質的回流溫度下進行。磷酸鹽的溶劑合物、優(yōu)選水合物可以例如通過自上文所述的溶劑介質結晶來制備，其提供或包含溶劑合物組分，或者通過根據(jù)(例如類似于)已知方法將磷酸鹽暴露在溶劑合物組分的蒸汽中來制備。如上文所述，所述溶劑合物的形成可以在反應混合物中進行。在干燥之前回收所需化合物例如磷酸鹽(例如以其多晶型形式)，包括從反應混合物和/或從適當溶劑介質中分離；其中所述容劑介質任選上述反應中使用的上述溶劑介質、優(yōu)選水作為共溶劑；或者備選地是所述溶劑介質的混合物或不同的溶劑介質或其混合物，例如乙酸C1-C4烷基酯或例如氫化碳，例如己烷?？梢园凑找阎椒ㄍㄟ^過濾從上述反應混合物和/或溶劑介質中分離所需化合物，并且可進一步包括隨后的洗滌步驟，這意味著所需化合物可以在上述溶劑介質之一中進行洗滌，例如在乙醇、例如96％(w/w)乙醇，或其混合物中，例如丙酮和水的混合物、例如95％(v/v)丙酮和水的混合物中。備選地，所需化合物可以通過從反應混合物和/或從上述適當溶劑介質或溶劑介質的混合物中結晶出來而得到分離，其中所述結晶作用通過使用晶種來引發(fā)。將沉淀溫度嚴格控制在大約20℃-80℃至0℃-20℃和/或晶種的使用對于提高磷酸鹽及其多晶型物例如晶型A、B、B1和E的再現(xiàn)性都是有用的。優(yōu)選地，在真空下室溫干燥分離的磷酸鹽例如其多晶型物A、B、B1和E，例如在大約20℃至大約35℃、例如大約25℃的溫度下；或者在升高的溫度下、例如大約35℃至大約80℃、例如大約40℃至大約60℃、優(yōu)選大約40℃。任選地，使用干燥劑例如五氧化二磷進行干燥。干燥過程一直持續(xù)至水含量的重量比低于大約4.5％、例如3.58％、例如低于0.1％。干燥過程的持續(xù)時間沒有嚴格限制，可以是例如大約10-30小時、例如15-25小時、優(yōu)選大約18-20小時。在優(yōu)選的實施方案中，晶型A可以通過將分散在或懸浮在或溶解在適當溶劑介質例如丙酮和水的混合物中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與適當?shù)牧姿猁}離子源例如85％的磷酸反應進行制備。任選地，可以加入晶型A的晶種，并且可以如上文所述溫度例如近室溫下攪拌所得混合物例如大約3-5小時。隨后，可以如上文所述地、例如通過過濾從混合物中分離多晶型形式A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，并且可以用適當?shù)娜軇┙橘|例如用丙酮和水的混合物進行洗滌，并且隨后可以在如上文所述溫度、優(yōu)選在近室溫和真空下進行干燥。在另外的優(yōu)選實施方案中，晶型B可以通過將分散在或懸浮在或溶解在適當溶劑介質例如丙酮和水的混合物中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與適當?shù)牧姿猁}離子源例如85％磷酸反應進行制備。任選地，可以加入晶型B的晶種，并且可以在上文所述溫度例如近室溫下攪拌所得混合物至少約30小時。隨后，可以如上文所述地、例如通過過濾從混合物中分離其多晶型形式C的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，并且可以用適當?shù)娜軇┙橘|例如用丙酮和水的混合物進行洗滌，并且隨后可以在上文所述溫度、優(yōu)選在大約40℃的溫度和真空下進行干燥，從而獲得晶型B，其中可能含有痕量B1。在另一優(yōu)選實施方案中，晶型B1可以根據(jù)近似于上述制備B的方法進行制備，但任選地使用晶型B1的晶種，而非晶型B的晶種，并且要攪拌混合物至少大約50小時。在另外的優(yōu)選實施方案中，晶型E可以如上文所述地通過將分散在或懸浮在或溶解在適當溶劑介質例如乙醇(例如96％(w/w)的乙醇)中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與適當?shù)牧姿猁}離子源例如85％的磷酸在升高的溫度下反應進行制備。隨后在攪拌下冷卻所得反應混合物至近室溫。然后，如上文所述地、例如通過過濾從反應混合物中分離多晶型形式E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，并且可以用適當?shù)娜軇┙橘|例如用乙醇(例如96％(w/w)的乙醇)進行洗滌，并且隨后可以在上文所述溫度、優(yōu)選在大約40℃的溫度和真空下進行干燥。晶型A可以通過加熱至大約140℃至大約160℃而轉變?yōu)榫虰。在另一方面，本發(fā)明提供了制備多晶型形式C的磷酸鹽的方法，所述方法包括下列步驟(i)將多晶型形式A、B、B1、D或E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽分散或懸浮或溶解在適當溶劑介質中，以便獲得混合物，(ii)交替地在大約50℃攪拌步驟(i)所得混合物1小時，然后10℃攪拌1小時，共攪拌大約3至大約5天，(iii)從步驟(ii)所得混合物中回收產(chǎn)物即多晶型物C，并(iv)風干步驟(iii)所得產(chǎn)物。在有關多晶型物C和D的制備方法中，本文所用術語“混合物”理解為包含特定化合物例如以其多晶型形式之一存在的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽在適當溶劑介質中的分散液、懸浮液和/或溶液。上述方法的步驟(ii)可以通過交替攪拌步驟(i)所得混合物來進行，先在大約30℃-50℃、優(yōu)選大約50℃的溫度攪拌大約1小時，然后再在大約0℃至大約20℃、優(yōu)選大約10℃的溫度攪拌大約1小時，共攪拌大約3至大約5天。備選地，晚上可以中斷所述交替攪拌過程，將混合物保持在室溫，然后在第二天繼續(xù)所述交替攪拌過程。上述晶型C制備方法優(yōu)選的溶劑介質是丙酮和水的混合物，例如丙酮和水的比率大約為2∶1(v/v)的混合物。所述方法的步驟(iii)可以如下完成，先通過過濾從混合物中分離產(chǎn)物即晶型C，然后用丙酮和水的混合物、例如丙酮和水的比率大約為95∶5(v/v)的丙酮和水的混合物洗滌產(chǎn)物。優(yōu)選地，從大約0℃至大約30℃、優(yōu)選大約10℃溫度的混合物中進行所述分離過程。步驟(iv)的風干可以進行大約5小時至大約20小時，例如大約10小時。本文所用術語“風干”理解為是指在開放的空氣中干燥化合物，例如多晶型物C，所述空氣具有大約20％至大約80％、例如大約30％至大約60％、例如大約40％至大約50％的相對濕度和大約18℃至大約25℃、例如大約22℃的溫度。通過所述方法制備的晶型C可以通過在大約40℃或更高溫度、例如大約60℃至大約80℃、優(yōu)選大約50℃的溫度下、任選地在真空中進行干燥步驟(iv)大約5小時至大約20小時、例如大約10小時轉變?yōu)榫虰1。備選地，晶型C可以通過包括下列步驟的方法制備(i)將多晶型物A、B、B1、D或E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽溶解或分散或懸浮在適當溶劑介質中，以獲得混合物，(ii)向步驟(i)所得混合物中加入適當?shù)牧姿猁}離子源，例如磷酸，(iii)從步驟(ii)所得混合物中回收產(chǎn)物即多晶型物C，并(iv)風干步驟(iii)所得產(chǎn)物。上述晶型C備選制備方法優(yōu)選的溶劑介質是丙酮和水的混合物，例如丙酮和水的比率大約為1∶1(v/v)的混合物。步驟(iii)可以如下完成，先通過過濾從混合物分離產(chǎn)物即晶型C，然后用丙酮和水的混合物、例如丙酮和水的比率大約為95∶5(v/v)的丙酮和水的混合物洗滌產(chǎn)物。步驟(iv)的風干可以進行大約5小時至大約20小時，例如大約10小時。根據(jù)上述備選方法制備的晶型C通過在大約40℃或更高溫度、例如大約60℃至大約80℃、優(yōu)選大約50℃的溫度下、任選地在真空中干燥步驟(iv)所得晶型C大約5小時至大約20小時、例如大約10小時轉變?yōu)榫虰。在另外方面，本發(fā)明提供制備多晶型形式D的磷酸鹽的方法，所述方法包括下列步驟(i)將多晶型形式A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽溶解或分散或懸浮在適當溶劑介質中，以獲得混合物，(ii)加熱步驟(i)所得混合物至大約60℃的溫度，加熱4小時，然后攪拌下將混合物冷卻至近室溫，(iii)從步驟(ii)所得混合物中回收產(chǎn)物即多晶型物D，并(iv)干燥步驟(iii)所得產(chǎn)物，優(yōu)選在真空中進行。步驟(ii)可以如下完成，首先加熱步驟(i)所得混合物至大約40℃至大約60℃的溫度，加熱大約2小時至6小時，然后在攪拌下將混合物冷卻至近室溫。優(yōu)選地，步驟(ii)在大約60℃的溫度進行大約4小時。優(yōu)選的在上述方法中使用的合適溶劑介質是甲醇。所述方法的步驟(iii)如下完成，先通過過濾分離產(chǎn)物即晶型D，然后用甲醇洗滌它。步驟(iv)中的干燥可以在20℃至大約60℃、優(yōu)選大約25℃至大約30℃的溫度進行大約5小時至大約20小時，例如大約10小時。晶型D可能含有殘留溶劑，例如甲醇；在這種情況下，它不適合在下文所述藥物組合物中使用。但是，將晶型D暴露在濕度下、例如大約60％至大約70％的相對濕度，它可以轉變?yōu)榫虯。此外，晶型D在加熱至不低于60℃的溫度后可以釋放其殘余的甲醇成分，或者通過加熱至大約120℃或更高溫度可以轉變?yōu)榫虰。然后，晶型A和B都適合摻入藥物組合物中。任選地，所需化合物例如磷酸鹽(優(yōu)選為其多晶型物A、B、B1、C、D和E)可以不從上述反應混合物中分離就進行進一步的處理。5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮可以根據(jù)已知方法例如EP-A-0306228中公開的方法進行制備。如上文所述，本發(fā)明的化合物即磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E具有有用的治療性質。因此，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E或它們的混合物作為藥學活性物質的用途，例如作為藥物的用途。在涉及藥學和/或治療用途或組合物時，本文所用的術語“磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E”或“5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E”分別理解為是指或為(用作)單一組分的這些化合物或為其混合物。具體而言，本發(fā)明提供了具治療和/或預防人類和非人類哺乳動物高血糖癥用途的磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E。更具體地，本發(fā)明提供了用于治療和/或預防人類或非人類哺乳動物糖尿病、糖尿病相關病癥以及它們的某些并發(fā)癥的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E、或它們的混合物。在本文中，所用術語“預防糖尿病相關病癥”包括治療諸如胰島素抗性、葡萄糖耐量降低、高胰島素血癥和妊娠糖尿病的病癥。優(yōu)選地，糖尿病指II型糖尿病。糖尿病相關病癥包括高血糖癥、高脂血癥、肥胖癥、高血壓、心血管疾病、某些進食障礙疾患、多囊卵巢綜合征和類固醇誘導的胰島素抗性。在本文中，糖尿病相關并發(fā)癥包括腎臟疾病、尤其是伴隨II型糖尿病進展的腎臟疾病，其中所述腎臟疾病包括糖尿病性腎病變、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和腎終末期疾病。所述磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E本身就可以施用，或者優(yōu)選地作為還包含可藥用載體的藥物組合物施用。因此，本發(fā)明也提供了包含5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、或它的一種多晶型物A、B、B1、C和E、或它們的混合物、以及可藥用載體的藥物組合物。本文所用術語“可藥用的”包含既適合人類又適合獸醫(yī)用途的化合物、組合物和成分。與常規(guī)的藥物應用相同，載體可以包含稀釋劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、著色劑、食用香料或其它常規(guī)佐劑或賦形劑。本文所用術語“可藥用載體”旨在包含提供膠囊的包封材料，其自身或者與其它可藥用載體一起包圍藥學活性物質。本發(fā)明的化合物即磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E可以通過任何合適途徑施用，但通常通過口腔或腸胃外途徑施用。藥物組合物可以通過混合進行制備，并且可以進行調整以便適合經(jīng)口腔、腸胃外或局部施用，并且可以如此調整為片劑、膠囊劑、口服液體藥劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、軟錠劑、可重建粉劑、可注射和可輸注溶液或懸浮液、栓劑和經(jīng)皮膚的裝置的形式。配制磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E的藥物組合物的適當方法是已知的。此外，本發(fā)明提供了包含與一種或多種諸如雙胍、磺酰脲類和α葡糖苷酶抑制劑的其它抗糖尿病劑以及任選地與可藥用載體組合的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、或它的一種多晶型物A、B、B1、C和E、或它們的混合物的藥物組合物。在另外方面，本發(fā)明提供了包含5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、或它的一種多晶型物A、B、B1、C和E、或它們的混合物的用作藥物用途的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療和/或預防人類或非人類哺乳動物糖尿病、糖尿病相關疾病以及其某些并發(fā)癥的方法，所述方法包括向需要其的人類或非人類哺乳動物施用5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽、或多晶型物A、B、B1、C和E、或其混合物。所述磷酸鹽、或它的多晶型物A、B、B1、C和E、或它們的混合物以藥學有效但無毒的劑量施用。本發(fā)明含義之內(nèi)的藥學有效量包括提供期望的生理學和/或藥理學效應的劑量。在治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關病癥和其某些并發(fā)癥過程中，磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E可以施用能提供適當劑量5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的劑量，例如EPA-0306228中所公開的那樣。在另外方面，本發(fā)明提供了5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E、或其混合物本身或者包含在本文所述藥物組合物中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E、或其混合物在制備治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關病癥以及其某些并發(fā)癥的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供了與一種或多種抗糖尿病劑組合的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C和E、或其混合物在制備治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關病癥以及其某些并發(fā)癥的藥物中的用途，所述抗糖尿病劑例如雙胍、磺酰脲類和α葡糖苷酶抑制劑。下列實施例舉例說明本發(fā)明，但不對本發(fā)明做任何限制。所有溫度都以攝氏溫度給出，并且未進行校正。水含量用KarlFischer法測定。本文所述的磷酸鹽多晶型物的紅外吸收光譜用BRUKERFTIR-Tensor27測定。X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在下列條件下進行測定設備X射線粉末衍射儀D-8(AXS-BRUKER)、θ-θ-測角儀、樣品轉換器；靶銅，Kα1+Kα2λ＝1.5406_、平行光束(parallelbeamoptics)(接收光蘇萊爾調焦狄縫0.07mm)、閃爍計數(shù)器、標準樣品架。數(shù)據(jù)收集試管陽極Cu；發(fā)電機電壓40kV；發(fā)電機電流40mA；起始角度2.0°2θ，終點角度40.0°2θ；步長0.01°2θ；每步時間2秒；2θ可能相差1-3％的絕對值(absolutely)；樣品數(shù)據(jù)的2θ準確度±0.05度離子層析(例如測定磷酸含量)用Metrohm(瑞士)商品化的IC陰離子柱SUPER-SEP進行。實施例1制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物A將5g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在250ml丙酮和20ml水大約30℃的混合物中。攪拌該溶液，并伴隨攪拌加入1.89ml85％磷酸。加入標題化合物的晶種，停止攪拌，并將所得懸浮液室溫放置大約3小時，其間每隔30分鐘攪拌2-3分鐘。通過吸出分離標題化合物，用25ml丙酮洗滌該化合物，并將其置于真空中室溫干燥大約15小時，從而獲得白色晶狀固體。產(chǎn)量(作為多晶型物A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物)5.54g水含量(KarlFischer)1.6％w/w磷酸含量21.7％(經(jīng)離子層析)實施例2制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物A將25g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在1250ml丙酮和100ml水大約30℃的混合物中。攪拌該溶液，并伴隨攪拌加入9.45ml85％磷酸。停止攪拌，并將所得懸浮液室溫放置大約18小時。然后輕輕攪拌所得懸浮液大約1小時。隨后通過吸出分離白色結晶，用95ml丙酮和5ml水的混合物洗滌該結晶，并將其置真空中室溫干燥大約3小時。產(chǎn)量(作為多晶型物A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物)28.56g水含量(KarlFischer)3.3％w/w實施例2產(chǎn)物的特征數(shù)據(jù)實施例2所得固體產(chǎn)物的紅外吸收光譜見圖2，觀察到的光譜帶如上文所述。實施例2所得固體產(chǎn)物的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜如圖1所示，且表1記錄了晶面間距(d，單位_，即埃)、特征性XRPD角度(2θ°)和相對強度(％)。實施例3制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物A將10g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在500ml96％乙醇和50ml水大約60℃的混合物中。加入2.1ml85％的磷酸。伴隨攪拌加入5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的晶種，停止攪拌。將所得懸浮液置室溫大約3小時，其間每隔30分鐘攪拌2-3分鐘。通過吸出分離標題化合物，用兩份總共50ml的乙醇洗滌該化合物，并將其置真空中室溫干燥大約4天，從而獲得白色晶狀固體。產(chǎn)量(作為多晶型物A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物)10.32g水含量(KarlFischer)2.3％w/w磷酸含量20.1％(經(jīng)離子層析)實施例4用五氧化二磷干燥5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物A在存在P5O2的真空中，在大約45℃的溫度下干燥10g多晶型形式A的、水含量(KarlFisher)為2.8％w/w的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物大約24小時。水含量(KarlFischer)0.87％w/w實施例5將5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物A暴露在濕度下將多晶型形式A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物暴露在不同的相對濕度下大約24小時。結果在下文表7中給出表7實施例6制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物A利用機械攪拌器攪拌下，將61.2g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在3060ml丙酮和244.8ml水在30℃的混合物中。加入23.1ml85％磷酸。加入晶型A的種子，并在大約25℃的溫度下攪拌所得混合物大約5小時。然后通過過濾分離標題化合物，在每份122.4ml的兩份95％(v/v)丙酮/水中洗滌該化合物，并隨后在大約25℃下對其進行干燥大約18小時。產(chǎn)量(作為多晶型物A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物)69.1g水含量(KarlFischer)1.7％w/w磷酸含量21.2％(經(jīng)離子層析)實施例7制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物B利用機械攪拌器攪拌下，將20g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在1000ml丙酮和80ml水的大約25-28℃的混合物中。加入4.16ml85％的磷酸(1.1當量)。加入晶型B的種子，并在大約25℃的溫度攪拌所得混合物至少30小時。然后通過過濾分離固體、在每份32ml的兩份95％(v/v)丙酮/水中洗滌該固體、并將其置真空中在大約40℃下干燥大約18小時，從而獲得標題化合物。產(chǎn)量(作為多晶型物B的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)25g(含有痕量B1)實施例8制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物B1利用機械攪拌器攪拌下，將20g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在1000ml丙酮和80ml水的大約25-28℃的混合物中。加入4.16ml85％的磷酸(1.1當量)。加入晶型B1的種子，并在大約25℃的溫度攪拌所得混合物至少50小時。然后通過過濾將固體分離、在每份32ml的兩份95％(v/v)丙酮/水中洗滌該固體、并將其置真空中在大約40℃下干燥大約18小時，從而獲得標題化合物。產(chǎn)量(作為多晶型物B1的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)大約25g實施例9制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物B1將5g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽晶型A懸浮在50ml丙酮/水(2∶1v/v)的混合物中。整個白天交替攪拌所得混合物，先在大約50℃攪拌大約1小時、然后在大約10℃攪拌大約1小時，晚上則將混合物保持在室溫。總計重復該過程大約5天。然后通過過濾從懸浮液(于10℃)分離固體、用10ml丙酮/水(95％v/v)的混合物洗滌該固體、并將其置真空中干燥大約20小時，從而獲得標題化合物。產(chǎn)量(作為多晶型物B1的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)大約4.3g實施例10制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物C并轉變?yōu)槎嗑臀顱將10g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽晶型B溶解在50ml丙酮和50ml水的大約60℃的混合物中。伴隨攪拌，加入1.48ml85％的磷酸。所得懸浮液冷卻至室溫，并攪拌大約3小時。通過過濾分離產(chǎn)物即晶型C，并用總共20ml的丙酮/水(95∶5(v/v))洗滌產(chǎn)物，然后將其風干(開放的空氣，相對濕度大約28％，大約22℃)大約20小時；隨后，將晶型C置真空中在大約40℃下干燥大約20小時，從而產(chǎn)生晶型B。產(chǎn)量(作為多晶型物B的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)7.02g實施例11制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物C并轉變?yōu)槎嗑臀顱1將5g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽晶型A懸浮于50ml丙酮/水(2∶1v/v)的混合物中。整個白天交替攪拌所得混合物，先在大約50℃下攪拌大約1小時、然后在大約10℃攪拌大約1小時，晚上則將混合物保持在室溫。該過程總計重復大約5天。通過過濾從懸浮液(大約10℃)中分離出產(chǎn)物即晶型C，用10ml丙酮/水(95∶5v/v)的混合物洗滌產(chǎn)物，并將其風干大約20小時。產(chǎn)量(作為多晶型物C的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)大約4.3g在大約40℃下干燥產(chǎn)生晶型B1。實施例12制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物D將10g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽(晶型A)懸浮于150mlMeOH(甲醇)中，并將該懸浮液加熱至大約60℃，加熱大約4小時。所得懸浮液先變得非常薄，然后晶型D開始結晶。然后再在室溫攪拌該懸浮液大約2小時，并通過過濾分離出標題化合物、用總量為10ml的MeOH洗滌該化合物、并隨后將其置真空中干燥大約20小時。產(chǎn)量(作為多晶型物D的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)大約9.72g實施例13制備5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的多晶型物E將10g5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶解在250ml近沸點的96％乙醇中。輕輕攪拌使溶液冷卻至大約65℃，并加入3.78ml85％的磷酸(H3PO4)。然后在機械攪拌器輕輕攪拌下將該溶液冷卻至室溫。在加入磷酸之后，在下列溫度攪拌溶液下列時間在大約43℃大約20分鐘、在大約39℃大約30分鐘、在大約30℃大約60分鐘、在大約29℃大約2小時以及在大約23℃大約22小時。然后通過過濾分離標題化合物，在兩份總共20ml的96％乙醇(EtOH)洗滌該化合物，并將其置真空中在大約40℃下干燥大約20小時。產(chǎn)量(作為多晶型物E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽)12.1g水含量(KarlFischer)0.2％w/w如本文所述，磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。根據(jù)已知方法，晶型A、B、B1和E在密閉瓶中在80℃下進行應力試驗大約160小時之后，用標準方法進行的HPLC測試沒有觀察到降解。此外，本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E表現(xiàn)出可與馬來酸羅格列酮相比、或者甚至更加快速的(expressed)的水溶解度，其中所述馬來酸羅格列酮是目前羅格列酮作為藥物制劑中的活性物質推向市場的主要形式。例如，晶型A呈現(xiàn)增強的水溶解度，例如大約是馬來酸鹽形式的兩倍，這對工業(yè)應用是有用且令人感興趣的。此外，生產(chǎn)所述磷酸鹽及其多晶型物A、B、B1、C、D和E的方法相對簡單。權利要求1.5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸的鹽，或者其溶劑合物或非溶劑合物形式。2.權利要求1所述的鹽或者其溶劑合物或非溶劑合物形式，其中所述鹽為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，其中5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮和磷酸鹽的摩爾比為1∶1。3.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物A，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以2-θ度數(shù)表示的大約15.63、15.75、17.30、19.61和21.47的值處具有強度峰。4.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物A，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表1和圖1基本一致。5.根據(jù)權利要求3或4所述的晶狀多晶型物A，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物，特征在于紅外光譜在2704、1748、1701、1643、1611、1546、1513、1469、1420、1391、1330、1302、1244、1110、1028、928、821、767、716cm-1處觀察到譜帶。6.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物B，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以2-θ度數(shù)表示的大約4.19、16.45、17.01、18.89和21.35的值處具有強度峰。7.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物B，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表3和圖5基本一致。8.根據(jù)權利要求6或7所述的晶狀多晶型物B，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于紅外光譜在3050、2875、2455、2325、2165、2141、2114、2051、1982、1874、1750、1697、1640、1611、1546、1513、1464、1441、1416、1393、1366、1333、1318、1301、1284、1244、1219、1181、1161、1114、1097、1081、1044、1030、994、948、924、896、826、812、772、741、712cm-1處觀察到譜帶。9.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物B1，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以2-θ度數(shù)表示的大約16.46、19.51、19.76、19.88和23.31的值處具有強度峰。10.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物B1，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表4和圖7基本一致。11.根據(jù)權利要求9或10所述的晶狀多晶型物B1，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于紅外光譜在3050、2875、2455、2325、2165、2141、2114、2051、1982、1874、1750、1697、1640、1611、1546、1513、1464、1441、1416、1393、1366、1333、1318、1301、1284、1244、1219、1181、1161、1114、1097、1081、1044、1030、994、948、924、896、826、812、772、741、712cm-1處觀察到譜帶。12.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物C，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽水合物，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以2-θ度數(shù)表示的大約12.86、15.98、16.26、21.60和24.50的值處具有強度峰。13.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物C，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表2和圖3基本一致。14.根據(jù)權利要求12或13所述的晶狀多晶型物C，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于紅外光譜在3111、2924、2652、2325、2165、2114、2051、1981、1874、1745、1698、1641、1608、1541、1513、1464、1443、1416、1392、1363、1332、1301、1265、1249、1218、1179、1163、1113、1096、1048、1028、995、951、926、905、823、812、774、739、713cm-1處觀察到譜帶。15.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物D，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以2-θ度數(shù)表示的大約14.33、16.05、16.36、21.97和22.89的值處具有強度峰。16.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物D，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表6和圖10基本一致。17.根據(jù)權利要求15或16所述的晶狀多晶型物D，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于紅外光譜在3129、2933、2684、2325、2165、2150、2113、2051、1982、1743、1699、1641、1604、1538、1511、1467、1446、1412、1389、1357、1332、1303、1279、1242、1164、1107、1077、1063、1021、994、956、928、903、832、802、769、739、719cm-1處觀察到譜帶。18.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物E，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以2-θ度數(shù)表示的大約4.60、13.39、18.20、18.53和22.75的值處具有強度峰。19.根據(jù)權利要求1或2所述鹽的晶狀多晶型物E，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖譜與表5和圖8基本一致。20.根據(jù)權利要求18或19所述的晶狀多晶型物E，其為5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，特征在于紅外光譜在2918、2702、2417、2324、2165、2051、1982、1752、1700、1642、1610、1546、1512、1468、1443、1419、1395、1364、1331、1303、1238、1181、1165、1140、1096、1052、1029、1008、953、906、882、831、819、768、739、714、663cm-1處觀察到譜帶。21.根據(jù)權利要求1-20中任意一項所述的化合物，其為分離形式。22.根據(jù)權利要求1-20中任意一項所述的化合物，其為基本純的形式。23.制備根據(jù)權利要求1或2所述鹽的方法，其包括將分散或懸浮或溶解在適當溶劑介質中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與適當?shù)牧姿猁}離子源反應。24.制備根據(jù)權利要求3-5、6-8、9-11或18-20中任意一項所述的晶狀多晶型物A、B、B1或E的方法，其包括將分散或懸浮或溶解在適當溶劑介質中的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽與適當?shù)牧姿猁}離子源反應，并隨后進行下列步驟(i)任選地形成5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽的溶劑合物，(ii)回收5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，(iii)干燥步驟ii)所得的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽，尤其是在真空下干燥，以便獲得多晶型形式A、B、B1或E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽。25.根據(jù)權利要求23或24所述的方法，其中適當磷酸鹽離子源為磷酸。26.制備根據(jù)權利要求12-14中任意一項所述的晶狀多晶型物C的方法，其包括下列步驟(i)將多晶型形式A、B、B1、D或E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽分散或懸浮或溶解在適當?shù)娜軇┙橘|中，以便獲得混合物，(ii)交替攪拌步驟(i)所得混合物，先在大約50℃下攪拌大約1小時、然后在大約10℃下攪拌大約1小時，共進行大約3天至大約5天，(iii)從步驟(ii)所得混合物回收產(chǎn)物即多晶型物C，并(iv)風干步驟(iii)所得產(chǎn)物。27.制備根據(jù)權利要求12-14中任意一項所述的晶狀多晶型物C的方法，其包括下列步驟(i)將多晶型形式A、B、B1、D或E的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽溶解或分散或懸浮在適當?shù)娜軇┙橘|中，以便獲得混合物，(ii)向步驟(i)所得混合物中加入適當?shù)牧姿猁}離子源，例如磷酸，(iii)從步驟(ii)所得混合物中回收產(chǎn)物即多晶型物C，并(iv)風干步驟(iii)所得產(chǎn)物。28.根據(jù)權利要求26或27所述的方法，其中所述的適當溶劑介質為丙酮和水的混合物。29.制備根據(jù)權利要求15-17中任意一項所述的晶狀多晶型物D的方法，其包括下列步驟(i)將多晶型形式A的5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮磷酸鹽溶解或分散或懸浮在適當?shù)娜軇┙橘|中，以便獲得混合物，(ii)將步驟(i)所得混合物加熱至大約60℃的溫度大約4小時，隨后在攪拌下將所述混合物冷卻至近室溫，(iii)從步驟(ii)所得混合物回收產(chǎn)物即多晶型物D，并(iv)干燥步驟(iii)所得產(chǎn)物，優(yōu)選在真空中進行。30.根據(jù)權利要求29所述的方法，其中所述的適當溶劑介質是甲醇。31.根據(jù)權利要求1-14以及18-20中任意一項所述的化合物或其混合物，用作藥物。32.根據(jù)權利要求1-14以及18-20中任意一項所述的化合物或其混合物的用途，用于制備治療和/或預防人類或非人類哺乳動物糖尿病、糖尿病相關病癥和其某些并發(fā)癥的藥物。33.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1-14以及18-20中任意一項所述的化合物或其混合物、以及可藥用載體。34.藥物組合物，其包含與一種或多種其它抗糖尿病劑組合的權利要求1-14以及18-20中任意一項所述的化合物或其混合物、以及可藥用載體。35.治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關病癥以及它們的某些并發(fā)癥的方法，包括向需要的人或非人類哺乳動物施用根據(jù)權利要求1-14以及18-20中任意一項所述的化合物或其混合物。36.治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關病癥以及它們的某些并發(fā)癥的方法，包括向需要的人或非人類哺乳動物施用根據(jù)權利要求33或34所述的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及5－[[4－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮磷酸鹽，其為羅格列酮的新型鹽，并且涉及其新型多晶型物。本發(fā)明也涉及制備羅格列酮磷酸鹽及其多晶型物的方法。本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關病癥以及它們的一些并發(fā)癥。文檔編號A61P3/10GK1964966SQ200580004882公開日2007年5月16日申請日期2005年2月11日優(yōu)先權日2004年2月13日發(fā)明者J·格賴爾,J·盧德謝爾,S·沃爾夫申請人:桑多斯股份公司