專利名稱：新型被異酰胺取代的羥基－6－苯基菲啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型異酰胺取代的羥基-6-苯基菲啶衍生物，其用于制藥工業(yè)以制備藥物組合物。
背景技術(shù)：
在國際專利申請WO99/57118和WO02/05616中描述了作為PDE4抑制劑的6-苯基菲啶。
在國際專利申請WO99/05112中描述了作為支氣管藥的取代的6-烷基菲啶。
在歐洲專利申請EP 0490823中描述了適用于治療哮喘的二氫異喹啉衍生物。
在國際專利申請WO97/35854中，描述了作為支氣管藥的在6-位取代的菲啶。
在國際專利申請WO2004/019944和WO2004/019945中描述作為PDE4抑制劑的被羥基取代的6-苯基菲啶。
發(fā)明描述已發(fā)現(xiàn)下面詳述的新型被異酰胺取代的2-或3-羥基-6-苯基菲啶不同于先前已知的化合物，其具有未曾預(yù)期的且復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變化并具有令人驚奇的特別有優(yōu)勢的性質(zhì)。
本發(fā)明由此涉及式1化合物
其中R1是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亞烷二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案(實(shí)施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及R5是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案(實(shí)施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，以及R5是-O-R51，其中R51是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，R6是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R61是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R7是Het1、Har1、3-7C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任選被R71取代且是單環(huán)3-至7-元完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子與-C(O)N(R61)-的羰基部分相連，以及其含有一個氮原子和任選一個選自氮、氧和硫的其它雜原子，以及任選地，一個或兩個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是5-或6-元不飽和單環(huán)雜芳基，含有1-4個獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R72是鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羥基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是鍵或1-4C-亞烷基，R721是氫或1-4C-烷基，R722是氫或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R723取代，且是3-至7-元飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R721和R722相連的氮原子，且任選含有一個至三個獨(dú)立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲?；Ⅳ然?、1-4C-烷氧基羰基、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氫、1-4C-烷基、氨基甲?；?、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R81和R82相連的氮原子，且任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R811是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
1-4C-烷基代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶?shí)例是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基和優(yōu)選的乙基和甲基。
1-7C-烷基代表含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶?shí)例是庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基或甲基。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)戊基。
1-4C-亞烷基是含有1-4個碳原子的直鏈亞烷基。在本文中可提及的實(shí)例是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外包含直鏈或支鏈的且含1-4個碳原子的烷基的基團(tuán)。可提及的實(shí)例是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基和優(yōu)選的乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
作為完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟-丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2三氟乙氧基、特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基并優(yōu)選二氟甲氧基。在本文中“大部分”意指1-4C-烷氧基中超過一半的氫原子被氟原子取代。
作為完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟-丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、特別是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基并優(yōu)選二氟甲基。在本文中“大部分”意指1-4C-烷基中超過一半的氫原子被氟原子取代。
作為完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基并特別是2，2-二氟乙基。
1-2C-亞烷二氧基例如代表亞甲基二氧基[-O-CH2-O-]和亞乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一個上述的1-4C-烷基，其被一個上述1-4C-烷氧基取代?？商峒暗膶?shí)例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-甲氧基乙基和2-異丙氧基乙基。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表2-4C-烷基，其被一個上述1-4C-烷氧基取代?？商峒暗膶?shí)例是甲氧基乙基、乙氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-異丙氧基乙基。
1-7C-烷基羰基代表除羰基外包含上述1-7C-烷基的基團(tuán)?？商峒暗膶?shí)例為乙酰基、丙?；?、丁酰基和己?；?。
羥基-2-4C-烷基代表被羥基取代的2-4C-烷基?？商峒暗膶?shí)例是2-羥基乙基和3-羥基丙基。
除了氮原子外，單-或二-1-4C-烷基氨基包含一個或兩個上述1-4C-烷基。優(yōu)選二-1-4C-烷基氨基，在此處特別是二甲基-、二乙基-或二異丙基氨基。
在本發(fā)明含義內(nèi)的鹵素是溴、氯或氟。
1-4C-烷氧基羰基代表除羰基外包含一個上述1-4C-烷氧基的基團(tuán)?？商峒暗膶?shí)例是甲氧羰基、乙氧羰基和異丙氧羰基。
1-4C-烷硫基代表除硫原子外包含一個上述1-4C-烷基的基團(tuán)。可提及的實(shí)例是丁硫基、丙硫基和優(yōu)選的乙硫基和甲硫基。
吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
單-或二-1-4C-烷基氨基羰基代表除羰基外包含一個上述的一個或兩個上述單-或二-1-4C-烷基氨基的基團(tuán)。例如包括但不限于二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
當(dāng)A意指“鍵”時，-N(R721)R722部分直接連接于Har1基團(tuán)。
Het1任選被R71取代且是3-至7-元完全飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子連接于羰基氨基基團(tuán)C(O)N(R61)-的羰基部分，以及其含有一個氮原子和任選一個選自氮、氧和硫的其它雜原子，以及任選地，一個或兩個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)。
更準(zhǔn)確地說，Het1任選在環(huán)氮或環(huán)碳原子上被R71取代。
本文所用的術(shù)語“氧代取代基”指與碳形成雙鍵的氧原子，其與其所連接的碳原子一起形成羰基或酮基(C＝O)。作為飽和(雜)環(huán)取代基的氧代基團(tuán)導(dǎo)致其連接位置的-CH2-轉(zhuǎn)變?yōu)?C(＝O)-。
Het1可包括但不限于，氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基；或1，4-二氮雜-5-酮基、哌啶-2-酮基、哌啶-4-酮基、哌嗪-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、咪唑烷-2-酮基、戊二酰亞氨基或丁二酰亞氨基。
在詳細(xì)的實(shí)例中，Het1可包括但不限于哌啶-3-基、嗎啉-3-基或哌啶-4-基；或吡咯烷-2-酮-5-基。
根據(jù)本發(fā)明的Het1的其它實(shí)例可提及但不限于上述例示性Het1被R71取代的衍生物，明確地說，例如在環(huán)氮原子上被R71取代的Het1基團(tuán)。
舉例言之，例示性的適宜的Het1基團(tuán)可提及但不限于例如哌啶-4-基或吡咯-2-酮-5-基。
Har1任選被R72和/或R73取代，且是5-至6-元單環(huán)不飽和的(雜芳性的)雜芳基，含有1-4個獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子。
更準(zhǔn)確地，在根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Har1任選被R72和/或R73取代，且是6元單環(huán)不飽和的(雜芳性的)雜芳基，含有1-3個特別是1或2個氮原子。
此外，在另一實(shí)施方案中，Har1任選被R72和/或R73取代，且是5元單環(huán)不飽和的(雜芳性的)雜芳基，含有1-4個獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子。
優(yōu)選地，Har1經(jīng)由環(huán)碳原子連接于C(O)N(R61)基團(tuán)的羰基部分。
Har1可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基(準(zhǔn)確地1，2、4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(準(zhǔn)確地1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、二唑基(準(zhǔn)確地1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基，或，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基以及其被R72-和/或R73-取代的衍生物。
在更加詳細(xì)的實(shí)例中，Har1基團(tuán)可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基以及其被R72-和/或R73-取代的衍生物。
在更加詳細(xì)的實(shí)例中，Har1基團(tuán)可包括但不限于嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或特別地，吡啶基，以及這些基團(tuán)被R72-和/或R73-取代的衍生物，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基。
舉例言之，例示性的適宜的Har1基團(tuán)可提及但不限于例如吡啶基，或更具體的吡啶-4-基或吡啶-3-基，或其二甲氧基取代的衍生物。
更為具體的例示性的適宜的Har1基團(tuán)可提及但不限于例如2，6-二甲氧基-吡啶-3-基。
Het2任選被R723取代且代表單環(huán)的3-至7-元完全飽和或不飽和(雜芳性的)雜環(huán)基團(tuán)，含有與R721和R722相連的氮原子，和任選一個至三個獨(dú)立選自氮、氧和硫的其它雜原子。
在根據(jù)本發(fā)明的第一方面(方面1)，Het2在環(huán)氮原子處任選被R723取代且代表單環(huán)的3-至7-元完全飽和雜環(huán)基，含有與R721和R722相連的氮原子，和任選一個選自氮、氧和硫的其它雜原子。
在根據(jù)本發(fā)明的第二方面(方面2)，Het2代表單環(huán)的5-元不飽和(雜芳性的)環(huán)，含有與R721和R722相連的氮原子，和任選一個至三個其它氮原子。
根據(jù)方面1的Het2可包括但不限于氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根據(jù)方面2的Het2可包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
根據(jù)本發(fā)明的Het2的其它實(shí)例可提及但不限于根據(jù)方面1的上述例示性Het2被R723-取代的衍生物，比如4-N-(R723)-哌嗪基或4-N-(R723)-高哌嗪基。
舉例而言，例示性的適宜的Het2可提及但不限于嗎啉-4-基。
Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和的單環(huán)雜環(huán)基，含有與R81和R82相連的氮原子，和任選一個選自氧、氮和硫的其它雜原子。
Het3可包括但不限于氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根據(jù)本發(fā)明的Het3的其它實(shí)例包括但不限于上述例示性Het3基團(tuán)被R811-取代的衍生物，明確地例如在環(huán)氮原子處被R811取代的Het3基團(tuán)，比如4-N-(R811)-哌嗪基或4-N-(R811)-高哌嗪基。
舉例而言，例示性的適宜的Het3基團(tuán)可提及但不限于例如哌啶-1-基。
通常，除非另有說明，本文所述的雜環(huán)基指其所有可能的異構(gòu)體。
除非另有說明，本文所述的雜環(huán)基具體指其所有可能的位置異構(gòu)體。
由此，例如，術(shù)語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
如本文所述的被任選取代的各構(gòu)成部分，除非另有說明，可在任何可能的位置被取代。
本文所述雜環(huán)基，單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分，除非另有說明，可在任何可能的位置被所給出的它們的取代基取代，如在任何可取代的環(huán)碳或環(huán)氮原子處。
除非另有說明，包含可被季銨化的亞胺型環(huán)氮原子(-N＝)的環(huán)優(yōu)選不在這些亞胺型環(huán)氮原子處被所述取代基季銨化。
除非另有說明，設(shè)定本文所述的含有不完滿價鍵的雜環(huán)上的雜原子含有氫原子以滿足其價鍵。
當(dāng)任一構(gòu)成部分中任何變量出現(xiàn)不止一次時，各自獨(dú)立定義。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，含有氮原子的化合物可形成N-氧化物。
特別地，亞胺氮，尤其是雜環(huán)或雜芳的亞胺氮，或吡啶型氮(＝N-)原子，可以被N-氧化成含有＝N+(O-)-的N-氧化物。由此，根據(jù)本發(fā)明的含有在苯基菲啶骨架5位處的亞胺氮原子和任選(取決于R7的含義)一個或多個適于存在N-氧化態(tài)(＝N+(O-)-)的其它氮原子的化合物可能形成(取決于適于形成穩(wěn)定的N-氧化物的氮原子數(shù)目)單-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其混合。
用于本發(fā)明的術(shù)語N-氧化物由此包括所有可能的特別是所有穩(wěn)定的N-氧化物形式，比如單-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其以任何混合比例的混合物。
取決于取代，式I化合物的可能的鹽為所有的酸加成鹽或所有的堿加成鹽。具體可提及制藥中常用的藥學(xué)上可耐受的無機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。一方面，適宜的是與下列酸的水不溶的且特別是水溶的酸加成鹽，比如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、硫代水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，取決于是否考慮了單-或多元酸且取決于所需的鹽，以等摩爾定量比或不同的比例而在鹽的制備中使用酸。
另一方面，與堿形成的鹽也是適宜的?？商峒暗呐c堿形成的鹽例如是堿金屬(鋰、鈉、鉀)或鈣、鋁、鎂、鈦、季銨、葡甲胺或者胍鹽，其中在鹽的制備中也以等摩爾定量比或不同的比例使用這些堿。
起初可獲得的藥理學(xué)上不可耐受的鹽，例如是制備本發(fā)明化合物中的過程產(chǎn)物，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)上可耐受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，本發(fā)明化合物及其鹽，當(dāng)例如以結(jié)晶形式分離它們時，可包含不同量的溶劑。本發(fā)明由此還包括式I化合物的所有溶劑化物且特別是所有水合物，也包括式I化合物的鹽的所有溶劑化物且特別是所有水合物。
式I化合物的R6和R7C(O)N(R61)-取代基可連接于鄰、間或?qū)ξ唬瑓⒄盏氖?-苯環(huán)鍵連于菲啶環(huán)系的的結(jié)合位置，由此優(yōu)選在間位或?qū)ξ贿B接的R7C(O)N(R61)-。在具體實(shí)施方案中，R6是氫，參照6-苯環(huán)鍵連于菲啶環(huán)系的結(jié)合位置，R7C(O)N(R61)-基團(tuán)連接于間或?qū)ξ弧?br> 更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3是氫，R31是氫，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案(實(shí)施方案a)中R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，以及R5是氫，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案(實(shí)施方案b)中R4是氫，以及R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、3-7C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任選被R71取代且是單環(huán)5-至7-元完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子與-C(O)N(R61)-基團(tuán)的羰基部分相連，以及其含有一個氮原子和任選一個選自氮、氧和硫的其它雜原子，以及任選地，一個或兩個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)，其中R71是1-4C-烷基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是6-元單環(huán)不飽和的雜芳基，含有一個或兩個氮原子，或是5-元單環(huán)不飽和的雜芳基，含有1-4個獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R72是鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羥基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是鍵或1-4C-亞烷基，R721是氫或1-4C-烷基，R722是氫或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het2，其中
Het2任選被R723取代，且是3-至7-元飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R721和R722相連的氮原子，且任選含有一個至三個獨(dú)立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氫、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和單環(huán)基團(tuán)，其含有與R81和R82相連的氮原子，且任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子，R811是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或特別地，在根據(jù)本發(fā)明的個別實(shí)施方案中是氫，R5是氫，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、3-7C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中
Het1任選被R71取代且是單環(huán)5-至7-元完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子與-C(O)N(R61)-羰基部分相連，以及其含有一個氮原子，以及任選地，一個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-2C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是6-元單環(huán)不飽和的雜芳基，含有一個或兩個氮原子，其中R72是鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-2C-烷基氨基，R73是鹵素、1-4C-烷氧基、1-2C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-2C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲?；?、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氫、1-4C-烷基、氨基甲?；?-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R81和R82相連的氮原子，且任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子，R811是1-2C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫、R31是氫、R4是-O-R41，其中R41是氫、R5是氫、
R6是氫、R61是氫、R7是Het1、Har1、3-5C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是吡啶基，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲?；?-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-N-(R811)-哌嗪-1-基、4-N-(R811)-高哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基，其中R811是1-2C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更加值得特別提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫、R61是氫、R7是Het1、Har1、3-5C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基、Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基、R8是1-4C-烷氧基、氨基甲?；?、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲?；?-4C-烷基羰基、R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
還更加值得特別提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、環(huán)丙基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是甲基，Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，R8是甲氧基、氨基甲?；?、二甲基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是甲基、氨基甲?；蛞阴；?、R82是氫或甲基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中
Het3是哌啶-1-基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別有意義的本發(fā)明化合物涉及下面的一個或可能時的多種實(shí)施方案所包括的化合物本發(fā)明化合物的一個具體實(shí)施方案包括其中R1和R2獨(dú)立是1-2C-烷氧基；2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基的式I化合物。
本發(fā)明化合物另一具體實(shí)施方案包括其中R1和R2獨(dú)立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1和R2獨(dú)立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1或R2是2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1和R2之一是甲氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是乙氧基或特別是甲氧基，R2是甲氧基或特別是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1和R2之一是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是乙氧基或特別是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，R2是二氟甲氧基，且R3和R31均是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R6是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R61是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R5或特別R4是(1-4C-烷基羰基)-O-基團(tuán)比如乙酰氧基或是羥基，且所有其它取代基如上所述任何化合物中的定義的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一特別實(shí)施方案包括其中R5或特別R4是羥基的式I化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是實(shí)施方案a。
本發(fā)明化合物的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括根據(jù)實(shí)施方案a的化合物，其中R5和R41均是氫，且其中R1和R2獨(dú)立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6均是氫。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案包括根據(jù)實(shí)施方案a的化合物，其中R5是氫，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氫。
本發(fā)明化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案包括根據(jù)實(shí)施方案a的化合物，其中R5和R41均是氫，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氫。
更加值得提及的本發(fā)明的適宜化合物包括其中R5或特別R4是羥基的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的例示性化合物可包括選自下列的化合物N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺環(huán)丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-N’，N’-二甲基-丁二酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺環(huán)丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基[-3-甲氧基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-煙酰胺(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b六氫-菲啶-2-醇
N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)苯基]-3-脲基-丙酰胺，以及環(huán)丙烷羧酸[3-((3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺對映體、以及這些化合物和異構(gòu)體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明特別有意義的方面將被提及在附加的“生物學(xué)研究”的表A中所列的本發(fā)明化合物，以及特別是其對映體，特別是具有式Ia*****的那些化合物以及這些化合物和對映體的鹽。
式I化合物是手性化合物，至少在4a和10b位有手性中心，以及，取決于R3、R31、R4和R5的含義，在1、2、3和4位有其它的手性中心。
編號 本發(fā)明包括所有可推測出的純形式以及任何混合比例的立體異構(gòu)體。優(yōu)選其中4a和10b位的氫原子相互在順位的式I化合物。在本文中更優(yōu)選純的順式對映體和以任何比例的它們的混合物并且包括外消旋體。
本文特別優(yōu)選的式1化合物，其4a和10b位具有如式(I*)中所示的構(gòu)型
例如，如果在式I*化合物中R3、R31和R5是氫且R4是-OR41，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則4a位的構(gòu)型是R且10b位的構(gòu)型是R。
根據(jù)實(shí)施方案a進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是2、4a和10b位構(gòu)型如同式Ia**和Ia***和Ia****所示的那些化合物 例如，如果在式Ia**化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則2位的構(gòu)型是S、4a位是R且10b位是R。
例如，如果在式Ia***化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則2位的構(gòu)型是R、4a位是S且10b位是S。
例如，如果在式Ia****化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則2位的構(gòu)型是S、4a位是S且10b位是S。
根據(jù)實(shí)施方案a的更優(yōu)選的式I化合物是2、4a和10b位構(gòu)型如同式Ia*****所示的那些化合物 例如，如果在式Ia*****化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則2位的構(gòu)型是R、4a位是R且10b位是R。
根據(jù)實(shí)施方案b優(yōu)選的式I化合物是3、4a和10b位構(gòu)型如同式Ib**和Ib***和Ib****所示的那些化合物 例如，如果在式Ib**化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則3位的構(gòu)型是R、4a位構(gòu)型是R且10b位構(gòu)型是R。
例如，如果在式Ib***化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則3位的構(gòu)型是S、4a位構(gòu)型是S且10b位構(gòu)型是S。
例如，如果在式Ib****化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則3位的構(gòu)型是R、4a位的構(gòu)型是S且10b位的構(gòu)型是S。
根據(jù)實(shí)施方案b的更優(yōu)選的式I化合物是3、4a和10b位構(gòu)型如同式Ib*****所示的那些化合物 例如，如果在式Ib*****化合物中，R3、R31和R5是氫，那么根據(jù)Cahn，Ingold and Prelog規(guī)則3位的構(gòu)型是S、4a位的構(gòu)型是R且10b位的構(gòu)型是R。
在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案a和b中，特別強(qiáng)調(diào)式Ia*****化合物。
可使用本身已知的方式分離對映體(例如，通過制備并分離適當(dāng)?shù)姆菍τ钞悩?gòu)體化合物)。由此，例如可對起始化合物進(jìn)行對映體分離，該化合物含有游離氨基比如式VIa的起始化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5定義如上，或如下所述的Ixb化合物。

例如，分離對映體體時，可使式VIa或IXb外消旋化合物與光學(xué)活性酸優(yōu)選羧酸形成鹽，隨后拆分該鹽并從鹽中釋放出所需的化合物。在本文中可提及的光學(xué)活性羧酸例如是對映體形式的扁桃酸、酒石酸、O，O′-二苯甲?；剖帷⒄聊X酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、蘋果酸、樟腦磺酸、3-溴樟腦磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸和2-苯基丙酸?？晒┻x擇地，可經(jīng)由不對稱合成制備對映純的起始化合物。還可通過下列方法獲得對映純的起始化合物以及對映純的式I化合物在手性色譜柱上的色譜分離；通過與手性助劑進(jìn)行衍生，隨后分離非對映體并除去手性輔助基團(tuán)；從適宜溶劑中(分段)結(jié)晶。
制備本發(fā)明化合物時可依照下面的反應(yīng)流程并根據(jù)下面的具體反應(yīng)步驟，或特別地，采用下面實(shí)施例中例示性所述的方式，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似于或相似于其的制備方法或合成策略。
式I化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6、R61和R7具有上述定義，可如反應(yīng)流程1所示方法獲得，描述如下以式III化合物作為起始物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6如上定義但R4和R5不是羥基，還原式III化合物的硝基生成相應(yīng)的式II化合物。所述還原反應(yīng)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或如下面實(shí)施例中例示性描述的方式進(jìn)行，例如使用適宜的還原劑比如氯化亞錫或者在適宜的金屬催化劑存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)。
在下一步驟中，式II化合物與式R7-C(O)-X的羧酸衍生物反應(yīng)，其中X是適宜的離去基團(tuán)例如氯原子。
可供選擇地，式I化合物還可由式II化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6如上定義但R4和R5不是羥基，與式R7-C(O)-X(其中X是羥基)化合物制備，任選在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的輔劑存在下與酰胺鍵連接試劑(＝偶合試劑)反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺鍵連接試劑例如可以提及碳二亞胺(如，二環(huán)己基碳二亞胺，或優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲陽離子鹽[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]和N，N′-羰基二咪唑。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的酰胺鍵連接試劑是脲陽離子鹽，且特別優(yōu)選碳二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
任選地，所獲得的式I的酰胺化合物，其中R61是氫，可進(jìn)行N-烷基化，使用適宜的堿(如，氫化鈉)去除酰胺的質(zhì)子并使用適宜的烷基化試劑R61-Y，其中Y是適宜的離去基團(tuán)且R61不是氫，以生成式I化合物，其中R61不是氫且定義如上。
反應(yīng)流程1 任選地，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法還可將式I化合物轉(zhuǎn)化為其它的式I化合物。更具體地，例如，由式I化合物，其中a)R41或R51是氫，通過酯化反應(yīng)可獲得相應(yīng)的酯化合物；b)R41或R51是氫，通過醚化反應(yīng)可獲得相應(yīng)的醚化合物；c)R41或R51是酰基，比如乙?；ㄟ^脫酯化反應(yīng)(如皂化反應(yīng))可獲得相應(yīng)的羥基化合物；d)R61是氫，通過醚化反應(yīng)可獲得相應(yīng)的N-醚化合物；a)、b)、c)和d)中所述方法可根據(jù)類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或下面實(shí)施例中例示性的方法方便地進(jìn)行。
任選地，式I化合物可轉(zhuǎn)化為它們的鹽，或任選地，式I化合物的鹽可轉(zhuǎn)化為游離化合物。
此外，式I化合物可任選轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物，例如借助過氧化氫在甲醇中或借助間-氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專業(yè)知識熟識進(jìn)行N-氧化時具體所需的反應(yīng)條件。
根據(jù)實(shí)施方案a或b的式III化合物(即，分別為式IIIa或IIIb化合物)可如下述獲得。
根據(jù)實(shí)施方案a的式IIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上實(shí)施方案a中定義但R41不是氫，可如下面反應(yīng)流程2所述和所示的方法制備。
在流程2所示合成路線的第一步反應(yīng)中，式VIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上實(shí)施方案a中定義但R41不是氫，由相應(yīng)的式VIIIa化合物通過引入不是氫的基團(tuán)R41而制備。該引入反應(yīng)以本身常用的醚化或酯化反應(yīng)方式或如下面實(shí)施例中例示性描述的方式進(jìn)行。
反應(yīng)流程2
在流程2所示合成路線的下一反應(yīng)步驟中，式VIIa化合物(其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上實(shí)施方案a中定義但R41不是氫)的硝基，被還原為式VIa相應(yīng)化合物的氨基。所述反應(yīng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式例如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述的或如下面實(shí)施例中例示性描述的方式進(jìn)行。更具體地，該還原反應(yīng)可通過例如催化氫化完成，如雷尼鎳或在活性炭上的貴金屬催化劑比如鈀存在下、在適宜溶劑比如甲醇或乙醇中在室溫和常壓或高壓下進(jìn)行。任選地，可向溶劑中加入催化量的酸比如氫氯酸。但優(yōu)選地，該還原反應(yīng)使用產(chǎn)生氫的混合物完成，例如鋅或鋅-銅對或鐵與有機(jī)酸比如乙酸或礦酸比如鹽酸。更優(yōu)選地，使用鋅-銅對在有機(jī)酸或無機(jī)酸存在下完成該反應(yīng)。這樣的鋅-銅對可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式獲得。
式VIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上實(shí)施方案a中定義但R41不是氫且這些基團(tuán)對于催化氫化敏感，可由相應(yīng)的式VIIa化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式選擇還原硝基而制備，例如在金屬催化劑如鈀或優(yōu)選雷尼鎳存在下、在低級醇溶劑中使用例如甲酸銨或優(yōu)選的水合肼作為氫供體進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
式IVa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上實(shí)施方案a中定義但R41不是氫，可通過相應(yīng)的式VIa與相應(yīng)的式V化合物反應(yīng)而獲得，其中X代表適宜的離去基團(tuán)優(yōu)選氯原子。
可供選擇地，式Va化合物也可由相應(yīng)的式VIa和相應(yīng)的其中X是羥基的式V化合物與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺鍵連接試劑反應(yīng)而制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的例示性的酰胺鍵連接試劑例如可以提及碳二亞胺(如，二環(huán)己基碳二亞胺，或優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲陽離子鹽[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]和N，N′-羰基二咪唑。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的酰胺鍵連接試劑是脲陽離子鹽且特別優(yōu)選碳二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
式V化合物是已知的或可以以已知方式制備。
式IIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上實(shí)施方案a中定義但R41不是氫，可通過相應(yīng)的式IVa化合物的環(huán)縮合反應(yīng)制備。
所述環(huán)縮合反應(yīng)以本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或下面實(shí)施例中例示性描述的方式完成，根據(jù)Bischler-Napieralski(如，描述于J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中)在適宜的縮合劑比如聚磷酸、五氯化磷、五氧化二磷或氧氯化磷存在下、在適宜的惰性溶劑如氯代烴比如氯仿中、或在環(huán)烴比如甲苯或二甲苯或其它惰性溶劑比如乙酸異丙酯或乙腈中、或使用過量的縮合劑而不使用其它溶劑、在低溫或室溫或高溫或所用溶劑或縮合劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。必要時，所述環(huán)縮合反應(yīng)可在一種或多種適宜的路易士酸比如適宜的金屬鹵化物(如氯化物)或磺酸鹽(如三氟甲磺酸鹽)包括稀土金屬鹽存在下完成，比如無水三氯化鋁、三溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼醚化物(ethereate)、四氯化鈦、或特別是四氯化錫，等等。
下面的反應(yīng)流程3表示了由相應(yīng)的式IXa化合物經(jīng)由羰基的還原反應(yīng)合成式VIIIa化合物的方法，其中R1、R2、R3、R31和R5如上實(shí)施方案a中定義。用于上述還原反應(yīng)的適宜還原劑例如可包括金屬氫化物比如二異丙基氫化鋁、硼烷、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三-仲丁基硼氫化鉀、三-仲丁基硼氫化鈉、三-仲丁基硼氫化鋰、β-異松蒎醇基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷等。優(yōu)選的所述還原劑例如是氰基硼氫化鈉、β-異松蒎醇基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氫化鉀。上述最優(yōu)選的還原劑例如是β-異松蒎醇基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氫化鉀，二者均可用于立體選擇性地制備式VIa化合物。本文中的“立體選擇性”意指優(yōu)選獲得其中1和3位氫原子位于環(huán)己烷環(huán)所確定平面的相對側(cè)的式VIa化合物。
反應(yīng)流程3
式IXa化合物，其中R1、R2、R3、R31和R5如上實(shí)施方案a中定義，是已知的或可通過其中R1和R2如上定義的式Xla化合物與其中R3、R31和R5如上實(shí)施方案a中定義的式Xa化合物反應(yīng)而獲得。該環(huán)加成反應(yīng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)Diels-Alder已知的方式進(jìn)行，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中或描述于下面的實(shí)施例中。
式VIIIa或VIIa化合物，其中苯環(huán)和硝基互為反式，可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式轉(zhuǎn)化為順式化合物，如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中或描述于下面的實(shí)施例中。
式Xa和XIa化合物是已知的或可以以已知的方式制備。式XIa化合物例如可以以本領(lǐng)域已知的方式由相應(yīng)的式XIIa化合物制備，例如描述于J.Chem.Soc.1951，2524或J.Org.Chem.1944，9，170中或描述于下面的實(shí)施例中。
式XIIa化合物，其中R1和R2如上實(shí)施方案a中定義，是已知的或可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制備，例如描述于Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中。
根據(jù)實(shí)施方案b的式IIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4和R51如上實(shí)施方案b中定義但R51不是氫，可根據(jù)下面反應(yīng)流程4中所述和所述方法制備。
在反應(yīng)流程4的第一步反應(yīng)中，式Xb化合物的硝基，其中R1、R2、R3、R31和R4如上實(shí)施方案b中定義，經(jīng)還原得到相應(yīng)的式IXb化合物。所述還原反應(yīng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行，例如描述于J.Org.Chem.1962，27，4426中或描述于下面的實(shí)施例中。更具體地，進(jìn)行該反應(yīng)時，例如化合物VIIIb與產(chǎn)生氫的混合物比如優(yōu)選的金屬性鋅在中等酸性的媒介比如乙酸中相接觸，在低級醇比如甲醇或乙醇中、在室溫或高溫或優(yōu)選溶劑混合物的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。可供選擇地，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式通過選擇性還原硝基完成該反應(yīng)，例如在金屬催化劑如鈀或優(yōu)選雷尼鎳存在下、在適宜的溶劑優(yōu)選低級醇中、使用例如甲酸銨或優(yōu)選水合肼作為氫供體進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
反應(yīng)流程4
所獲得的式IXb化合物可與式V化合物反應(yīng)，例如如下面實(shí)施例中例示性的描述，式V中R6如上定義且X代表適宜的離去基團(tuán)優(yōu)選氯原子，以生成相應(yīng)的式VIIIb化合物。
可供選擇地，式VIIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4和R6如上實(shí)施方案b中定義，也可由例如相應(yīng)的式IXb化合物和相應(yīng)的其中X是羥基的式V化合物與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺鍵連接試劑反應(yīng)而制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的例示性的酰胺鍵連接試劑例如可以提及碳二亞胺(如，二環(huán)己基碳二亞胺，或優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲陽離子鹽[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]和N，N′-羰基二咪唑。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的酰胺鍵連接試劑是脲陽離子鹽且特別優(yōu)選碳二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
在下一步驟中，式VIIIb化合物經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VIIb化合物，其可如下面實(shí)施例中的描述或以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式完成，例如采用適宜的環(huán)氧化方法或適宜的環(huán)氧化劑比如過酸(如，間-氯過氧苯甲酸)或有機(jī)或無機(jī)過氧化物(如，dimethyldioxirane、過氧化氫或過硫酸鹽)。
所獲得的式VIIb化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法還原為相應(yīng)的式VIb化合物。更具體地，所述還原反應(yīng)可采用例如如下實(shí)施例中例示性描述的硼氫化鈉作為還原劑進(jìn)行?？晒┻x擇地，所述還原反應(yīng)還可使用例如氫化鋁鋰或含有貴金屬比如二氧化鉑或鈀和適宜氫供體的還原性混合物完成。在所述各還原方法的輔助下，式Vb化合物可以以顯著區(qū)域-和非對映選擇性轉(zhuǎn)化為式IVb化合物，其中1位的羥基和3位的酰氨基位于由環(huán)己烷環(huán)所確定平面的同側(cè)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還已知，手性碳原子的絕對構(gòu)型，優(yōu)選該手性碳原子連接了羥基和氫原子，可進(jìn)行轉(zhuǎn)化。由此，式VIb化合物的1位碳原子的構(gòu)型可任選轉(zhuǎn)化?？梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實(shí)現(xiàn)所述式VIb化合物的1位碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)化，例如通過1位與適宜的離去基團(tuán)相衍生隨后用適宜的親核試劑通過SN2機(jī)理的親核取代反應(yīng)取代所述離去基團(tuán)。可供選擇地，可如下面實(shí)施例中例示性的描述、根據(jù)后面反應(yīng)流程5中具體描述的兩步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)所述式VIb化合物的1位碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)化。更具體地，在所述的反應(yīng)流程5中所示方法的第一步中，式VIb*的例示性化合物，其中R1、R2和R6如上實(shí)施方案b中定義以及R3、R31和R4是氫，且1位是R構(gòu)型，經(jīng)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIb化合物。所述氧化反應(yīng)同樣在本身常規(guī)的條件下完成，例如使用四氯苯醌、氧氛、二氧化錳或優(yōu)選氧化鉻作為氧化劑。然后在第二步中，通過本領(lǐng)域已知的酮基還原反應(yīng)，優(yōu)選使用金屬氫化物或更具體地金屬硼氫化物比如硼氫化鈉將得到的式XIb化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VIb**化合物，后者中1位現(xiàn)在是S構(gòu)型，由此所述的式VIb*化合物的1位碳原子的構(gòu)型實(shí)現(xiàn)了倒轉(zhuǎn)。
反應(yīng)流程5 在上示反應(yīng)流程4中所示的合成路線的后續(xù)反應(yīng)步驟中，通過引入不是氫的R51基而將式VIb化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IVb化合物。該引入反應(yīng)以本身常用的方式(如，經(jīng)由烷基化或?；磻?yīng))或如下面實(shí)施例中例示性描述的方式進(jìn)行。
例如可以如下面實(shí)施例中例示性的描述或與其類似或相似的方式，或者如上述的涉及實(shí)施方案a化合物的方式完成環(huán)化反應(yīng)以生長式IIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6如上實(shí)施方案b定義但R51不是氫。
式Xb化合物，其中R1、R2、R3、R31和R4如上實(shí)施方案b定義，是已知的或可例如如反應(yīng)流程6所示獲得，使其中R1和R2如上定義的式IXa化合物與其中R3、R31和R4如上實(shí)施方案b定義的式XIIb化合物反應(yīng)。
反應(yīng)流程6 此時的環(huán)加成反應(yīng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)Diels-Alder已知的方式完成，例如如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中所述或如下面的實(shí)施例所述。
式Xb化合物，其中苯環(huán)和硝基互為反式，可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的順式化合物，如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中所述或如下面的實(shí)施例所述。
式XIIb化合物是已知的或可以以已知的方式制備。
可供選擇地，式IVb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6如上實(shí)施方案b中定義但R5不是氫(特別是式IVb化合物，其中R1、R2、R51和R6如上實(shí)施方案b中定義但R5不是氫，且R3、R31和R4均是氫)還可如反應(yīng)流程7所示或如下面實(shí)施例中例示性的描述獲得。
在反應(yīng)流程7所示路線的第一步反應(yīng)中，式IXb化合物的氨基經(jīng)本領(lǐng)域已知的保護(hù)基PG1保護(hù)，比如叔丁氧基羰基。被保護(hù)的化合物經(jīng)硼氫化反應(yīng)經(jīng)兩步反應(yīng)得到式XIIIb化合物。進(jìn)行所述硼氫化反應(yīng)時如下面實(shí)施例中所述，使用適當(dāng)?shù)呐饸浠噭热?-BBN、異松蒎醇基硼烷等，或特別是硼烷-四氫呋喃(H3B-THF)，有優(yōu)勢地在室溫下進(jìn)行。然后以類似于上述方式引入不是氫的R51基而將所得化合物轉(zhuǎn)化為式XIIIb化合物。
在反應(yīng)流程7所示合成路線的下步反應(yīng)中，通過脫除PG1保護(hù)基并使用式V化合物酰胺化而將式XIIIb化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IVb化合物。所述反應(yīng)以本身常用的方式或如本發(fā)明說明書或下面實(shí)施例中所述的方式完成。
必要時，經(jīng)由硼氫化反應(yīng)獲得的產(chǎn)品或適當(dāng)?shù)钠銻51-取代的衍生物通過本領(lǐng)域已知的方法純化除去所得立體-和/或區(qū)域異構(gòu)體副產(chǎn)物，例如通過色譜分離技術(shù)。
反應(yīng)流程7 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，如果起始物或中間體化合物中具有多個反應(yīng)中心，就可能需要通過保護(hù)基暫時阻礙一個或多個反應(yīng)中心以使得反應(yīng)在所需的反應(yīng)中心特異性地進(jìn)行。大量被證明的保護(hù)基的應(yīng)用詳細(xì)描述于例如T.Greene and P.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″(John Wiley & Sons、Inc.1999，3rd Ed.)或P.Kocienski、″Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup″(Thieme Medical Publishers，2000)中。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)以本身已知的方式分離純化，例如減壓蒸除溶劑并從適宜溶劑中重結(jié)晶所得殘留物，或使其經(jīng)受常規(guī)的純化方法比如在適宜載體材料上的柱色譜法。
制備鹽時，將游離化合物溶解于適宜溶劑(如，酮比如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚比如乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)，氯代烴比如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇比如乙醇或異丙醇)中，這些溶劑中包含所需的酸或堿，或溶解后向其中加入所需的酸或堿。通過過濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑沉淀或通過蒸發(fā)溶劑得到鹽。所得的鹽可通過堿化或酸化而轉(zhuǎn)化為游離化合物，其也可轉(zhuǎn)化為鹽。以此方式，藥學(xué)上不可接受的鹽可轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
適宜地，本發(fā)明中所提及的轉(zhuǎn)化可以通過類似于或相似于本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法而完成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其知識且基于在本發(fā)明說明書內(nèi)進(jìn)行了說明描述的合成路線，可知曉如何發(fā)現(xiàn)其它可能的合成式1化合物的路線。所有這些其它可能的合成路線也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明中已詳細(xì)描述了，本發(fā)明的范圍不僅僅限于特征性或具體描述的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可見，基于本領(lǐng)域已知的知識和/或特別是基于本發(fā)明的公開(例如明確的、暗指的或固有的)可以對本發(fā)明進(jìn)行修飾、模擬、變更、衍生、同源變化以及改變而不偏離如附錄的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
下面的實(shí)施例用以解釋說明本發(fā)明而非對其的限制。同樣，其它的式I化合物，其制備沒有清楚地描述，也可以以類似或相似的方式或以本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式通過常規(guī)的工藝技術(shù)而制備。
下面實(shí)施例中提及的作為最終化合物的所有化合物及其鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽為本發(fā)明的優(yōu)選主題。
在實(shí)施例中，m.p.代表熔點(diǎn)，h代表小時，min代表分鐘，Rf代表在薄層色譜法中的保留因子，s.p.代表燒結(jié)點(diǎn)，EF代表實(shí)驗(yàn)式，MW代表分子量，MS代表質(zhì)譜，M代表分子離子，fnd.代表測定值，calc.代表計(jì)算值，其它縮寫具有本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的含義。
根據(jù)立體化學(xué)中的常規(guī)實(shí)踐，使用RS和SR符號指明外消旋體各手性中心的具體構(gòu)型。更具體地，例如術(shù)語“(2RS，4aRS，10bRS)”代表外消旋體(外消旋混合物)，其包含一種具有(2R、4aR，10bR)構(gòu)型的對映體和另一種具有(2S，4aS，10bS)構(gòu)型的對映體。
實(shí)施例最終化合物1、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺將335mg的乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(2-甲氧基-乙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯(實(shí)施例20)溶解于1ml二氯甲烷和5ml甲醇中。加入114mg碳酸銫并攪拌溶液19h。將反應(yīng)混合物吸附于硅膠上并通過快速色譜法純化生成278mg標(biāo)題化合物。
EFC25H30N2O5；MWcalc.438.53MSfnd.439.3(MH+)由適當(dāng)?shù)孽セ衔镩_始，其在下面清楚地被提及或描述(化合物20-38)，或其可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或類似于或相似于本文所述實(shí)施例的方式制備，根據(jù)實(shí)施例1中的方法獲得下面的和其它相關(guān)的、未清楚描述的類似化合物。
2、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺EFC26H32N2O5；MWcalc.452.56MSfnd.453.3(MH+)3、環(huán)丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC26H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)4、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺EFC30H39N3O4；MWcalc.505.66MSfnd.506.4(MH+)5、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
EFC28H35N3O5；MWcalc.493.61MSfnd.494.3(MH+)6、1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC29H37N3O4；MWcalc.491.64MSfnd.492.4(MH+)7、環(huán)丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC25H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)8、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺EFC26H32N2O5；MWcalc.452.56MSfnd.453.3(MH+)9、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺EFC25H30N2O5；MWcalc.438.53MSfnd.439.2(MH+)10、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺EFC30H39N3O4；MWcalc.505.66MSfnd.506.3(MH+)11、1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC29H37N3O4；MWcalc.491.64MSfnd.492.4(MH+)12、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺EFC28H35N3O5；MWcalc.493.61MSfnd.494.3(MH+)13、二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺14、二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺EFC28H37N3O4；MWcalc.459.55MSfnd.；460.2(MH+)15、2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺EFC26H31N3O5；MWcalc.479.62MSfnd.480.3(MH+)16、5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC27H31N3O5；MWcalc.477.57MSfnd.478.3(MH+)17、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-煙酰胺EFC30H33N3O6；MWcalc.531.61MSfnd.532.3(MH+)18、(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-醇19、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-脲基-丙酰胺EFC26H32N4O5；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)
20、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(2-甲氧基-乙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯將216mg甲氧基乙酸和460mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)置于燒瓶中。
加入2mg 4-二甲基氨基吡啶和1.2mmol乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-氨基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯(化合物A1)(均為乙腈溶液)并于70℃攪拌該反應(yīng)物16h。除去溶劑，將殘留物溶解于5ml二氯甲烷中并使用5ml水萃取。水層經(jīng)二氯甲烷再萃取后，合并的二氯甲烷層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并除去溶劑。經(jīng)快速色譜法純化后得到417mg標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫物。
EFC27H32N2O6；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)由適當(dāng)?shù)聂人岷瓦m當(dāng)?shù)陌被鹗蓟衔镩_始，其中羧酸是已知的或可經(jīng)由已知方法獲得，其中氨基起始化合物在下面被清楚地提及或描述或可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或類似于或相似于本文所述實(shí)施例的方式制備，根據(jù)實(shí)施例20中的方法獲得下面的和其它相關(guān)的、未清楚描述的類似化合物。
21、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-丙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O6；MWcalc.494.59MSfnd.495.3(MH+)22、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-環(huán)丙基-甲?；?-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.3(MH+)23、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC32H41N3O5；MWcalc.547.7MSfnd.548.3(MH+)
24、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(3-二甲基氨基甲?；?丙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H37N3O6；MWcalc.535.65MSfnd.536.2(MH+)25、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-{[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲?；鵠-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O5；MWcalc.533.67MSfnd.534.4(MH+)26、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[(1-環(huán)丙基-甲?；?-氨基]-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.4(MH+)27、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-甲氧基-丙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O6；MWcalc.494.59MSfnd.495.3(MH+)28、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC27H32N2O6；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)29、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-哌啶-1-基-丙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC32H41N3O5；MWcalc.547.7MSfnd.548.3(MH+)30、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-{[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O5；MWcalc.533.67MSfnd.534.4(MH+)
31、乙酸(2RS，4aRS，10RS)-6-[3-(3-二甲基氨基甲?；?丙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H37N3O6；MWcalc.535.65MSfnd.534.3(MH+)32、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4-二甲基氨基-丁?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H39N3O5；MWcalc.521.66MSfnd.522.3(MH+)33、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(4-二甲基氨基-丁?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H39N3O5；MWcalc.521.66MSfnd.522.4(MH+)34、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(2-乙?；被?乙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H33N3O6；MWcalc.507.59MSfnd.508.3(MH+)35、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-{[1-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-甲?；鵠-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC29H33N3O6；MWcalc.519.6MSfnd.520.3(MH+)36、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-{[1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-甲?；鵠-氨基}-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC32H35N3O7；MWcalc.573.65MSfnd.574.3(MH+)37、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯
EFC28H33N3O6；MWcalc.507.59MSfnd.508.3(MH+)38、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-脲基-丙?；被?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H34N4O6；MWcalc.522.61MSfnd.523.3(MH+)39、乙酸(3SR，4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-環(huán)丙基-甲?；?-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-3-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.3(MH+)40、環(huán)丙烷羧酸[3-((3SR、4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺由乙酸(3SR、4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-環(huán)丙基-甲?；?-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-3-基酯(化合物39)開始根據(jù)實(shí)施例1中所述方法得到標(biāo)題化合物。
EFC26H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)起始化合物A1、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-氨基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯將219mg(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯(化合物B1)和564mg氯化亞錫二水合物(SnCl2·2H2O)溶解于3ml乙醇中并加熱回流45min。除去溶劑并將殘留物溶解于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中。使用乙酸乙酯再萃取后，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑生成198mg標(biāo)題化合物。
由適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔铮湓谙旅姹磺宄靥峒盎蛎枋龌蚩梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或類似于或相似于本文所述實(shí)施例的方式制備，根據(jù)實(shí)施例A1中的方法或與其類似或相似的方法在適于所需反應(yīng)發(fā)生的條件下獲得類似于化合物A1的其它相關(guān)的、未清楚描述的類似化合物。
B1、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯將744mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯(化合物C1)、485mg 3-硝基苯甲酸和557mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)溶解于5ml二氯甲烷中，加入2mg 4-二甲基氨基吡啶并攪拌16h。加入5ml水并用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并除去溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化并直接使用下面的環(huán)化步驟將上述產(chǎn)品溶解于4ml氧氯化磷中并于100℃加熱6h。冷至室溫后，加入5ml二氯甲烷并將混合物傾入3M氫氧化鈉水溶液中。加入水以溶解沉淀的固體并將pH值調(diào)至＞10。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)品在硅膠上經(jīng)快速色譜法純化得到813mg標(biāo)題化合物。
由適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔?，其在下面被清楚地提及或描述或可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或類似于或相似于本文所述實(shí)施例的方式制備，根據(jù)實(shí)施例B1中的方法或與其類似或相似的方法在適于所需反應(yīng)發(fā)生的條件下獲得類似于化合物B1的其它相關(guān)的、未清楚描述的類似化合物。必要時，上述環(huán)化反應(yīng)在適宜的路易士酸比如四氯化錫存在下完成。
C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯由下述D1化合物開始，類似于實(shí)施例C2的方法獲得標(biāo)題化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.0(MH+)Cla、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯將24.0g(55.0mmol)標(biāo)題化合物的焦谷氨酸鹽(化合物B1b)懸浮于150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入飽和KHCO3溶液直至不再冒出氣體。分離各相后，再萃取水層并使用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，除去溶劑生成16.9g不含鹽的標(biāo)題化合物。
分析柱色譜(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5u.No.ADHOCE-DB030、洗脫劑正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙胺)保留時間6.54minClb、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基環(huán)己酯與L-焦谷氨酸的鹽溶液A將55.2g(180mmol)外消旋的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯(化合物B1)溶解于540ml的乙酸異丙酯中。
溶液B加熱下將18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解于260ml異丙醇中，然后小心加入290ml乙酸異丙酯。
將溶液B加入溶液A中并靜置48小時。濾除固體并用小量乙酸異丙酯洗滌以生成干燥的32.48g無色結(jié)晶，對映體的比例為97∶3，有利于標(biāo)題化合物。
M.p.165-167℃C2、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)己酯將10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己酯(化合物D2)的240ml乙醇溶液加入鋅-銅偶合物中，該偶合物由16.8g鋅粉和920mg乙酸銅(II)單水合物在乙酸中制備，回流所得懸浮液并使用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇處理。進(jìn)一步回流所得混合物15min。抽濾除去沉淀，并除去溶劑。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用比例為2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的混合物并濃縮洗脫液流段得到5.13g(理論值的55％)標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)C3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-環(huán)己酯由下述的D3化合物開始，根據(jù)實(shí)施例C2的方法獲得標(biāo)題化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)C4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己酯由下述的D4化合物開始，根據(jù)實(shí)施例C2的方法獲得標(biāo)題化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)C5、乙酸(1RS，3RS，4RS}-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己酯由下述的D5化合物開始，根據(jù)實(shí)施例C2的方法獲得標(biāo)題化合物。
C5a、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己酯類似于化合物C1a所述的方法使用碳酸氫鈉溶液由其焦谷氨酸鹽(化合物C5b)獲得標(biāo)題化合物。
C5b、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己酯，與L-焦谷氨酸的鹽將343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己酯(化合物C5)溶解于3ml異丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸的2ml異丙醇溶液。過濾并干燥后，分離出162mg焦谷氨酸鹽，對映體的比例為97∶3，有利于標(biāo)題化合物。
C6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯將3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯(化合物D6)溶解于6ml 4M HCl的二氧六環(huán)溶液中并攪拌30min。除去溶劑后，將殘留物溶解于二氯甲烷中并小心加入25ml飽和NaHCO3溶液。分離各相后，再萃取水層并干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，除去溶劑生成2.25g標(biāo)題化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)C7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己酯用類似于涉及化合物C6所述的方法由化合物D7獲得標(biāo)題化合物。
D1、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己酯由下述的E1化合物開始，根據(jù)實(shí)施例D2的方法獲得標(biāo)題化合物。
D2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己酯將10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇(化合物E2)溶解于100ml乙酸酐中并于100℃加熱溶液1-2h。除去溶劑后，殘留物在硅膠上使用比例為2/1的石油醚/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行層析。濃縮相應(yīng)的洗脫液流段得到10.37g(理論上的89％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)由下面提及的或可類似于所述實(shí)施例得到的起始化合物開始，根據(jù)實(shí)施例D2的方法獲得下列化合物D3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酯D4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酯D5、乙酸(1RS，3RS，4RS}-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酯D6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酯將22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物E6)溶解于180ml THF中并逐滴加入50ml BH3(1M的THF溶液)(30min)。攪拌2h后，使用冰浴冷卻混合物并加入30ml H2O2(30％)和60ml NaOH(3M)水溶液的混合物。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0min。加入400ml水和200ml二氯甲烷。分離各相后，再萃取水層并干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，除去溶劑，并且無需進(jìn)一步純化直接使用粗產(chǎn)物(23.42g，兩種所述區(qū)域異構(gòu)體的2∶1混合物，有利于標(biāo)題化合物)。
然后將上述粗物質(zhì)溶解于50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨基吡啶和60ml乙酸酐，并于100℃攪拌混合物90min。除去溶劑和乙酸酐(飽和NaHCO3溶液)。經(jīng)色譜法純化得到9.4g標(biāo)題化合物，為無色泡沫物。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH+)，430.1(MNa+)D7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己酯類似于如化合物D6所述方法由化合物E7獲得標(biāo)題化合物。
E1、(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己醇由下述化合物F1開始，根據(jù)實(shí)施例E2的方法獲得標(biāo)題化合物。
E2、(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇將10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇(化合物F2)溶解于170ml絕對1，2-二甲氧基乙烷中。逐滴加入14.3ml 30％甲醇鈉的甲醇溶液。加入完成后，繼續(xù)攪拌10min，加入含85％磷酸和甲醇的混合物至pH1。通過加入飽和碳酸氫鉀溶液中和所得懸浮液。混合物經(jīng)水和二氯甲烷稀釋，分離有機(jī)層并使用二氯甲烷萃取。減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，其發(fā)生結(jié)晶。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化用于下面步驟中。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃由下面提及的適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔镩_始，根據(jù)實(shí)施例E2的方法獲得下列化合物E3、(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇E4、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇E5、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇E6、[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯類似于為化合物E7所述的方法由(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基胺(化合物F6)開始，獲得標(biāo)題化合物EFC20H29NO4；MW347.46，MS370.1(MNa+)E7、[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯將15.18g(65.06mmol)(±)-順式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-環(huán)己-3-烯基胺(化合物F7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中攪拌2.5h，然后除去溶劑并從乙酸乙酯/正己烷中結(jié)晶殘留物生成19.1g標(biāo)題化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43，MS334.2(MH+)F1、(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己醇由下面提及的化合物G1開始，根據(jù)實(shí)施例F2的方法獲得標(biāo)題化合物F2、(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇氮氛中，將16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己酮(化合物G2)溶解于300ml四氫呋喃中，將溶液冷至-78℃，逐滴加入75ml 1M三-仲丁基硼氫化鉀的四氫呋喃溶液。繼續(xù)攪拌1h后，加入含30％過氧化氫溶液和磷酸鹽緩沖液的混合物。
繼續(xù)攪拌10min，反應(yīng)混合物經(jīng)400ml乙酸乙酯稀釋并用乙酸乙酯萃取水層，合并的有機(jī)相經(jīng)濃縮生成泡沫物，其在硅膠上使用比例為1/1的石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行色譜法純化得到10.18g(理論值的60％)標(biāo)題化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141′C由下述適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔镩_始，根據(jù)實(shí)施例F2的方法獲得下述化合物F3、(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇F4、(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇F5、(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇F6、(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基胺類似于對化合物F7所述方法由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)-苯(化合物G6)獲得標(biāo)題化合物。
F7.(±)-順式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-環(huán)己-3-烯基胺將40g(±)-順式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯(化合物G7)溶解于400ml乙醇中并加入40g鋅粉。加熱至沸后，逐滴加入65ml冰乙酸。此后，過濾反應(yīng)混合物并濃縮。將殘留物再溶解于稀釋的鹽酸中并使用甲苯萃取。水層用6N氫氧化鈉溶液堿化并使用甲苯萃取若干次。經(jīng)堿萃取的合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物在硅膠上層析得到11.5g標(biāo)題化合物。
G1、(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己酮根據(jù)實(shí)施例G2的方法由下面提及的化合物H1開始，獲得標(biāo)題化合物。
G2、(3RS，4SR)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己酮將90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H2)、90ml 2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml絕對甲苯置于高壓釜中，在其中于140℃攪拌2天，然后冷卻。加入1000ml乙酸乙酯后，在攪拌下逐滴加入300ml 2N鹽酸溶液。分離各相并使用二氯甲烷萃取水相三次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑生成150g粗標(biāo)題化合物。在硅膠上使用比例為1/1的石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑通過層析進(jìn)一步純化，生成81.5g(理論值的67％)純標(biāo)題化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃根據(jù)實(shí)施例G2中的方法由下述適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔镩_始，獲得下面的化合物G3、(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酮G4、(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酮
G5、(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酮G6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)-苯類似于對化合物G7所述由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)-苯(化合物H6)開始獲得標(biāo)題化合物。
G7、(±)-順式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯將10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯(化合物H7)和20.0g氫氧化鉀溶解于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。保持內(nèi)溫不超過4℃下逐滴加入17.5ml濃硫酸的60ml乙醇溶液。攪拌1h后，將混合物加入1升冰水中，抽濾得到沉淀，經(jīng)水洗滌并干燥，該粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。得到8.6g標(biāo)題化合物，m.p.82.5-84℃。
H1、3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯根據(jù)實(shí)施例H2中的方法由本領(lǐng)域已知的起始化合物開始，獲得標(biāo)題化合物。
H2、3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯將207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸銨和125ml硝基甲烷在1.0升冰乙酸中加熱至沸，持續(xù)3-4h。在冰浴中冷卻后，抽濾得到沉淀，經(jīng)冰乙酸和石油醚洗滌并干燥。M.p.140-141℃。收率179.0g。
由本領(lǐng)域已知的或可根據(jù)已知方法制備的起始化合物，比如WO95/01338中描述的或其類似或相似物，根據(jù)實(shí)施例H2中的方法獲得下面的化合物H3、4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯H4、3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯H5、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯由3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物I1)開始，根據(jù)實(shí)施例H2的方法獲得標(biāo)題化合物。
M.p.164-165℃。
H6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)-苯類似于對化合物H7所述由3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H1)開始，獲得標(biāo)題化合物。
H7、(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯將50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H2)和1.0g(9.1mmol)氫醌懸浮于200ml絕對甲苯中并在-70℃使用55.0g(1.02mol)液體1，3-丁二烯處理。在高壓釜中于160℃攪拌該混合物6天，然后冷卻。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去一部分溶劑，抽濾所得沉淀并在乙醇中重結(jié)晶。
M.p.113.5-115.5℃。
I1、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛將10.04g異香草醛和15.5g碳酸鉀置于高壓釜中。加入50mlDMF和12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。關(guān)閉高壓釜并于60℃加熱20h。過濾固體并使用120ml DMF洗滌。蒸除約120ml溶劑并將殘留物傾至200ml冰/水上，沉淀出產(chǎn)物。攪拌該淤漿30min后，過濾產(chǎn)物并干燥生成13.69g所需產(chǎn)品。
商業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學(xué)特性，因此可用于商業(yè)應(yīng)用。作為選擇性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)，它們一方面適于用作支氣管的治療劑(用于治療氣管阻塞，這是基于它們的擴(kuò)張作用以及它們增加呼吸速率或呼吸動力的作用)，并且由于它們的血管擴(kuò)張作用，可用于消除勃起功能障礙；另一方面，它們可用于治療特別是免疫性的氣管疾病(預(yù)防哮喘)、皮膚疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腸疾病、眼和關(guān)節(jié)的疾病，這些疾病是由組胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、細(xì)胞因子、白介素、趨化因子、α-、β-和γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧游離基及蛋白酶等介質(zhì)引起的。本發(fā)明化合物的特點(diǎn)在于毒性低、腸吸收好(生物利用度高)、治療范圍寬并且沒有明顯的副作用。
基于它的PDE抑制特性，本發(fā)明的化合物可用于人和獸用的藥物和治療劑，例如，它們可用于治療和預(yù)防如下疾病急性和慢性(特別是炎癥和過敏引起的)的各種起因的氣管疾病(支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD)；皮膚病(特別是增殖性、炎性和過敏性的)，例如牛皮癬(尋常牛皮癬)、中毒或過敏性接觸性濕疹、特應(yīng)性濕疹、皮脂溢性濕疹、單純苔癬、曬斑、肛門生殖器區(qū)域的瘙癢、斑形脫發(fā)、增殖性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡性和大面積的膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增殖性、炎性及過敏性皮膚??；基于TNF和白三烯過度釋放的疾病，例如關(guān)節(jié)炎類型的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性病癥)、免疫系統(tǒng)疾病(AIDS、多發(fā)性硬化)、移植物對抗宿主的反應(yīng)、移植物排斥反應(yīng)、休克癥狀[膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒休克綜合征和ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)]以及其它胃腸區(qū)域內(nèi)廣泛的炎癥(節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；基于過敏和/或慢性、不良的免疫學(xué)反應(yīng)的上呼吸道區(qū)域(咽、鼻)和相鄰區(qū)域(鼻側(cè)竇、眼)內(nèi)的疾病，例如過敏性鼻炎/竇炎、慢性鼻炎/竇炎、過敏性結(jié)膜炎和鼻息肉；以及可以通過PDE抑制劑進(jìn)行治療的心臟疾病例如心功能不足，或可以基于PDE抑制劑的組織松弛作用進(jìn)行治療的疾病例如勃起功能障礙或與腎結(jié)石有關(guān)的腎和輸尿管絞痛。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療糖尿病尿崩癥以及與腦代謝紊亂有關(guān)的疾病，例如腦衰老、老年性癡呆(阿爾茨海默癥)、與帕金森氏病或多梗塞性癡呆相關(guān)的記憶功能缺損；同樣也可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如憂郁癥或動脈硬化造成的癡呆。
本發(fā)明還涉及治療患有上述一種或多種疾病的哺乳動物，包括人的方法。本方法的特征在于給患病的哺乳動物施用本發(fā)明治療活性、藥理有效和耐受劑量的一種或多種化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備治療由磷酸二酯酶介導(dǎo)的特別是PDE4-介導(dǎo)的疾病的藥物組合物的用途，其中的疾病比如是本法說明書中提及的那些或本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可見或已知的那些。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備具有PDE4抑制活性的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療治療和/或預(yù)防上述疾病含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。所述組合物可用于治療，比如用于治療、預(yù)防或改善一種或多種上述疾病。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的具有PDE特別是PDE4抑制活性的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括包裝材料和包含在所述包裝材料中的藥劑，其中所述藥劑對于拮抗4型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效應(yīng)、改善PDE4-介導(dǎo)疾病的癥狀有療效，并且其中的包裝材料包括標(biāo)簽或包裝說明書，其指明藥劑是用于預(yù)防或治療PDE4-介導(dǎo)的疾病，而且其中所述藥劑含有一種或多種本發(fā)明式I的化合物。這些包裝材料、標(biāo)簽和包裝說明書在其它方面與用于具有相關(guān)用途的藥劑的一般被稱作標(biāo)準(zhǔn)包裝材料、標(biāo)簽和包裝說明書相同或相似。
藥物組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行生產(chǎn)。作為藥物組合物，可將本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)直接使用，或者，優(yōu)選將其與適宜的藥物助劑和/或賦形劑混合以例如片劑、包衣片劑、膠囊、小膠囊、栓劑、貼劑(如TTS)、乳劑、混懸劑、凝膠或溶液劑的形式使用，活性化合物的含量優(yōu)選為0.1-95％，其中通過適當(dāng)?shù)剡x擇助劑和/或賦形劑，可使得給藥形式(如緩釋形式或腸溶形式)準(zhǔn)確地匹配活性化合物和/或所需的起效點(diǎn)。
基于其專業(yè)知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知適于所需藥物劑型的助劑、賦形劑、載體、媒介物、稀釋劑或輔劑。除溶劑、膠凝形成劑、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑外，還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、顏料、螯合劑或滲透促進(jìn)劑。
本發(fā)明藥物組合物的給藥可以以本領(lǐng)域可行的任何通常被接受的給藥方式實(shí)現(xiàn)。例示性的適宜的給藥方式例如包括靜脈內(nèi)、口腔、鼻腔、胃腸外、局部、透皮和直腸給藥。優(yōu)選口服給藥。
對于治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物優(yōu)選以氣溶膠的形式吸入給藥；固體、液體或混合的組分的氣溶膠粒子優(yōu)選的粒徑是0.5-10μm，有利地是2-6μm。
氣溶膠的產(chǎn)生可采用下述方法，如壓力驅(qū)動的霧化噴頭或超聲霧化噴頭，當(dāng)然更有利的方式是用推進(jìn)劑驅(qū)動的可計(jì)量的氣溶膠，或者采用無推進(jìn)劑推進(jìn)，通過吸入微粉化活性化合物的微囊給藥。
根據(jù)所用吸入系統(tǒng)的不同，除活性化合物之外，給藥形式還包括以下所需的輔料，如推進(jìn)劑(例如在可計(jì)量的氣溶膠中的氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填料(例如粉末吸入劑中的乳糖)或者，如果合適的話，還包括其它的活性化合物。
為了達(dá)到吸入的目的，可以采用各種的設(shè)備來產(chǎn)生最佳粒徑的氣溶膠并給藥，應(yīng)用的吸入技術(shù)要盡可能方便病人使用。除了使用接合器(墊片，膨脹器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于計(jì)量噴霧劑的、能夠產(chǎn)生噴霧效果的自動裝置(Autohaler)，特別是對于粉末吸入器之外，還有很多技術(shù)方案可以利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在歐洲專利申請EP 0 505321中所述的吸入器)，應(yīng)用這些方案可以獲得最佳的活性化合物給藥。
對于治療皮膚病，本發(fā)明化合物特別以能夠適合于局部用藥的藥物形式給藥。對于藥物組合物的制備，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與合適的藥物助劑混和，然后進(jìn)一步加工得到合適的藥物制劑。合適的藥物制劑形式是如下的劑型，如粉末、乳劑、混懸液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、霜劑、糊劑、凝膠或溶液劑。
本發(fā)明的藥物組合物用本身已知的方法制備。根據(jù)PDE抑制劑的常規(guī)使用劑量來安排活性化合物的用藥劑量。因此對于治療皮膚病的局部用藥劑型(如軟膏)含有活性化合物的濃度例如是0.1-99％。吸入給藥的常用劑量為每天0.01到3mg。全身治療(口服或注射)的常用劑量為每天0.003到3mg/kg。在另一實(shí)施方案，吸入給藥的劑量為每天0.1到3mg，全身治療(口服或注射)的劑量為每天0.03到3mg/kg。
生物學(xué)研究眾所周知，第二信使環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)能夠抑制炎性和有免疫能力的細(xì)胞。PDE4同功酶在能夠誘發(fā)炎癥和傳播炎癥的細(xì)胞中廣泛表達(dá)(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制劑”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度增加，并因此抑制了細(xì)胞的激活(JESouness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已經(jīng)有文獻(xiàn)闡述了PDE4抑制劑在各種動物模型體內(nèi)的潛在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在細(xì)胞水平的PDE4抑制作用的(體外)研究中，測量了大量的致炎反應(yīng)。舉例是嗜中性粒細(xì)胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒細(xì)胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的產(chǎn)生，其可通過魯米諾增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光測定，或者通過在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹枝狀細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α的合成測定(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和PulmonaryPharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，從類似細(xì)胞因子的合成或增殖的T細(xì)胞反應(yīng)的抑制作用，可以明顯看出PDE4抑制劑的潛在免疫調(diào)節(jié)能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能夠抑制上述促炎介質(zhì)分泌的物質(zhì)是那些能夠抑制PDE4的物質(zhì)。因此本發(fā)明化合物對PDE4的抑制作用是對炎癥過程抑制的主要指示劑。
抑制PDE4活性的測定方法PDE4B2(GB no.M97515)受贈于Prof.M.Conti(StanfordUniversity，USA)。其由原始質(zhì)粒(pCMV5)用引物經(jīng)由PCR被擴(kuò)增，Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3′)和Rb10(5′-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)并被克隆入pCR-Bac載體(Invitrogen，Gron-ingen，NL)。
通過源重組在SF9昆蟲細(xì)胞內(nèi)制備重組桿狀病毒。用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則(Pharmingen、Hamburg)經(jīng)Bac-N-Blue(Invitrogen、Groningen、NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen、Hamburg)轉(zhuǎn)染質(zhì)粒表達(dá)。使用噬菌斑測定法選擇Wt病毒-游離的重組病毒上清液。此后，通過擴(kuò)增3次制備高滴度病毒上清液。在不含血清的SF900媒介中，PDE在SF21細(xì)胞中表達(dá)，經(jīng)1-10的MOI(復(fù)合感染)轉(zhuǎn)染2×106個細(xì)胞/ml(LifeTechnologies、Pais-ley、UK)。于28℃培養(yǎng)細(xì)胞48-72小時，其后它們于1000g和4℃壓制5-10min。
在冰冷的均化緩沖液中(20mM Tris，pH8.2，包含下列添加劑140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、10mMp-巰基乙醇、2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock、10RM亮肽酶素、10pM胃酶抑素A、5FM胰蛋白酶抑制劑)再懸浮SF21昆蟲細(xì)胞，濃度約107個細(xì)胞/ml，并用超聲分散。然后于1000xg離心該勻漿10min，于-80℃儲存上清液直至后用(參見下述)。通過Bradford法(BioRad、Munich)使用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)物確定蛋白含量。
在Amersham Biosciences(參見程序說明“磷酸二酯酶[3H]cAMPSPA酶測驗(yàn)，編碼TRKQ 7090”)所提供的改進(jìn)的SPA(閃爍迫近分析法)測試中，PDE4B2活性被所述化合物抑制，該測試在96-孔微板(MTP′s)內(nèi)進(jìn)行。測試體積為100μl且包含20mM Tris緩沖液(pH7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5M cAMP(包括約50,000cpm[3H]cAMP)、1μl各物質(zhì)的MDSO稀釋液和足夠的重組PDE異確保在所述試驗(yàn)條件下轉(zhuǎn)化10-20％的cAMP。測試中DMSO的最終濃度(1％v/v)基本上不影響所研究的PDE的活性。于37℃預(yù)孵育5min后，通過加入底物(cAMP)開始反應(yīng)，繼續(xù)孵育測試物15min；此后，通過加入SPA珠(50μl)進(jìn)行終止。根據(jù)制造商的說明，將SPA珠預(yù)先再懸浮于水中，然后在水中稀釋1∶3(v/v)，稀釋液還包含3mM IBMX以確保完全終止PDE活性。小珠沉降(＞30min)后，在市售的熒光檢測裝置上分析MTP′s。根據(jù)通過非線性相關(guān)的濃度-效應(yīng)曲線確定化合物抑制PDE活性的相應(yīng)IC50值。
下表A中給出了本發(fā)明化合物所測定的代表性抑制值，其中化合物的編號相應(yīng)于實(shí)施例的編號。
表APDE4活性的抑制

權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中R1是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亞烷二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案(實(shí)施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及R5是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案(實(shí)施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，以及R5是-O-R51，其中R51是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，R6是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R61是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R7是Het1、Har1、3-7C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任選被R71取代且是單環(huán)3-至7-元完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子與-C(O)N(R61)-的羰基部分相連，以及其含有一個氮原子和任選一個選自氮、氧和硫的其它雜原子，以及任選地，一個或兩個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是5-或6-元不飽和單環(huán)雜芳基，含有1-4個獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R72是鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羥基、-A-N(R721)R722、吡啶基，或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是鍵或1-4C-亞烷基，R721是氫或1-4C-烷基，R722是氫或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R723取代，且是3-至7-元飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R721和R722相連的氮原子，且任選含有一個至三個獨(dú)立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氫、1-4C-烷基、氨基甲?；㈦呋?-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R81和R82相連的氮原子，且任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R811是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案(實(shí)施方案a)中R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，以及R5是氫，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案(實(shí)施方案b)中R4是氫，以及R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、3-7C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任選被R71取代且是單環(huán)5-至7-元完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子與-C(O)N(R61)-基團(tuán)的羰基部分相連，以及其含有一個氮原子和任選一個選自氮、氧和硫的其它雜原子，以及任選地，一個或兩個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是6-元單環(huán)不飽和的雜芳基，含有一個或兩個氮原子，或是5-元單環(huán)不飽和的雜芳基，含有1-4個獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R72是鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羥基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是鍵或1-4C-亞烷基，R721是氫或1-4C-烷基，R722是氫或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R723取代，且是3-至7-元飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R721和R722相連的氮原子，且任選含有一個至三個獨(dú)立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲?；?、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氫、1-4C-烷基、氨基甲?；㈦呋?-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R81和R82相連的氮原子，且任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R81是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或是氫，R5是氫，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、3-7C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任選被R71取代且是單環(huán)5-至7-元完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其經(jīng)由環(huán)碳原子與-C(O)N(R61)-的羰基部分相連，以及其含有一個氮原子，以及任選地，一個氧代基團(tuán)連接于該環(huán)，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-2C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是6-元單環(huán)不飽和的雜芳基，含有一個或兩個氮原子，其中R72是鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-2C-烷基氨基，R73是鹵素、1-4C-烷氧基、1-2C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羥基、氨基或單-或二-1-2C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氫、1-4C-烷基、氨基甲?；?-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R811取代，且是3-至7-元飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其含有與R81和R82相連的氮原子，且任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R811是1-2C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、3-5C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基，Har1任選被R72和/或R73取代，且是吡啶基，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲?；?或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲?；?-4C-烷基羰基，R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-N-(R811)-哌嗪-1-基、4-N-(R811)-高哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基，其中R811是1-2C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫、R61是氫、R7是Het1、Har1、3-5C-環(huán)烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基、Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基、R8是1-4C-烷氧基、氨基甲?；?、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基、R82是氫或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R61是氫，R7是Het1、Har1、環(huán)丙基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是甲基，Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，R8是甲氧基、氨基甲酰基、二甲基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是甲基、氨基甲?；蛞阴；?、R82是氫或甲基，或R81和R82一起并包括它們所連接的氮原子形成雜環(huán)Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式I化合物，含有一個或多個下列基團(tuán)R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫，以及R5是氫；R6是氫；R61是氫；且基團(tuán)R7C(O)N(R61)-，參照苯基連接于菲啶環(huán)系的位置，是連接于間位或?qū)ξ唬约斑@些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺環(huán)丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-N’，N’-二甲基-丁二酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺環(huán)丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-煙酰胺(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b六氫-菲啶-2-醇N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)苯基]-3-脲基-丙酰胺，以及環(huán)丙烷羧酸[3-((3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺對映體、以及這些化合物和異構(gòu)體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的式I化合物，其4a和10b處的構(gòu)型如式I*所示 以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的式I化合物，其2、4a和10b處的構(gòu)型如式Ia*****所示或其3、4a和10b處的構(gòu)型如式Ib*****所示 以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
11.權(quán)利要求1所述的式I化合物在治療疾病中的用途。
12.一種藥物組合物，含有一種或多種如權(quán)利要求1所述的式I化合物和常規(guī)的藥物賦形劑和/或載體。
13.如權(quán)利要求1所述的式I化合物用于制備治療呼吸疾病的藥物組合物的用途。
14.如權(quán)利要求1所述的式I化合物用于制備治療PDE-介導(dǎo)的疾病的藥物組合物的用途。
15.一種治療患者疾病的方法，包括給予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式I化合物。
16.一種治療患者體內(nèi)氣道疾病的方法，包括給予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式I化合物。
全文摘要
新型被異酰胺取代的羥基－6－苯基菲啶及其作為PDE4抑制劑的用途。某些式I化合物，其中R1是羥基、1－4C－烷氧基、3－7C－環(huán)烷氧基、3－7C－環(huán)烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羥基、1－4C－烷氧基、3－7C－環(huán)烷氧基、3－7C－環(huán)烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷氧基，或其中R1和R2一起是1－2C－亞烷二氧基，R3是氫或1－4C－烷基，R31是氫或1－4C－烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案(實(shí)施方案)中，R4是－O－R41，其中R41是氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷基，以及R5是氫或1－4C－烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案(實(shí)施方案b)中，R4是氫或1－4C－烷基，以及R5是－O－R51，其中R51是氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷基，R6是氫、鹵素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基，R61是氫、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基－2－4C－烷基，R7是Het1、Har1、3－7C－環(huán)烷基或被R8取代的1－4C－烷基，其是新型的有效的PDE4抑制劑。
文檔編號A61K31/473GK1926111SQ200580006520
公開日2007年3月7日 申請日期2005年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月9日
發(fā)明者B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策爾曼, C·齊特, J·巴西, D·馬克斯, H·-P·克利, U·考茨 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司