專利名稱：氯吡格雷之藥學(xué)可接受的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氯吡格雷的鹽，特別是氫溴酸氯吡格雷、以及氯吡格雷與苯磺酸(苯磺酸鹽)、對(duì)甲苯磺酸(對(duì)甲苯磺酸鹽)、萘-2-磺酸(萘磺酸鹽)以及草酸(草酸鹽)的鹽的新多晶型。
氯吡格雷是一種已知的藥學(xué)活性化合物。氯吡格雷是α-(2-氯苯基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的右旋S對(duì)映體。
本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法以及藥物活性組合物，該組合物包含至少一種已知濃度的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及所述新化合物和多晶型在制備藥物活性組合物中的應(yīng)用，所述組合物包含至少一種藥物有效濃度的本發(fā)明化合物。
EP 0 099 802公開了氯吡格雷的外消旋混合物以及兩種對(duì)映體形式。EP 1 087 976進(jìn)一步公開了氯吡格雷的鹽。
本發(fā)明涉及(+)-(S)-氫溴酸氯吡格雷的六種新多晶型，它們?cè)诖朔Q為多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的兩種新多晶型，它們?cè)诖朔Q為多晶型″A型″和多晶型″B型″。這些多晶型相互之間的區(qū)別在于它們的粉末X射線圖譜(XRPD)。另外，氫溴酸氯吡格雷的多晶型之間的相互區(qū)別還在于它們的紅外光譜。在本說(shuō)明書中，使用XRPD峰值來(lái)表征所述化合物。
氫溴酸氯吡格雷的多晶型A、B、C、D、E和F以及萘磺酸氯吡格雷的多晶型A和B的特征XRPD峰值以2θ度給出，其精度為±0.2 2θ度，并且如以下表1和表2中所列，處于以下偏差角度。
表1
表2
A型氫溴酸氯吡格雷是通過以下方法制得的在合適的溶劑中混合溴化氫(HBr)及氯吡格雷堿，并隨后通過使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷的懸浮液由合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶或者晶體轉(zhuǎn)化而進(jìn)行結(jié)晶。合適的溶劑是丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈、異丙醇，優(yōu)選在18℃-22℃之間的溫度下，使用包含甲基異丁基酮和異丙醇的溶劑混合物，優(yōu)選重量比為4∶1。
在此意義上，本發(fā)明涉及制備A型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在18℃-22℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，所述溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
B型氫溴酸氯吡格雷是如下制得的在合適的溶劑中混合溴化氫(HBr)和氯吡格雷堿，隨后進(jìn)行結(jié)晶，優(yōu)選通過使用諸如快速添加抗溶劑的技術(shù)快速交叉飽和曲線或通過蒸發(fā)結(jié)晶，從該溶液中結(jié)晶，或者通過非?？焖倮鋮s結(jié)晶溶液(沖擊冷卻，shock cooling)來(lái)進(jìn)行結(jié)晶。合適的溶劑是丙酮和二氯甲烷。合適的抗溶劑是脂族烴如庚烷或己烷。
本發(fā)明涉及制備B型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，通過通過快速交叉飽和曲線，優(yōu)選通過快速添加抗溶劑，優(yōu)選脂族烴，優(yōu)選庚烷和/或己烷，或通過蒸發(fā)結(jié)晶，或通過非?？焖倮鋮s結(jié)晶溶液(沖擊冷卻)，使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由合適的溶劑，優(yōu)選丙酮和/或二氯甲烷中結(jié)晶。
C型氫溴酸氯吡格雷是通過以下方法制得的在合適的溶劑中混合HBr和氯吡格雷堿，隨后進(jìn)行結(jié)晶，或者使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷的懸浮液由合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶或者晶體轉(zhuǎn)化。合適的溶劑是乙腈。
本發(fā)明涉及制備C型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由乙腈中結(jié)晶。
D型氫溴酸氯吡格雷是通過以下方法制得的在合適的溶劑中混合HBr和氯吡格雷堿，隨后進(jìn)行結(jié)晶，或者在30℃-60℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷的懸浮液由合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶或者晶體轉(zhuǎn)化而進(jìn)行結(jié)晶，所述合適的溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
本發(fā)明涉及制備D型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在30℃-60℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，所述溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
E型氫溴酸氯吡格雷是通過以下方法制得的在合適的溶劑中混合HBr和氯吡格雷堿，然后進(jìn)行結(jié)晶，或者使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由合適的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶。合適的溶劑是二氯甲烷和脂族烴的混合物。特別優(yōu)選的是最高至24小時(shí)的長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間，工作溫度范圍是0℃-25℃，然后由所述溶劑混合物中通過緩慢蒸發(fā)低沸點(diǎn)溶劑而使E型結(jié)晶。
本發(fā)明涉及制備E型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，優(yōu)選在0℃-25℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由二氯甲烷和/或沸點(diǎn)優(yōu)選為60℃-125℃的脂族烴中結(jié)晶，該脂族烴優(yōu)選己烷、庚烷或辛烷，或者通過在0℃-25℃的溫度范圍內(nèi)緩慢蒸發(fā)低沸點(diǎn)溶劑而由所述溶劑混合物中結(jié)晶。優(yōu)選的是最高為24小時(shí)的長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間。
F型氫溴酸氯吡格雷是通過以下方法制得的在合適的溶劑中混合HBr和氯吡格雷堿，然后進(jìn)行結(jié)晶，或者使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶，所述合適的溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇。優(yōu)選的是甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1，其中是在-5℃至+15℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行結(jié)晶。優(yōu)選的是對(duì)所述溶液和懸浮液進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間結(jié)晶和攪拌，優(yōu)選長(zhǎng)于24小時(shí)。
本發(fā)明涉及制備F型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在-5℃至+15℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，所述溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
氯吡格雷還與所選擇的有機(jī)磺酸形成鹽。因此，本發(fā)明還涉及苯磺酸氯吡格雷、對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷、A型和B型的萘磺酸氯吡格雷、以及草酸氯吡格雷鹽。
苯磺酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的苯磺酸和氯吡格雷堿在合適的溶劑中混合以一起反應(yīng)而制得的。合適的溶劑例如是醇、醚和/或腈。作為溶劑優(yōu)選的是甲醇。優(yōu)選地，該化合物是通過溶劑提取來(lái)分離的，例如通過蒸餾或者通過噴霧干燥除去溶劑。
對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的對(duì)甲苯磺酸和氯吡格雷堿在合適的溶劑中混合以一起反應(yīng)而制得的。合適的溶劑例如是醇、醚和/或腈。作為溶劑優(yōu)選是甲醇，而工作溫度為20-25℃。優(yōu)選地，該化合物是通過溶劑提取來(lái)分離的。
A型萘磺酸氯吡格雷是如下制得的在合適的溶劑中混合等摩爾量的萘-2-磺酸和氯吡格雷堿，然后用A型萘磺酸氯吡格雷接種該結(jié)晶溶液，由此引發(fā)結(jié)晶。合適的溶劑例如是伯醇和仲醇、醚、腈、甲苯以及含水溶劑混合物，優(yōu)選這些溶劑及其混合物的含水混合物，其中水含量?jī)?yōu)選低于10重量％(＜10重量％)。合適的工作溫度范圍是在20℃-60℃之間。優(yōu)選的溶劑是異丙醇、水、二異丙基醚，特別優(yōu)選為異丙醇?；蛘撸珹型萘磺酸氯吡格雷是在萘-2-磺酸鹽(如2-萘磺酸鈉)存在下通過鹽轉(zhuǎn)化由其他的氯吡格雷鹽(例如由氫溴酸氯吡格雷)得到的。合適的溶劑是異丙醇、二異丙基醚、以及含水溶劑混合物，優(yōu)選上述溶劑的含水混合物，其中水含量?jī)?yōu)選低于10重量％的水。優(yōu)選的工作溫度范圍也是在20℃-60℃之間。
A型萘磺酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的萘-2-磺酸與氯吡格雷堿在如上段中所述的合適溶劑中反應(yīng)而直接且無(wú)接種步驟地制備的，其中所述萘-2-磺酸具有至少99.5重量％的純度，并且優(yōu)選萘-1-磺酸的含量低于0.5重量％。
B型萘磺酸氯吡格雷是通過將等摩爾量的萘-2-磺酸和氯吡格雷堿溶解在合適的溶劑中、然后通過接種B型萘磺酸氯吡格雷引發(fā)結(jié)晶來(lái)制備的。合適的溶劑是伯醇和仲醇、腈、甲苯和/或含水溶劑混合物，優(yōu)選上述溶劑及其混合物的含水混合物，其中水含量?jī)?yōu)選低于10重量％的水。特別優(yōu)選的是異丙醇作為溶劑，強(qiáng)烈超飽和的結(jié)晶溶液(＞20％)，15℃-20℃的工作溫度范圍，以及最高至24小時(shí)的延長(zhǎng)混合時(shí)間(懸浮液的結(jié)晶及混合)?；蛘?，B型萘磺酸氯吡格雷也可如下制備在萘-2-磺酸鹽(如2-萘磺酸鈉)存在下由其他氯吡格雷鹽(如氫溴酸氯吡格雷)進(jìn)行鹽轉(zhuǎn)化，以及通過用B型接種該溶液而由A型萘磺酸氯吡格雷中重結(jié)晶。合適的溶劑是異丙醇、二異丙基醚以及含水溶劑混合物，優(yōu)選上述溶劑及其混合物的含水混合物，其中水含量?jī)?yōu)選低于10重量％(＜10重量％)的水，工作溫度范圍是在15℃-20℃之間，以及最高至24小時(shí)的延長(zhǎng)混合時(shí)間(懸浮液的結(jié)晶及混合)。
B型萘磺酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的萘-2-磺酸與氯吡格雷堿在如上段中所述的合適溶劑中反應(yīng)而直接且無(wú)接種步驟地制備的，其中所述萘-2-磺酸具有低于99.0重量％的純度，并且優(yōu)選萘-1-磺酸的含量高于1.0重量％。
本發(fā)明涉及草酸氯吡格雷化合物。草酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的草酸和氯吡格雷堿在合適的溶劑反應(yīng)而制得的。合適的溶劑例如是醇、醚、腈和/或含水溶劑混合物，優(yōu)選上述溶劑及其混合物的含水混合物，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水。優(yōu)選的溶劑是異丙醇、二異丙基醚和溶劑混合物，優(yōu)選上述溶劑的含水混合物，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水(＜10重量％)。優(yōu)選地，該化合物是通過溶劑提取來(lái)分離的。在上述情況下，水含量低于10重量％的條件是優(yōu)選的，但不是關(guān)鍵的限制。


圖1-11顯示了氯吡格雷HBr A型(圖1)、B型(圖2)、C型(圖3)、D型(圖4)、E型(圖5)、F型(圖6)、苯磺酸氯吡格雷(圖7)、對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷(圖8)、A型萘磺酸氯吡格雷(圖9)、B型萘磺酸氯吡格雷(圖10)以及草酸氯吡格雷(圖11)的XRPD圖譜。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例(A型氫溴酸氯吡格雷)將160g氯吡格雷堿溶解在260g丙酮中。在冰冷卻的情況下向該溶液中引入溴化氫氣體(HBr)(內(nèi)部溫度0℃-5℃)，直至該溶液的pH值為2(用濕試紙測(cè)量)。使所形成的懸浮液溫?zé)嶂?0℃，然后攪拌2小時(shí)。使用真空過濾分離固體，并用冷丙酮洗滌。濕產(chǎn)物真空下干燥至顯示恒重。得到130g的A型氫溴酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸熱143℃IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3484 67％；3075 76％；3005 58％；2952 50％；2704 59％；2628 46％；2476 21％；1753 3％； 1593 73％；1474 37％；1437 17％；1404 37％；1349 42％；1319 18％；1297 20％；122 68％；1180 22％；1135 55％；1056 37％；983 59％；965 45％；919 65％；885 75％；845 46％；789 61％；762 24％；740 30％；706 51％；626 86％；597 72％；534 78％；454 70％.
XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例2(B型氫溴酸氯吡格雷)將10g氫溴酸氯吡格雷溶解在60g丙酮中，其中該混合物溫和地溫?zé)嶂猎摶衔锿耆芙?。在大的圓底燒瓶中攪拌下將該溶液抽真空。得到10g無(wú)定形的B型氫溴酸氯吡格雷白色殘留物，其具有以下性質(zhì)氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸熱在約130°弱C最小IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3436 39％；2952 50％；2479 27％；175 43％；1708 50％；1636 69％；1480 38％；1437 13％；1320 26％；1296 26％；1224 13％；1179 25％；1134 64％；1056 461038 44％；1011 47％；963 63％；917 78％；883 76％；843 60％；788 68％；762 26％；727 41％；627 79％；597 65％；531 76％；455 67％.
XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例3(C型氫溴酸氯吡格雷)在室溫下于30ml乙腈中攪拌13g氫溴酸氯吡格雷數(shù)小時(shí)。通過真空過濾分離固體材料。真空干燥該潮濕的材料直至恒重。得到11g的C型氫溴酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸熱145℃IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3437 65％；3064 48％；3003 56％；2952 51％；2910 51％；2533 24％；175 83％；1593 77％；1480 44％；1439 21％；1392 47％；1348 44％；1320 32％；1295 12％；1217 17％；1178 18％；1071 51％；1031 44％；1015 43％；973 59％；952 63％；911 72％；891 69％；838 65％；784 76％；756 22％；712 33％；624 68％；591 71％；536 84％；456 74％.
XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例4(D型氫溴酸氯吡格雷)在40℃下，于2ml異丙醇中過夜攪拌1g氫溴酸氯吡格雷。通過真空過濾分離固體材料。真空干燥該潮濕的材料直至恒重。得到0.8g的D型氫溴酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸熱144℃IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3483 58％；3110 78％；3075 82％；3021 79％；2906 61％；2486 30％；2362 34％；175 33％；1484 58％；1436 29％；1391 47％；1337 51％；1316 46％；1295 22％；1260 47％；1228 19％；1188 35％；1136 72％；1061 57％；1035 51％；1009 45％；967 66％；944 63％；903 72％；845 69％；787 84％；748 39％；733 38％；708 52％；622 82％；597 76％；542 91％；484 87％；454 80％.
XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例5(E型氫溴酸氯吡格雷)將13.5g氫溴酸氯吡格雷溶解在140g二氯甲烷中。于室溫下向該溶液中添加82g庚烷(異構(gòu)體混合物)，然后在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。用真空過濾由該懸浮液中分離固體材料，并干燥至恒重。得到13g的E型氫溴酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸熱125℃
IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3485 57％；3007 64％；2956 44％；2908 41％；2489 19％；1748 3％； 1593 75％；1481 40％；1438 18％；1397 46％；1345 42％；1321 31％；1297 13％；1263 43％；1229 12％；1180 26％；1059 52％；1034 43％；1015 33％；968 65％；951 64％；909 72％；892 71％；841 60％；786 72％；758 24％；720 17％；623 72％；593 73％；539 87％；480 81％；456 73％；421 86％.
XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例6(F型氫溴酸氯吡格雷)將3500g異丙醇和620g A型氫溴酸氯吡格雷的混合物加熱至得到澄清、略微黃色的溶液(內(nèi)部溫度(IT)60℃-65℃)?？焖倮鋮s至10℃的內(nèi)部溫度后，任選在接種之后，自發(fā)地結(jié)晶出白色粉末狀物質(zhì)，其通過真空過濾來(lái)分離，并干燥至恒重。得到361g的F型氫溴酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸熱107.6℃IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3325 16％ 3113 46％ 3067 61％ 3013 53％ 3001 51％2961 50％ 2889 57％ 2858 57％ 2725 55％ 2479 37％2349 57％ 2299 60％ 2142 66％ 1956 81％ 174 43％1613 58％ 1588 63％ 1573 77％ 1493 49％ 1470 26％1453 26％ 1434 19％ 1423 15％ 1390 52％ 1364 60％1351 41％ 1334 30％ 1322 28％ 1285 29％ 1276 33％1257 29％ 1239 23％ 1222 29％ 1211 19％ 1188 30％1171 23％ 1093 66％ 1056 30％ 1043 39％ 1028 41％1011 28％ 984 62％ 965 57％ 955 60％ 930 73％918 78％ 906 57％ 877 75％ 865 69％ 842 48％826 77％ 786 53％ 762 8％ 729 19％ 715 44％672 82％ 637 70％ 598 47％ 590 43％ 530 42％505 58％ 485 59％ 457 47％ 434 76％ 425 69％XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例7(苯磺酸氯吡格雷)將3.0g苯磺酸和5.5g氯吡格雷堿溶解在30ml甲醇中。真空蒸發(fā)該溶劑。得到8.5g苯磺酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)苯磺酸氯吡格雷的HPLC含量100％DSC最大吸熱無(wú)IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3437 28％；3066 56％；2957 42％；2579 44％；1752 3％；1636 65％；1593 76％；1479 31％；1444 14％；1322 36％；1226 3％； 115 93％；1122 4％； 1069 32％；1034 11％；1016 6％； 996 14％；913 69％；887 70％；840 67％；759 16％；727 10％；694 20％；611 4％； 565 26％；480 76％；457 74％.
XRPD[Cu Kα1]未檢測(cè)到清楚的峰值實(shí)施例8(對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷)將3.2g對(duì)甲苯磺酸和5.5g氯吡格雷堿溶解在30ml甲醇。真空蒸發(fā)該溶劑。得到8.7g對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)苯磺酸氯吡格雷的HPLC含量100％DSC最大吸熱無(wú)IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]XRPD[Cu Kα1]未檢測(cè)到清楚的峰值實(shí)施例9(萘磺酸氯吡格雷，A型)在溫?zé)嵯?約75℃)將52.5g鈉-2-萘磺酸溶解在430ml去離子水中。向該溶液中添加50g氯吡格雷硫酸氫鹽在200ml水中的溶液。將所得的混合物冷卻至室溫，并分離上部的油相。將該分離的油狀物溶解在230g異丙醇中。所得的溶液用硫酸鎂干燥，然后用250g二異丙基醚稀釋。在約60℃的溫度下向該溶液中接種萘磺酸氯吡格雷，并攪拌過夜，同時(shí)冷卻至室溫。通過真空過濾分離固體材料，用二異丙基醚洗滌，然后真空干燥。得到37g的A型萘磺酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)HPLC含量萘磺酸氯吡格雷100％DSC最大吸熱149℃IR(KBr壓縮塊)[％透射下的cm-1]3438 57％；2969 47％；2672 63％；2593 59％；2362 72％；1751 10％；1595 79％；1475 54％；1438 53％；1329 54％；1301 59％；1222 11％；117 13％；1135 29％；1090 21％；1032 10％；993 60％；956 78％；906 82％；886 83％；866 74％；830 64％；783 83％；753 27％；724 76％；698 48％；676 21％；650 71％；623 73％；597 76％；567 47％；480 69％；461 76％；421 78％.
XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例10(萘磺酸氯吡格雷，A型)將2.5g鈉-2-萘磺酸溶解在60ml水中。過濾分離懸浮的材料。然后添加30ml甲醇和2.9g氫溴酸氯吡格雷。所得溶液劇烈攪拌，并置于略微真空下，然后保持在室溫，直至緩慢蒸發(fā)出大約50重量％的溶劑。真空過濾分離由此形成的白色固體，用水洗滌，然后真空干燥至恒重。得到3g的A型萘磺酸氯吡格雷。
實(shí)施例11(萘磺酸氯吡格雷，B型)將前述制備的82g A型萘磺酸氯吡格雷在462g異丙醇中的熱溶液(約65℃)冷卻至20-25℃，然后接種B型萘磺酸氯吡格雷。該混合物在15-20℃下充分?jǐn)嚢?4小時(shí)。通過真空過濾由該懸浮液中分離固體。濾餅在15-20℃下用異丙醇洗滌，并在20-25℃的內(nèi)部溫度下干燥至重量恒定。得到70g的B型萘磺酸氯吡格雷。
DSC最大吸熱114.4℃XRPD[Cu Kα1]
實(shí)施例12(草酸氯吡格雷)將10g氯吡格雷堿和3.1g草酸溶解在100ml二氯甲烷中。真空蒸發(fā)溶劑。殘余13g的草酸氯吡格雷，其具有以下性質(zhì)草酸氯吡格雷的HPLC含量100％DSC最大吸熱無(wú)Raman[cm-1，強(qiáng)度]1737.5 弱1621.8 中等 1594.1 弱1576.0 弱1531.2 中等1514.5 中等 1498.7 中等 1451.5 中等 1396.7 弱1352.0 中等1329.7 弱1316.3 弱1281.7 弱1252.5 弱1236.6 弱1192.9 弱1167.5 弱1135.3 弱1089.5 弱1044.4 中等1004.6 弱917.9 弱867.7 弱847.6 中等 825.2 弱785.9 弱764.0 弱718.4 中等 687.9 弱682.5 弱670.3 弱635.1 中等 609.5 弱584.9 弱557.8 弱542.7 弱534.5 弱506.0 弱486.8 弱454.9 弱432.1 弱410.3 弱XRPD[Cu Kα1]未得到明顯的峰值實(shí)施例13(萘磺酸氯吡格雷，A型)在60℃下將170g氯吡格雷堿和115g萘-2-磺酸單水合物溶解在600ml異丙醇中并緩慢冷卻。在50℃下，在該澄清溶液中接種A型萘磺酸氯吡格雷，并進(jìn)一步以10℃/h的速率冷卻至室溫。通過真空過濾分離晶體，然后真空干燥。得到223g的A型萘磺酸氯吡格雷。
權(quán)利要求
1.(+)-(S)-氫溴酸氯吡格雷的多晶型，它們?cè)诖朔Q為多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，相互之間的區(qū)別在于如以下表1中所列的特征峰值的粉末X射線圖譜(XRPD)，其以角度2θ度給出，精度為±0.22θ度表1
2.(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的多晶型，它們?cè)诖朔Q為多晶型″A型″和多晶型″B型″，相互之間的區(qū)別在于如以下表2中所列的特征峰值的粉末X射線圖譜(XRPD)，其以角度2θ度給出，精度為±0.22θ度表2
3.制備如權(quán)利要求1所述的A型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在18℃-22℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，所述溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
4.制備如權(quán)利要求1所述的B型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，通過快速交叉飽和曲線，優(yōu)選通過快速添加抗溶劑，優(yōu)選添加脂族烴，優(yōu)選庚烷和/或己烷，或通過蒸發(fā)結(jié)晶，或通過非?？焖倮鋮s結(jié)晶溶液，使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由合適的溶劑中結(jié)晶，該溶劑優(yōu)選丙酮和/或二氯甲烷。
5.制備如權(quán)利要求1所述的C型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由乙腈中結(jié)晶。
6.制備如權(quán)利要求1所述的D型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在30℃-60℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，所述溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
7.制備如權(quán)利要求1所述的E型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，優(yōu)選在0℃-25℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由二氯甲烷和/或沸點(diǎn)優(yōu)選為60℃-125℃的脂族烴中結(jié)晶，該脂族烴優(yōu)選為己烷、庚烷或辛烷，或者在0-25℃的溫度范圍內(nèi)由所述溶劑混合物中緩慢蒸發(fā)低沸點(diǎn)溶劑來(lái)結(jié)晶，優(yōu)選最高至24小時(shí)的長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間。
8.制備如權(quán)利要求1所述的F型氫溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在-5℃至+15℃的溫度范圍內(nèi)使任意晶型的氫溴酸氯吡格雷由溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，該溶劑或溶劑混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、異丁基腈和/或異丙醇，優(yōu)選甲基異丁基酮和/或異丙醇，優(yōu)選重量比為4∶1。
9.苯磺酸氯吡格雷、對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷鹽。
10.制備如權(quán)利要求9所述的苯磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使等摩爾量的苯磺酸和氯吡格雷堿在合適的溶劑中混合以一起反應(yīng)，優(yōu)選在醇、醚和/或腈中，優(yōu)選在甲醇中，其中優(yōu)選通過溶劑提取來(lái)分離所述化合物，優(yōu)選通過蒸餾或噴霧干燥來(lái)除去所述溶劑。
11.制備如權(quán)利要求9所述的對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，優(yōu)選在20-25℃的工作溫度下使等摩爾量的對(duì)甲苯磺酸與氯吡格雷堿在合適的溶劑中混合以一起反應(yīng)，優(yōu)選在醇、醚和/或腈中，優(yōu)選在甲醇中，其中優(yōu)選通過溶劑提取來(lái)分離所述化合物。
12.制備如權(quán)利要求9所述的草酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使等摩爾量的草酸在合適的溶劑中與氯吡格雷堿反應(yīng)，優(yōu)選在醇、醚、腈和/或它們的含水溶劑混合物中，優(yōu)選在異丙醇和/或二異丙基醚以及含水溶劑混合物中，優(yōu)選水含量為低于10重量％的水(＜10重量％)，其中優(yōu)選通過溶劑提取來(lái)分離所述化合物。
13.制備如權(quán)利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，優(yōu)選在20-60℃的工作溫度范圍內(nèi)使等摩爾量的萘-2-磺酸與氯吡格雷堿在合適的溶劑中混合，然后用A型萘磺酸氯吡格雷接種所述結(jié)晶溶液，由此引發(fā)結(jié)晶，優(yōu)選在伯醇和/或仲醇、醚、腈、甲苯以及含水溶劑混合物中，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水，優(yōu)選在異丙醇、異丙醇-水混合物、二異丙基醚中，優(yōu)選是在異丙醇-水混合物中。
14.制備如權(quán)利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述A型萘磺酸氯吡格雷是優(yōu)選在20℃-60℃的工作溫度范圍內(nèi)，在萘-2-磺酸鹽、優(yōu)選鈉-2-萘磺酸存在下通過鹽轉(zhuǎn)化由其他的氯吡格雷鹽、優(yōu)選由氫溴酸氯吡格雷，優(yōu)選在異丙醇、二異丙基醚和/或含水溶劑混合物中制得的，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水。
15.制備如權(quán)利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述A型萘磺酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的萘-2-磺酸和氯吡格雷堿在合適的溶劑中反應(yīng)而直接且無(wú)需接種地制備的，優(yōu)選在異丙醇、二異丙基醚和/或含水溶劑混合物中，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％，所述萘-2-磺酸的純度至少為99.5重量％，而且優(yōu)選萘-1-磺酸的含量低于0.5重量％。
16.制備如權(quán)利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在15℃-20℃的工作溫度范圍內(nèi)，將等摩爾量的萘-2-磺酸與氯吡格雷堿一起溶解在合適的溶劑中，然后通過接種B型萘磺酸氯吡格雷引發(fā)結(jié)晶，優(yōu)選在伯醇和/或仲醇、腈、甲苯和/或含水溶劑混合物中，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水，優(yōu)選在作為溶劑的異丙醇中，優(yōu)選在強(qiáng)烈過飽和的結(jié)晶溶液(＞20％)中。
17.制備如權(quán)利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述B型萘磺酸氯吡格雷是在萘-2-磺酸鹽、優(yōu)選鈉-2-萘磺酸存在下通過鹽轉(zhuǎn)化由其他氯吡格雷鹽、優(yōu)選由氫溴酸氯吡格雷制得的，或者用B型萘磺酸氯吡格雷接種所述溶液，由A型萘磺酸氯吡格雷中重結(jié)晶制得的，優(yōu)選在異丙醇、二異丙基醚和/或含水溶劑混合物中，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水，優(yōu)選的工作溫度范圍是15℃-20℃。
18.制備如權(quán)利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述B型萘磺酸氯吡格雷是通過使等摩爾量的萘-2-磺酸與氯吡格雷堿在合適的溶劑中反應(yīng)而直接且無(wú)需接種地制得的，優(yōu)選在異丙醇、二異丙基醚和/或含水溶劑混合物中，其中水含量?jī)?yōu)選為低于10重量％的水，其中所用萘-2-磺酸的純度低于99.0重量％，并且優(yōu)選其萘-1-磺酸的含量高于1.0重量％。
19.藥物活性組合物，其包含至少一種藥物有效濃度的如權(quán)利要求1、2和9之一所述的化合物。
20.如權(quán)利要求1、2和9之一所述的化合物在制備藥物活性組合物中的應(yīng)用，該組合物包含至少一種藥物有效濃度的所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及(+)－(S)－氫溴酸氯吡格雷的六種新多晶型，它們?cè)诖朔Q為多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)－(S)－萘磺酸氯吡格雷的兩種新多晶型，它們?cè)诖朔Q為多晶型“A型”和多晶型“B型”，這些多晶型相互之間的區(qū)別在于它們的粉末X射線圖譜(XRPD)；還涉及苯磺酸氯吡格雷、對(duì)甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷鹽；以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1922188SQ200580005926
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月24日
發(fā)明者貝亞特·T.·韋伯, 米夏埃爾·卡爾·萊維斯, 李漢廣 申請(qǐng)人:齊格弗里德通用國(guó)際股份公司