專利名稱：藻酸鹽粘彈性組合物、使用方法及包裝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種粘彈性組合物、其使用方法以及用于粘稠物質(zhì)手術(shù)應(yīng)用的相關(guān)裝置，尤其是涉及用于諸如白內(nèi)障清除手術(shù)等眼科手術(shù)應(yīng)用的粘彈性組合物。
背景技術(shù)：
在過去十年里，眼外科技術(shù)的進(jìn)步使得眼科疾病和畸形的手術(shù)治療比其它療法更有吸引力。白內(nèi)障清除是更常見的手術(shù)方法之一。白內(nèi)障是眼晶狀體上的不透明物，通常發(fā)生在年長的人群中。典型地，白內(nèi)障手術(shù)涉及白內(nèi)障晶狀體從囊袋(capsular bag)中的切除以及用合成人工晶狀體取代白內(nèi)障晶狀體。目前，該方法涉及從鞏膜或角膜切入到病人眼睛的前房。另一種切法是切入到囊袋。白內(nèi)障晶狀體通過諸如晶狀體乳化等方法在囊袋中被破碎，并且通過抽吸等方法從囊袋中除去。然后，將人工晶狀體插入囊袋中并使其在其中展開。整個方法會對前房周圍的組織產(chǎn)生潛在的創(chuàng)傷。在手術(shù)過程中減少患者眼睛活組織的創(chuàng)傷量是有利的。尤其是，囊袋中的角膜內(nèi)皮細(xì)胞易于受損，而這種損傷經(jīng)常是不可逆的。嚴(yán)重的損傷會導(dǎo)致失去視力和手術(shù)過程的失敗。
粘彈性組合物在手術(shù)期間被注入到眼的前房和囊袋中以保護(hù)組織免受物理創(chuàng)傷。粘彈性組合物可在器械與組織之間提供物理阻隔或緩沖。此外，粘彈性組合物還可在手術(shù)期間保持包括前房和囊袋等窩洞的形狀。
除了白內(nèi)障手術(shù)，粘彈性組合物還可在其它眼科手術(shù)過程中用于減少組織創(chuàng)傷、保持窩洞的空間，這些手術(shù)過程包括但不限于小梁切除術(shù)和玻璃體切割術(shù)。
粘彈性材料具有的特性使其可有效用于眼部手術(shù)，以保持窩洞的形狀并保護(hù)組織。粘彈性材料優(yōu)選為在零剪切或低剪切下具有相對較高的粘度。零剪切或低剪切條件下粘度較高的化合物比低粘度化合物具有更好的空間保持性能。然而，高粘性的液體難以通過用于手術(shù)過程的插管注入眼睛里面或從中除去。非常需要一種在高剪切條件下粘度低而在零剪切或低剪切條件下粘度高的化合物。低剪切條件下與高剪切條件下的剪切速率之比稱為假塑性指數(shù)。希望的是粘彈性材料具有高的假塑性。
常用于眼外科的粘彈性組合物包括透明質(zhì)酸鈉(紐約州紐約市Pfizer的Healon)、透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素(德克薩斯州Fort WorthAlcon Laboratories的Viscoat)、羥丙基甲基纖維素(紐約州RochesterBausch & Lomb的Ocucoat)。
其粘彈性組分基本上為透明質(zhì)酸鈉的組合物具有良好的形狀保持性，但在晶狀體乳化期間對保護(hù)細(xì)胞免于受損的有效性較低。
含有羥丙基甲基纖維素的組合物以及透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素的混合物是具有分散粘彈特性的兩種粘彈性組合物。然而，還是需要一種具有相對較平緩的低剪切粘度特征曲線和改進(jìn)的阻尼特性的分散型粘彈性體。
用于本申請目的的藻酸鹽為包括D-甘露糖醛酸及α-L-古洛糖醛酸單體或鹽、或這類酸或鹽的衍生物多糖。
β-D-甘露糖醛酸(M)α-L-古洛糖醛酸(G)一些藻酸鹽聚合物為含有交替的甘露糖醛酸(或鹽)單體嵌段與古洛糖醛酸(或鹽)單體嵌段的嵌段共聚物。一些藻酸鹽分子的單個古洛糖醛酸(或鹽)單體與甘露糖醛酸(或鹽)共聚單體相互交替。M和G單體組分的比例與分布以及平均分子量會影響所述共聚物的物理和化學(xué)特性。參見Haug，A.等，Acta Chem Scand 20183-190(1966)。藻酸鹽聚合物具有的粘彈流變性質(zhì)及其它性質(zhì)可使其適用于某些醫(yī)學(xué)應(yīng)用。參見Klock，G.等，Biocompatibility of manurononic acid-richalginates，Biomaterials 18(10)707-713(1997)。
通過引用全部結(jié)合在此的US 6,528,465和美國專利公開號2003-0232089公開了藻酸鹽作為增稠劑在局部眼科應(yīng)用中的用途。在US5,776,445中，藻酸鹽被作為藥物遞送劑用于局部眼科應(yīng)用。尤其是，所教授的藻酸鹽中古洛糖醛酸的量超過了50％。
盡管粘彈性組合物的流變特性已得到顯著改進(jìn)，仍然存在對具有良好的粘合性和改進(jìn)的阻尼能力的組合物的需求。本發(fā)明涉及這些內(nèi)容及其它需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種具有改進(jìn)的粘彈特性的新型粘彈性組合物。該組合物包括水載體及粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純藻酸鹽，以組合物總重量計(jì)，所述組合物具有的最低藻酸鹽濃度為約0.01％w/v、最高藻酸鹽濃度為約20％w/v。尤其是，所述粘彈性組合物具有相對較平緩的低剪切粘度特征曲線。此外，本發(fā)明至少一個實(shí)施方案的粘彈性組合物或材料具有阻尼特性，其對于用于粘稠物質(zhì)手術(shù)上應(yīng)用的分散性粘彈組合物或材料有改進(jìn)。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，有一種臨時保持哺乳動物組織中窩洞空間的方法。該方法包括向窩洞中注射包括藻酸鹽和水載體的粘彈性材料。從窩洞中除去至少部分的彈性材料。該藻酸鹽在粘稠物質(zhì)手術(shù)上是純的。
在又另一個實(shí)施方案中，有一種在手術(shù)步驟期間保護(hù)組織免于受損的方法，該方法包括對至少部分組織涂敷包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料。對組織進(jìn)行涂敷后，在組織的附近實(shí)施手術(shù)過程。手術(shù)過程完成后，從組織上除去至少部分的粘彈性材料。在一個實(shí)施方案中，在涂敷步驟期間，眼的前房中至少部分組織被覆蓋。在另一個應(yīng)用中，眼的至少部分角膜內(nèi)皮被涂敷。
在還另一個實(shí)施方案中，粘彈性材料有包裝。該包裝包括注射器，所述注射器含有包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料。任選地，該注射器有出口。該包裝還包括配置為可密封連接到出口的插管，出口的最大內(nèi)徑為約1000微米。典型地，所述最大內(nèi)徑為約700微米、約500微米、或約300微米。
在一個實(shí)施方案中，有一種從眼中更換天然晶狀體的方法，該方法包括以下步驟(a)提供通過鞏膜或角膜進(jìn)入眼前房的通道；(b)從前房中除去至少部分房水；(c)將粘彈性材料插入前房中，該粘彈性材料包括水載體和藻酸鹽；(d)在眼的囊袋中對晶狀體進(jìn)行晶狀體乳化；(e)從囊袋中基本上除去全部的晶狀體；(f)將粘彈性材料注入囊袋中；以及(g)將人工晶狀體插入囊袋中。
在一個實(shí)施方案中，在人工晶狀體被插入囊袋中后，還有從囊袋中除去至少部分粘彈性材料的附加步驟。任選并且另外地，從前房除去至少一部分的粘彈性材料。術(shù)語“除去基本上全部”在涉及晶狀體或晶狀體碎片時是指可有效除去晶狀體的足夠的量。根據(jù)一個實(shí)施方案，有效除去晶狀體要求除去至少90％w/v的晶狀體、95％w/v的晶狀體或98％w/v的晶狀體。典型地，所述方法進(jìn)一步包括在人工晶狀體插入囊袋中后縫合鞏膜的步驟。
在一個實(shí)施方案中，提供了將人工晶狀體插入眼囊袋中的方法。該方法包括以下步驟提供了從囊袋除去了角膜后的眼，及通過鞏膜或角膜進(jìn)入囊袋的通道；提供了晶狀體插入裝置，該裝置包括配置為接受人工晶狀體的可承載腔室、錐形導(dǎo)管以及可滑動的執(zhí)行機(jī)構(gòu)(actuator)，所述導(dǎo)管的第一末端連接到可承載腔室，第二末端配置為穿透到通道中，所述執(zhí)行機(jī)構(gòu)配置驅(qū)使人工晶狀體穿過導(dǎo)管通過第二末端；對至少部分人工晶狀體涂敷包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料；將人工晶狀體裝載到可承載腔室中；將導(dǎo)管插入通道中；將第二末端放置在囊袋內(nèi)；使經(jīng)涂敷的人工晶狀體經(jīng)過導(dǎo)管進(jìn)入囊袋中；以及從通道移去導(dǎo)管。
在一個應(yīng)用中，涂敷步驟發(fā)生在裝載步驟之后。另外并且任選地，錐形導(dǎo)管的第二末端內(nèi)徑的最大值為約5mm。優(yōu)選錐形導(dǎo)管第二末端的內(nèi)徑最大為約4mm、約3.5mm、約3mm或約2.8mm。


圖1為表示一種藻酸鹽溶液穩(wěn)態(tài)剪切的圖。
圖2為表示一種藻酸鹽溶液振動試驗(yàn)結(jié)果的圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明為一種具有改進(jìn)的粘彈特性的新型粘彈性組合物。該組合物包括水載體及粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純藻酸鹽，其中以組合物的總重量計(jì)，最低藻酸鹽濃度為約0.01％w/v、最高藻酸鹽濃度為約20％w/v。尤其是，本發(fā)明至少一個實(shí)施方案的粘彈性組合物或材料與其它主要的粘彈性材料相比，可以在更高的剪切速率下保持零剪切粘度特征曲線。此外，本發(fā)明至少一個實(shí)施方案的粘彈性組合物或材料與用于粘稠物質(zhì)手術(shù)應(yīng)用的其它粘彈性組合物或材料相比，具有更高的阻尼比。
針對本發(fā)明的目的，有一種粘彈性材料在低剪切下具有相對粘性的特性，而在高剪切條件下具有相對彈性的特性。
涉及本申請的粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純是指粘彈性組合物或其成分足夠純且沒有雜質(zhì)，可滿足或超過United States Food and DrugAdministration在本申請生效時有效的針對粘稠物質(zhì)手術(shù)上的粘彈性材料的標(biāo)準(zhǔn)。
藻酸鹽為包括β-D-甘露糖醛酸及α-L-古洛糖醛酸單體或鹽或這類酸或鹽衍生物的多糖。一些藻酸鹽聚合物為含有交替的甘露糖醛酸(或鹽)單體嵌段與古洛糖醛酸(或鹽)單體嵌段的嵌段共聚物。一些藻酸鹽分子的單個古洛糖醛酸(或鹽)單體與甘露糖醛酸(或鹽)共聚單體相互交替。甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的其它變種和組合還可以在藻酸鹽聚合物中找到。藻酸鹽典型地從包括海帶等褐海藻來源提取。藻酸鹽的來源包括但不限于來自賓夕法尼亞州費(fèi)城FMC Corporation、FMC Biopolymers的商標(biāo)為Pronova UP的藻酸鹽。本發(fā)明一個實(shí)施方案的粘彈性組合物包括含有β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸的藻酸鹽。尤其是，β-D-甘露糖醛酸與α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1、最大值為約4。典型地，β-D-甘露糖醛酸與α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1.1或約1.2。典型地，β-D-甘露糖醛酸與α-L-古洛糖醛酸之比的最大值為約3.4、約3、約2或約1.3。在一個實(shí)施方案中，最優(yōu)選β-D-甘露糖醛酸與α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1.2、最大值為約1.3。甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的其它變種和組合還可以在合成或天然來源的藻酸鹽中找到。
藻酸鹽的平均分子量最低為約50kD、最高為約5,000kD。典型地，藻酸鹽平均分子量最低為約50kD、約100kD、約200kD、約500kD或約1000kD。典型地，藻酸鹽的平均分子量最高為約2000kD、約1000kD、約750kD或約500kD。
如所指出的，以組合物的總重量計(jì)，所述粘彈性組合物具有的最低藻酸鹽濃度為約0.05％w/v、最高藻酸鹽濃度為約9％w/v。典型地，以粘彈性組合物或材料的總重量計(jì)，所述最低藻酸鹽濃度為約1％w/v、約1.5％w/v、約2％w/v、約3％w/v或約4％w/v。典型地，以粘彈性組合物或材料的總重量計(jì)，最高藻酸鹽濃度為約10％w/v、約8％w/v、約6％w/v、約4％w/v、約3％w/v或約2％w/v。藻酸鹽濃度優(yōu)選最低為約2％w/v、最高為約5.25％w/v。
優(yōu)選地，在一個實(shí)施方案中，當(dāng)最低藻酸鹽濃度為約1％w/v、最高為約3％w/v、最優(yōu)選為約2％w/v時，所述藻酸鹽的平均分子量最低為約295kD、最高為約350kD。優(yōu)選地，在一個實(shí)施方案中，當(dāng)藻酸鹽濃度為約4％w/v～約6％w/v，最優(yōu)選擇為約5％w/v時，所述藻酸鹽的平均分子量最低為約200kD～最高約300kD。
任選地將pH調(diào)整到最低約7、最高約8的要求范圍。在一個實(shí)施方案中，粘彈性組合物或材料的pH最低為約7.1、約7.2或約7.3，最高為約7.8、約7.6、約7.4或約7.3。pH用諸如醋酸、醋酸鹽、碳酸、碳酸鹽、磷酸、磷酸鹽等生理酸或堿進(jìn)行調(diào)節(jié)。在調(diào)節(jié)過pH后，典型地用緩沖體系保持該pH。優(yōu)選緩沖體系基本上不影響粘彈性組合物或材料的粘彈特性。滿意的是所述緩沖體系以其在粘彈性組合物或材料中的用量不引起刺激。用于本發(fā)明的緩沖體系包括但不限于N-2羥基乙基哌嗪-N′-乙烷磺酸(HEPES)緩沖體系、碳酸鹽緩沖體系和磷酸鹽緩沖體系-更優(yōu)選為磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)體系。
在一個實(shí)施方案中，組合物的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約200mOsmol/L、最高為約400mOsmol/L。典型地，粘彈性組合物或材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約220mOsmol/L、約260mOsmol/L、約280mOsmol/L、約300mOsmol/L或約320mOsmol/L。典型地，粘彈性組合物或材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度最高為400mOsmol/L、約380mOsmol/L、約360mOsmol/L或約340mOsmol/L。更優(yōu)選地，粘彈性組合物的同滲質(zhì)量摩爾濃度為約340mOsmol/L。在一個實(shí)施方案中，通過加入本領(lǐng)域所熟知的同滲質(zhì)量摩爾濃度調(diào)節(jié)劑來改變同滲質(zhì)量摩爾濃度。典型地，同滲質(zhì)量摩爾濃度調(diào)節(jié)劑在其適當(dāng)改變同滲質(zhì)量摩爾濃度所要求的加入量時可以增加粘彈性組合物或材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度，并且不會引起眼睛刺激。合適的同滲質(zhì)量摩爾濃度調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘油。最優(yōu)選地，同滲質(zhì)量摩爾濃度調(diào)節(jié)劑的加入量最低為約0.1％w/v、約1％w/v或約1.5％w/v，最高為約5％w/v、約2.5％w/v或約2％w/v。
本發(fā)明粘彈性組合物的粘彈特性對其在手術(shù)過程中的有效性很重要。零剪切粘度對于粘彈性材料如何保持人體組織中的窩洞空間是很好的指標(biāo)。零剪切粘度是根據(jù)錐板流變儀在37℃下在剪切速率接近零的粘度測量結(jié)果，將剪切速率外推到零時液體粘度的數(shù)值。在一個實(shí)施方案中，所述組合物的零剪切粘度最低為約10Pa-s、最高為約300Pa-s。通常，粘彈性組合物或材料的零剪切粘度最低為約50Pa-s、約75Pa-s或約100Pa-s。通常，粘彈性組合物或材料的零剪切粘度最高為約250Pa-s、約200Pa-s或約150Pa-s。
高剪切條件是指最低剪切力為約100sec-1的剪切條件。本專利申請目的的高剪切粘度是指錐板流變儀在1000sec-1的剪切速率下37℃時測得的液體粘度。根據(jù)一個實(shí)施方案，所述組合物的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。通常，粘彈性組合物或材料的高剪切粘度最低為約0.5Pa-s、約1Pa-s或約2Pa-s。通常，粘彈性組合物或材料的高剪切粘度最高為約20Pa-s、約15Pa-s、約10Pa-s、約5Pa-s或約3Pa-s。
假塑性指數(shù)是另一個重要因素。假塑性度測量的是粘度從低剪切狀態(tài)到高剪切狀態(tài)的改變程度。為了本申請的目的，假塑性度定義為剪切速率為0.3s-1時的粘度與剪切速率為300s-1時的粘度的比值。根據(jù)一個實(shí)施方案，所述粘彈性組合物的假塑性指數(shù)最低為約80。典型地，粘彈性組合物的假塑性指數(shù)最低為約100、約120、約140、約160或約180。在一個實(shí)施方案中，粘彈性組合物的假塑性指數(shù)為約200。
在一個實(shí)施方案中，提供了從眼中替代天然晶狀體的方法。從患者眼中去除晶狀體方法的實(shí)例包括但不限于美國專利號US 3,589,363(白內(nèi)障手術(shù))、3,693,613(晶狀體乳化)及5,718,676(使用微流動針的方法)，這些專利通過引用全部結(jié)合在此。所述方法通常包括提供通過鞏膜或角膜進(jìn)入到眼前房的通道。該方法涉及向鞏膜或角膜中做小切口。可選地或另外地，可使用插管或套針產(chǎn)生穿過鞏膜或角膜的通道。切口或通道優(yōu)選盡量的小。優(yōu)選切口或通道小于約5mm、約4mm或約3mm。此后，從眼的前房中吸出或除去房水。
根據(jù)任何一個實(shí)施方案或方案的組合，將粘彈性材料插入前房。一個實(shí)施方案的粘彈性材料保持前房中的空間。一個實(shí)施方案的粘彈性材料涂敷前房壁上的組織。
根據(jù)一個實(shí)施方案，有將粘彈性組合物或材料送入患者眼前房的裝置?；蛘撸杏糜谡硰椥圆牧系陌b。所述包裝或裝置包括注射器，該注射器含有包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料。在一個實(shí)施方案中，所述注射器有出口，該包裝還包括配置為可密封連接到出口的插管，所述出口的最大內(nèi)徑為約1000微米。典型地，所述最大內(nèi)徑為約700微米、約500微米或約300微米。
一旦粘彈性材料插入前房就要除去角膜晶狀體。除去晶狀體的技術(shù)包括進(jìn)行撕囊術(shù)(capsulorhexis)切割，以及通過晶狀體乳化或其它已知技術(shù)將晶狀體破碎成更小的碎片。此后，通過抽吸將碎片除去。
將粘彈性材料插入囊袋中以保持空間。此外，粘彈性組合物或材料被涂敷在囊袋上，并在手術(shù)過程的其它步驟中對其進(jìn)行保護(hù)。
根據(jù)一個實(shí)施方案，將人工晶狀體插入囊袋中。典型地有將人工晶狀體插入眼囊袋中的方法。該方法包括提供晶狀體插入裝置，該裝置包括配置為可接受人工晶狀體的可承載腔室，以及錐形導(dǎo)管，所述導(dǎo)管的第一末端連接到可承載腔室，第二末端配置為可穿透角膜晶狀體中的通道，并進(jìn)入囊袋中。在US 6,558,419中可找到晶狀體插入裝置的實(shí)例，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。晶狀體插入裝置還配置有可滑動的執(zhí)行機(jī)構(gòu)。一個實(shí)施方案的該執(zhí)行機(jī)構(gòu)配置為驅(qū)使人工晶狀體穿過導(dǎo)管通過第二末端。典型地，錐形導(dǎo)管的第二末端具有最大為約5mm的內(nèi)徑。錐形導(dǎo)管第二末端的內(nèi)徑優(yōu)選最大為約4mm、約3.5mm、約3mm或約2.8mm。
在放置之前，至少部分人工晶狀體已根據(jù)本發(fā)明的任一實(shí)施方案涂敷有粘彈性組合物或材料。人工晶狀體可在涂敷前或涂敷后裝載到可承載腔室。導(dǎo)管插入并穿過通道。執(zhí)行機(jī)構(gòu)使人工晶狀體通過通道并進(jìn)入囊袋。在放置好人工晶狀體后，將導(dǎo)管從通道移走。
典型地，將至少部分的粘彈性材料從囊袋和/或前房除去。然后用生理溶液充滿前房?？p合鞏膜和/或角膜以封閉通道。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，使用本發(fā)明所闡述的一種或多種粘彈性組合物保持患者組織中的窩洞空間。方法包括將包含藻酸鹽和水載體的粘彈性材料注入窩洞中。將窩洞保持一段時間后，從腔中除去至少部分的粘彈性材料。空間經(jīng)常在手術(shù)過程期間保持，手術(shù)過程經(jīng)常在窩洞本身中進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，手術(shù)在患者的眼中進(jìn)行。在另一個實(shí)施方案中，手術(shù)過程為白內(nèi)障清除。窩洞為患者的眼前房和/或患者的眼囊袋。
在手術(shù)中使用藻酸鹽還可以保護(hù)組織在手術(shù)過程中避免受損。粘彈性組合物或材料涂敷在組織的表面上。手術(shù)過程在組織附近進(jìn)行。粘彈性組合物保護(hù)組織緩沖物理損傷。優(yōu)選粘彈性材料具有分散性的粘彈特性以保護(hù)組織。在一個實(shí)施方案中，涂敷方法覆蓋至少部分眼前房中的組織。在另一個實(shí)施方案中，涂敷步驟覆蓋包括至少部分眼角膜內(nèi)皮。所述手術(shù)過程還包括從組織中除去至少部分粘彈性材料。
實(shí)施例1對幾種粘彈性多糖進(jìn)行比較，以確定其流變特性。
制備以下溶液用于測試溶液12％經(jīng)PBS緩沖、pH為7.3的交聯(lián)羧甲基纖維素(產(chǎn)自Akzo Nobel的Akucell)。
溶液22％經(jīng)PBS緩沖、pH為7.3的羥丙基甲基纖維素。
溶液33％經(jīng)PBS緩沖、pH為7.3的藻酸鹽溶液(satialgine，從Degussa Texturants得到)。
溶液4透明質(zhì)酸鈉(AmviscTMPlus，產(chǎn)自Bausch & Lomb)。
溶液53％透明質(zhì)酸鈉和4％硫酸軟骨素(Viscoat，Alcon Labs)。
穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)在環(huán)境條件下使用TA Instruments T-1000R流變儀、用50-mm直徑的幾何尺寸的錐板(錐角2°)對上述溶液進(jìn)行流變試驗(yàn)。所用的幾何間隙為48微米。進(jìn)行穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)時使用扭矩作為對照參數(shù)。穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)的結(jié)果在圖1中給出。穩(wěn)態(tài)剪切試驗(yàn)表明平緩的零剪切粘度特征曲線與溶液5(透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素)類似，其證實(shí)溶液3(藻酸鹽)具有良好的分散粘彈性。測試的其它粘彈性材料溶液如溶液1(羧甲基纖維素)、溶液2(羥丙基甲基纖維素)、溶液4(透明質(zhì)酸)沒有表現(xiàn)出平緩的低剪切粘度特征曲線，而這對于分散粘彈性材料在晶狀體乳化過程中保護(hù)內(nèi)皮層是必需的。
實(shí)施例3動態(tài)振動試驗(yàn)動態(tài)振動試驗(yàn)在實(shí)施例2的所有條件下進(jìn)行，此外還對溶液2、溶液3和溶液5進(jìn)行1％應(yīng)變對照時的試驗(yàn)。
動態(tài)振動試驗(yàn)的結(jié)果如圖2中所示，該圖對作為角頻率函數(shù)的動態(tài)儲能與損耗模量進(jìn)行了比較。與溶液5(透明質(zhì)酸-硫酸軟骨素)相比，溶液3(藻酸鹽)對大多數(shù)掃頻表現(xiàn)出類似的儲能與損耗模量曲線。這兩種粘彈性材料對G′和G″的交叉頻率相似。阻尼比tanδ(＝G″/G′)曲線的比較表明，溶液3比溶液5具有更好的阻尼或輸入應(yīng)力分散能力。尤其令人感興趣的是溶液3在峰值315rad/s周圍的阻尼區(qū)域，這表明溶液3比溶液5能更有效地耗散晶狀體能量，尤其是在超聲頻率時，這可以反過來避免內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。
權(quán)利要求
1.一種包括水載體及粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純藻酸鹽的組合物，以組合物的總重量計(jì)，所述組合物具有的最低藻酸鹽濃度為約0.01％w/v，最高藻酸鹽濃度為約20％w/v。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藻酸鹽的平均分子量最低為約50kD，最高為約5,000kD。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中以組合物的總重量計(jì)，所述組合物具有的最低藻酸鹽濃度為約0.05％w/v，最高藻酸鹽濃度為約9％w/v。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約200mOsmol/L，最高為約400mOsmol/L。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的零剪切粘度最低為約10Pa-s，最高為約300Pa-s。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述粘彈性組合物的假塑性指數(shù)最低為約100。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藻酸鹽包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸，其中所述β-D-甘露糖醛酸與所述α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1，最大值為約4。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的pH最低為約7，最高為約8。
10.一種臨時保持哺乳動物組織窩洞中空間的方法，該方法包括以下步驟(a)向所述窩洞中注入包括藻酸鹽和水載體的粘彈性材料；以及(b)從所述窩洞中除去至少部分所述粘彈性材料。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述藻酸鹽是粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純藻酸鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述藻酸鹽濃度的最低為約0.01％w/v，最高為約20％w/v。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述藻酸鹽的平均分子量最低為約50kD、最高為約5,000kD。
14.權(quán)利要求11的方法，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述粘彈性材料具有的最低藻酸鹽濃度為約0.05％w/v，最高藻酸鹽濃度為約9％w/v。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述粘彈性材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約200mOsmol/L，最高為約400mOsmol/L。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述粘彈性材料的零剪切粘度最低為約10Pa-s，最高為約300Pa-s。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述粘彈性材料的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。
18.權(quán)利要求10的方法，其中所述粘彈性材料的假塑性指數(shù)最低為約100。
19.權(quán)利要求10的方法，其中所述藻酸鹽包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸，其中所述β-D-甘露糖醛酸與所述α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1，最大值為約4。
20.權(quán)利要求10的方法，其中所述粘彈性材料的pH最低為約7，最高為約8。
21.一種在手術(shù)過程中保護(hù)組織免于受損傷的方法，該方法包括以下步驟(a)用包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料涂敷至少部分所述組織；(b)在步驟(a)的涂敷后，在所述組織的附近實(shí)施手術(shù)過程；以及(c)在進(jìn)行步驟(b)之前，從所述組織除去至少部分粘彈性材料。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述步驟(a)的涂敷覆蓋眼前房中的至少部分組織。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述步驟(a)的涂敷覆蓋至少部分眼角膜的內(nèi)皮。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述藻酸鹽是粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純的藻酸鹽。
25.權(quán)利要求21的方法，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述藻酸鹽濃度最低為約0.01％w/v，最高為約20％w/v。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述藻酸鹽的平均分子量最低為約50kD，最大值為約5,000kD。
27.權(quán)利要求21的方法，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述粘彈性材料具有的最低藻酸鹽濃度為約0.05％w/v，最高藻酸鹽濃度為約9％w/v。
28.權(quán)利要求21的方法，其中所述粘彈性材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約200mOsmol/L，最高為約400mOsmol/L。
29.權(quán)利要求21的方法，其中所述粘彈性材料的零剪切粘度最低為約10Pa-s，最高為約300Pa-s。
30.權(quán)利要求21的方法，其中所述粘彈性材料的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。
31.權(quán)利要求21的方法，其中所述藻酸鹽包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸，其中所述β-D-甘露糖醛酸與所述α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1，最大值為約4。
32.權(quán)利要求21的方法，其中所述粘彈性材料的pH最低為約7，最高為約8。
33.一種用于粘彈性材料的包裝，該包裝包括注射器，所述注射器含有包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料。
34.權(quán)利要求33的包裝，其中所述注射器有出口，該包裝進(jìn)一步包括配置為可密封連接到所述出口的插管，該出口的最大內(nèi)徑為約1000微米。
35.權(quán)利要求33的包裝，其中所述藻酸鹽的平均分子量最低為約50kD，最高為約5,000kD。
36.權(quán)利要求33的包裝，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述粘彈性材料具有的最低藻酸鹽濃度為約0.05％w/v，最高藻酸鹽濃度為約9％w/v。
37.權(quán)利要求33的包裝，其中所述粘彈性材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約200mOsmol/L，最高為約400mOsmol/L。
38.權(quán)利要求33的包裝，其中所述粘彈性材料的零剪切粘度最低為約10Pa-s，最高為約300Pa-s。
39.權(quán)利要求33的包裝，其中所述粘彈性材料的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。
40.權(quán)利要求33的包裝，其中所述粘彈性材料的假塑性指數(shù)最低為約100。
41.權(quán)利要求33的包裝，其中所述藻酸鹽包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸，其中所述β-D-甘露糖醛酸與所述α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1，最大值為約4。
42.權(quán)利要求33的包裝，其中所述粘彈性材料的pH最低為約7，最高為約8。
43.一種從眼中更換天然晶狀體的方法，該方法包括以下步驟(a)提供通過鞏膜或角膜進(jìn)入眼前房的通道；(b)從前房中至少除去部分房水；(c)將粘彈性材料插入前房中，該粘彈性材料包括水載體和藻酸鹽；(d)在眼的囊袋中對晶狀體進(jìn)行晶狀體乳化；(e)在囊袋中基本上除去全部晶狀體；(f)將所述粘彈性材料注入囊袋中；以及(g)將人工晶狀體插入所述囊袋中。
44.權(quán)利要求43的方法，其還包括從所述囊袋除去至少部分粘彈性材料的步驟。
45.權(quán)利要求43的方法，其還包括從所述前房中除去至少部分粘彈性材料的步驟。
46.權(quán)利要求43的方法，其還包括在步驟(g)將人工晶狀體插入之后縫合鞏膜的步驟。
47.權(quán)利要求43的方法，其中所述藻酸鹽是粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純的藻酸鹽。
48.權(quán)利要求43的方法，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述藻酸鹽濃度最低為約0.01％w/v，最高為約20％w/v。
49.權(quán)利要求43的方法，其中所述藻酸鹽的平均分子量最低為約50kD，最大值為約5,000kD。
50.權(quán)利要求43的方法，其中所述步驟(d)的除去進(jìn)一步包括通過選自以下組中的過程除去晶狀體囊外白內(nèi)障抽吸和晶狀體乳化。
51.權(quán)利要求43的方法，其中所述粘彈性材料的同滲質(zhì)量摩爾濃度最低為約200mOsmol/L，最高為約400mOsmol/L。
52.權(quán)利要求43的方法，其中所述粘彈性材料的零剪切粘度最低為約10Pa-s，最高為約300Pa-s。
53.權(quán)利要求43的方法，其中所述粘彈性材料的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。
54.權(quán)利要求43的方法，其中所述粘彈性材料的假塑性指數(shù)最低為約100。
55.權(quán)利要求43的方法，其中所述藻酸鹽包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸，其中所述β-D-甘露糖醛酸與所述α-L-古洛糖醛酸之比的最小值為約1，最大值為約4。
56.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘彈性材料的pH最低為約7，最高為約8。
57.一種將人工晶狀體插入眼的囊袋中的方法，該方法包括以下步驟提供從囊袋除去了角膜后的眼、以及通過鞏膜或角膜進(jìn)入囊袋的通道；提供晶狀體插入裝置，該裝置包括配置為可接受人工晶狀體的可承載腔室、錐形導(dǎo)管及可滑動的執(zhí)行機(jī)構(gòu)，所述導(dǎo)管的第一末端連接到可承載腔室，第二末端配置為穿透到通道中，所述執(zhí)行機(jī)構(gòu)配置為驅(qū)使人工晶狀體穿過導(dǎo)管通過第二末端；用包括水載體和藻酸鹽的粘彈性材料涂覆至少部分的人工晶狀體；將人工晶狀體裝載到可承載腔室中；將導(dǎo)管插入通道中；將第二末端安置在囊袋中；使涂敷過的人工晶狀體經(jīng)過導(dǎo)管進(jìn)入囊袋中；以及從通道除去導(dǎo)管。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述涂敷步驟在裝載步驟后進(jìn)行。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述錐形導(dǎo)管的第二末端的內(nèi)徑最大為約5mm。
60.權(quán)利要求57的方法，其中所述藻酸鹽是粘稠物質(zhì)手術(shù)上的純的藻酸鹽。
61.權(quán)利要求57的方法，其中以粘彈性材料的總重量計(jì)，所述藻酸鹽的最低濃度為約0.01％w/v，最高濃度為約20％w/v。
62.權(quán)利要求57的方法，其中所述粘彈性材料的零剪切粘度最低為約10Pa-s，最高為約300Pa-s。
63.權(quán)利要求57的方法，其中所述粘彈性材料的高剪切粘度最低為約0.1Pa-s，最高為約30Pa-s。
全文摘要
本發(fā)明為一種包括合適水載體和藻酸鹽的新型粘彈性組合物或材料。該新型粘彈性組合物具有優(yōu)于商業(yè)分散粘彈性材料的流變性能，并兼顧有良好的分散粘彈特性和改進(jìn)的阻尼。
文檔編號A61F9/013GK1921833SQ200580005837
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月26日
發(fā)明者德哈曼德拉·亞尼, 約瑟夫·C.·薩拉莫內(nèi) 申請人:博士倫公司