專利名稱：吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種被認(rèn)為是與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)相關(guān)的疾病的治療劑，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)(alpecia)、腸易激綜合征、睡眠障礙、癲癇癥、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。
背景技術(shù)：
CRF為含有41個氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且認(rèn)為CRF在對抗應(yīng)激時的生物反應(yīng)中發(fā)揮核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。對于CRF而言，有下列兩種路徑CRF通過下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)對外周免疫系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng)起作用的路徑，以及CRF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起神經(jīng)遞質(zhì)作用的路徑(Corticotropin Releasing FactorBasic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，29-52頁，1990)。切除垂體的大鼠和正常大鼠心室內(nèi)的CRF給藥在這兩類大鼠中均導(dǎo)致焦慮樣癥狀(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，提出了CRF對下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的參與以及CRF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)遞質(zhì)作用的路徑。
Owens和Nemeroff在1991年的綜述中總結(jié)了CRF所相關(guān)的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF與抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、消化道疾病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)性疾病等相關(guān)。近來有報道稱CRF還與癲癇癥、腦梗死、腦缺血、腦水腫、和腦外傷相關(guān)(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。相應(yīng)地，CRF受體的拮抗劑被用作上述疾病的治療劑。
US2004224964公開了6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作為CRF受體拮抗劑。但并沒有公開本發(fā)明中提供的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的一個目的是提供CRF受體拮抗劑，其有效地作為被認(rèn)為是與CRF相關(guān)疾病的治療或預(yù)防劑，被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病是例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)、腸易激綜合征、睡眠障礙、癲癇癥、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。
解決問題的手段本發(fā)明者認(rèn)真地研究了具有CRF受體高度親和力的吡咯并嘧啶，從而實現(xiàn)本發(fā)明。
本發(fā)明是下面進(jìn)行說明的吡咯并嘧啶衍生物。由下面的結(jié)構(gòu)式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物 (其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-9烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羥基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-9烷基或雜芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和雜芳基可根據(jù)需要被一至三個單獨選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單(C1-6烷基)氨基磺?；?、二(C1-6烷基)氨基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自單獨地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芐基；X和Y之間的鍵為單鍵或雙??；其中(1)當(dāng)X和Y之間的鍵是單鍵時，X是CR4R5或C＝O；Y是CR6R7、C＝O、C＝N-OR8或C＝CH-R9；(2)當(dāng)X和Y之間的鍵是雙鍵時，X是CR10；Y是CR11；R4和R5相同或不同，分別單獨是氫或C1-6烷基；R6和R7相同或不同，分別單獨是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基氨基；或R6和R7一起形成C3-6環(huán)烷基，條件是CR4R5和CR6R7不都是CH2；R8是氫或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基可根據(jù)需要被1至3個單獨選自鹵素或C1-6烷基的取代基取代；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個或多個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6鹵代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨是氫或C1-6烷基)，其單獨的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、其藥學(xué)可接受的鹽和水合物。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語有下列含義。
術(shù)語“C1-9烷基”是指含有1至9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、己基、異己基、1-乙基丙基、1，3-二甲基丁基、1-丙基丁基、1-丙基戊基、1-丁基戊基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C2-9烯基”是指含有2至9個碳原子的直鏈或支鏈烯基，如乙烯基、異丙烯基、烯丙基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”是指含有3至7個碳原子的環(huán)狀烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C3-7環(huán)烷基-C1-9烷基”是指具有上述C3-7環(huán)烷基作為取代基的被取代的C1-9烷基，如環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊烷乙基、1-環(huán)丙基丙基、1-環(huán)丁基丙基、1-環(huán)戊基丙基、1-環(huán)丙基甲基丙基、1-環(huán)丙基甲基丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“二(C3-7環(huán)烷基-C1-9烷基)”是指具有兩個上述C3-7環(huán)烷基作為取代基的被取代的C1-9烷基，如二(環(huán)丙基)甲基、二(環(huán)丁基)甲基、二(環(huán)戊基)甲基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷氧基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷氧基-C1-9烷基”是指具有上述C1-6烷氧基作為取代基的被取代的C1-9烷基，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基甲基-丙基、1-甲氧基甲基-丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基”是指具有兩個上述C1-6烷氧基作為取代基的被取代的C1-9烷基，如2，3-二(甲氧基)丙基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2，4-(二乙氧基)戊基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“羥基-C1-9烷基”是指具有羥基的被取代的C1-9烷基，如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、1-羥甲基-丙基、1-羥甲基-丁基、1-羥甲基-3-甲基-丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“氰基-C1-9烷基”是指具有氰基的被取代的C1-9烷基，如氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、5-氰基戊基、2-氰基-1-乙基-乙基、1-氰甲基-丁基、1-氰基-3-甲基-丁基、1-氰甲基-3-甲基-丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“氨基甲酰基-C1-9烷基”是指具有氨基甲?；谋蝗〈腃1-9烷基，如氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；?、1-氨基甲?；』?-氨基甲?；旎?-氨基甲?；?3-甲基-丁基、1-氨基甲?；谆?丁基、1-氨基甲?；谆?丙基、1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“二(C1-6烷基)氨基”是指具有兩個上述C1-6烷基的氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基”是指具有上述二(C1-6烷基)氨基的被取代的C1-9烷基，如2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“芳基”指具有至少一個芳香環(huán)的、6到12個環(huán)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、萘基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基”指具有至少一個芳香環(huán)的、5到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，且其環(huán)中1到4個原子可以相同或不同并且選自氮、氧和硫，如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“芳基-C1-9烷基”是指具有上述芳基的被取代的C1-9烷基，如芐基、苯乙基、3-苯基丙基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基-C1-9烷基”是指具有上述雜芳基的被取代的C1-9烷基，如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基硫代”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基磺?；笔侵负?至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺酰基、丙基磺酰基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“單(C1-6烷基)氨基磺酰基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基磺?；缂谆被酋；⒁一被酋；蝾愃苹鶊F(tuán)。
術(shù)語“二(C1-6烷基)氨基磺?；笔侵妇哂袃蓚€上述C1-6烷基的被取代的氨基磺?；?，如二甲基氨基磺?；?、二乙基氨基磺?；蝾愃莆?。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”是指具有1至3個鹵原子的被取代的C1-6烷基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基羰基”是指含有1至7個碳原子的?；缫阴；?、丙?；⒍□；蝾愃苹鶊F(tuán)。
術(shù)語“C2-6炔基”是指含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基氨基”是指具有上述C1-6烷基的氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基羰基氨基”是指具有C1-6烷基羰基的被取代的氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、3-甲基丁酰氨基、異丁酰氨基、正丁酰氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C3-6環(huán)烷基羰基氨基”是指具有C3-6環(huán)烷基羰基的被取代的氨基，如環(huán)丙烷羰基氨基、環(huán)丁烷羰基氨基、環(huán)戊烷羰基氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“芳基羰基氨基”是指具有上述芳基的被取代的氨基，如苯基羰基氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基羰基氨基”是指具有上述雜芳基的被取代氨基，如(呋喃-2-羰基)氨基、(吡啶-2-羰基)氨基、(吡啶-3-羰基)氨基、(吡啶-4-羰基)氨基或類似基團(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基氨基羰基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基羰基，如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；蝾愃苹鶊F(tuán)。
術(shù)語“C1-6烷基氨基羰基氨基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基羰基氨基，如3-甲基脲基、3-乙基脲基、3-丙基脲基、3-異丙基脲基或類似基團(tuán)。
措詞“芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個或多個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?C1-6烷基)氨基磺?；?、二(C1-6烷基)氨基磺?；⑶杌?、C1-6鹵代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨是氫或C1-6烷基”包括，例如2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-異丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-異丙基-2-甲基硫苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲基硫苯基、2，6-二溴-4-異丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-異丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基。
在本發(fā)明中“藥學(xué)可接受的鹽”包括，例如，無機(jī)酸的鹽，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或類似物的鹽；有機(jī)酸的鹽，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或類似物的鹽；一種或多種金屬離子的鹽，例如鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子或類似離子的鹽；胺鹽，例如氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽堿、二乙胺、4-苯基環(huán)己基胺、2-氨基乙醇、芐星青霉素或類似物的鹽。
在本發(fā)明的一種化合物中，可存在異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明的化合物包括單個異構(gòu)體和異構(gòu)體的外消旋和非-外消旋混合物。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選例子如下。
由下面的結(jié)構(gòu)式[II]所示的吡咯并嘧啶衍生物
(其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-9烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羥基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-9烷基或雜芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和雜芳基可根據(jù)需要被一至三個單獨選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?C1-6烷基)氨基磺?；⒍?C1-6烷基)氨基磺?；Ⅺu素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自單獨地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芐基；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個或多個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；被酋；?C1-6烷基)氨基磺?；⒍?C1-6烷基)氨基磺?；?、氰基、鹵代C1-6烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨是氫或C1-6烷基)。
更優(yōu)選的是由結(jié)構(gòu)式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲?；?C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或雜芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氫或C1-6烷基；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar是芳基或雜芳基，芳基或雜芳基為非取代的或用1至3個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨地是氫或C1-6烷基。更優(yōu)選的是由結(jié)構(gòu)式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氫或C1-6烷基；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫或C1-6烷基；Ar是苯基，其中苯基為非取代的或用1至3個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨地是氫或C1-3烷基。更優(yōu)選的是由結(jié)構(gòu)式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-3烷基；R3是C1-3烷基；R10是氫；R11是氫；Ar是苯基，其中苯基被2或3個相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素或C1-3烷基。
在X和Y之間優(yōu)選的鍵是雙鍵。
優(yōu)選R2是C1-6烷基。更優(yōu)選R2是甲基。
優(yōu)選R3是C1-6烷基。更優(yōu)選R3是乙基。
優(yōu)選R10是氫。
優(yōu)選R11是氫。
優(yōu)選Ar是苯基，其中苯基被1至3個相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨地是氫或C1-3烷基。更優(yōu)選Ar是苯基，其中苯基被2或3個相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素或C1-3烷基。
可通過例如下面的反應(yīng)方案1-3中所示的方法生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式[I]的化合物(在下面的反應(yīng)方案中，R1、R2、R3、R11和Ar如上定義，L1和L2相同或不同，選自氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，L3是氯、溴或碘，Ra是C1-6烷基，Rb是C1-6烷基，Rc是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Rd是氫或C1-5烷基)。
反應(yīng)方案1 本發(fā)明的化合物(7)和(8)可通過反應(yīng)方案1中所示的方法制備。在含有或不含有堿的情況下，化合物(1)可以通過在惰性溶劑中使用將胺轉(zhuǎn)變?yōu)殡业脑噭┒D(zhuǎn)變?yōu)?2)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，用化合物(3)處理化合物(2)可得到化合物(4)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中或不使用溶劑，可以通過使用鹵化劑或磺化劑將化合物(4)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，化合物(5)可以用化合物(6)處理而形成化合物(7)。在惰性溶劑中，用氧化劑處理化合物(7)可得到化合物(8)。當(dāng)化合物(7)[或(8)]中的R3是氫時，在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中用烷基化試劑處理化合物(7)[或(8)]可得到N-烷基化化合物(R3＝C1-6烷基)。
在此，將胺轉(zhuǎn)變?yōu)殡业脑噭┌?，例如氨腈、S-烷基硫脲鹽及其衍生物、氨基亞氨基磺酸、3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸鹽、吡唑-1-甲脒鹽酸鹽和類似物。堿類包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和類似物；無機(jī)堿類，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似物；金屬酰胺，如氨基鈉、二異丙基氨基鋰和類似物；和格氏試劑，如甲基溴化鎂和類似物。鹵化劑包括，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯、草酰溴和類似物。磺化劑包括，例如對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)和類似物。氧化劑包括，例如二氧化錳、高錳酸鉀、鈀和類似物。惰性溶劑包括，例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，如苯、甲苯和類似物；酯類，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酮類，如丙酮、甲乙酮和類似物；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
反應(yīng)方案2 本發(fā)明中的化合物(15)可通過反應(yīng)方案2中所示的方法制備。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，以反應(yīng)方案1中所示的相同方式合成的化合物(2)，可以通過與化合物(9)反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?10)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中或不使用溶劑，用鹵化劑或磺化劑處理化合物(10)可得到化合物(11)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，化合物(11)可以與化合物(12)反應(yīng)形成化合物(13)?？墒褂脤?dǎo)入碘原子的常規(guī)試劑在惰性溶劑中將碘原子導(dǎo)入至化合物(13)的嘧啶環(huán)上，上述的試劑為例如碘、一氯化碘或類似物。在氧化碳?xì)夥罩校诤谢虿缓袎A和配基的情況下，在惰性溶劑中，可以使用例如醋酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)等的鈀催化劑，將化合物(14)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?15)。在此，堿包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和類似物；無機(jī)堿類，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似物；金屬酰胺，如氨基鈉、二異丙基氨基鋰和類似物；和格氏試劑，如甲基溴化鎂和類似物。鹵化劑包括，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯、草酰溴和類似物?；腔瘎┌?，例如對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)和類似物。配基包括，例如三苯基膦、1，3-雙(二苯基膦?；?丙烷和類似物。惰性溶劑包括，例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，如苯、甲苯和類似物；酯類，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酮類，如丙酮、甲乙酮和類似物；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
反應(yīng)方案3 本發(fā)明中的化合物(19)、(21)、(23)、(25)、(26)、(28)、(29)、(30)、(32)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)和(39)，可通過反應(yīng)方案3中所示的方法進(jìn)行制備?；衔?2)可以按照反應(yīng)方案1中所示的相同方式制備。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，通過將化合物(2)與化合物(16)反應(yīng)得到化合物(17)?？梢栽谝粋€容器中連續(xù)從化合物(1)制備化合物(17)。以反應(yīng)方案1中將化合物(4)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5)的相同方法，可以將化合物(17)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?18)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，用胺(6)處理化合物(18)可得到化合物(19)。在惰性溶劑中，通過使用堿和烷基化試劑(20)處理，化合物(19)可被轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?21)。在含有或不含有堿的情況下，在惰性溶劑中，用醛(22)與化合物(19)反應(yīng)得到亞烷基化合物(23)。在含有堿的惰性溶劑中，可以通過用異氰酸酯(24)?；衔?19)得到化合物(25)。在惰性溶劑中，可以用還原劑還原化合物(19)中的羰基得到化合物(26)。使用胺(27)和甲醛通過化合物(26)的曼尼西反應(yīng)可以產(chǎn)生化合物(28)。在含有或不含有酸的情況下，在惰性溶劑中，通過將化合物(19)與亞硝酸鹽(酯)衍生物反應(yīng)將化合物(19)轉(zhuǎn)變?yōu)殡?29)。在惰性溶劑中，用還原劑將化合物(29)中的肟基還原后，可以得到化合物(30)。在惰性溶劑中，可以通過使用?；瘎?31)使化合物(30)的氨基酰化而得到化合物(32)。在惰性溶劑中，可以通過將化合物(30)與異氰酸酯(33)反應(yīng)產(chǎn)生尿素衍生物(34)。在存在可在氫氣氛中催化氫化的催化劑的條件下或在含有還原劑的情況下，在惰性溶劑中，可以將化合物(30)和醛(22)的混合物進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(35)。在惰性溶劑中，可以通過用氧化劑氧化化合物(19)而得到化合物(36)。在惰性溶劑中，可以使用格氏試劑或烷基鋰處理化合物(36)得到化合物(37)。在惰性溶劑中，可以用還原劑還原化合物(37)得到化合物(38)和/或化合物(39)。
在此，堿包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和類似物；無機(jī)堿類，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似物；金屬酰胺，如氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅烷重氮鋰(lithiumhexamethyldisilazanide)、六甲基二硅烷重氮鈉、六甲基二硅烷重氮鉀和類似物。酸包括，例如無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或類似物；有機(jī)酸，如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或類似物。還原劑包括，例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鈣、三乙基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀、硼氫化鋅、硼烷、三甲氧基硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鋰、硼氫化四甲基銨、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、二異丁基氫化鋁、三氯硅烷和類似物。氧化劑包括，例如二氧化錳、高錳酸鉀、鈀和類似物。氫化催化劑包括，例如鈀、鎳和類似物。格氏試劑包括，例如甲基鎂化碘、甲基鎂化溴、甲基鎂化氯、乙基鎂化溴、乙基鎂化氯。烷基鋰包括，例如甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰和類似物。亞硝酸鹽(酯)衍生物包括，例如亞硝酸鹽，如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀和類似物；有機(jī)亞硝酸酯衍生物，如亞硝酸丁酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸異戊酯和類似物。惰性溶劑包括，例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，如苯、甲苯和類似物；酯類，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酮類，如丙酮、甲乙酮和類似物；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
在惰性溶劑中，本發(fā)明的化合物可用酸轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。酸包括無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或類似物；有機(jī)酸，如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或類似物。惰性溶劑包括，例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，如苯、甲苯和類似物；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；酯類，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酮類，如丙酮、甲乙酮和類似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水；和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
本發(fā)明的化合物作為與CRF相關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑有效。為了該目的，通過常規(guī)的制備工藝，通過加入常規(guī)的填充劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑等，本發(fā)明的化合物可以制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、溶液、乳劑、懸浮液、注射劑等。
本發(fā)明的化合物可以按照每天0.1到500mg的劑量，分一次或數(shù)次口服或非胃腸道對成年患者給藥。劑量可以根據(jù)疾病的種類以及患者的年齡、體重和癥狀而適當(dāng)增或減。
具體實施例方式
本發(fā)明可根據(jù)下面的實施例和檢測例來進(jìn)行具體地說明，但并不限于此。
參考例1 (2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺的合成(步驟1)在裝有迪安-斯塔克裝置的燒瓶中，將2-溴-4-異丙基苯胺(50g)和氰胺(39g)的混合物在乙酸乙酯(850ml)和乙醇(110ml)中室溫攪拌。加入含有1M HCl的乙醚溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將乙醚蒸餾，攪拌和回流反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙醚(1000ml)稀釋得到固體。過濾固體，用乙腈沖洗，干燥得到40g的N-(2-溴-4-異丙基-苯基)-胍鹽酸鹽。在減壓條件下濃縮濾液，從乙腈中將殘余物結(jié)晶得到產(chǎn)物的第二個餾分(8g)。
(步驟2)將N-(2-溴-4-異丙基-苯基)-胍鹽酸鹽(48g)、2-乙酰丁內(nèi)酯(30g)和三乙胺(33g)的混合物在乙醇(170ml)中攪拌和回流過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/含有7M氨的甲醇＝95∶5)，得到固體的2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(25g)。
(步驟3)將2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(23.5g)和磷酰氯(300ml)的混合物在60℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水沖洗，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷＝100)，得到固體的(2-溴-4-異丙基-苯基)-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-胺(22g)。
(步驟4)將(2-溴-4-異丙基-苯基)-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-胺(6g)和2-甲氧基乙胺(1.5g)的混合物在二噁烷(50ml)中于120℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝97∶3)，得到(2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(3.6g)。
參考例2 (2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺的合成將(2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.6g)、碘乙烷(0.3g)和氫化鈉(0.3g)的混合物在四氫呋喃(20ml)中于60℃攪拌4小時。加入乙酸乙酯(40ml)和0.5M氫氧化鈉溶液(40ml)。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯提取水層。合并的有機(jī)層用水沖洗，分離，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝97∶3)，得到(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.46g)。
實施例1 (2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-010)的合成將(2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1.7g)和氧化錳(IV)(1.5g)的混合物在二噁烷(25ml)中攪拌和回流4小時。反應(yīng)混合物冷卻，通過decalite過濾。濾液減壓濃縮，并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)，得到(2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.31g)。
實施例2 (2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-003)的合成將(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.4g)和氧化錳(IV)(0.4g)的混合物在二噁烷(10ml)中攪拌和回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻，通過decalite過濾。濾液減壓濃縮，并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)，得到(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.37g)。
實施例3 (2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-002)的合成將(2-溴-4-異丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.9g)、碘乙烷(0.4g)和氫化鈉(0.4g)的混合物在四氫呋喃(20ml)中于60℃攪拌4小時。加入乙酸乙酯(50ml)和0.5M氫氧化鈉溶液(50ml)。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯提取水層。合并的有機(jī)層用水沖洗，分離，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，得到(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.32g)。
實施例4
7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(4-002)的合成(步驟1)類似于(參考例1的步驟1)。
(步驟2)將N-(2，4，6-三甲基-苯基)-胍鹽酸鹽(14.8g)、乙酰乙酸乙酯(39g)和碳酸鉀(14g)的混合物在乙醇(300ml)中攪拌和回流16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。產(chǎn)物從己烷中結(jié)晶，過濾并干燥得到6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(15g)。
(步驟3)將6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(15g)和磷酰氯(200ml)的混合物攪拌和回流16小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物溶解在二氯甲烷中。加入水，混合物用碳酸鉀堿化。有機(jī)層用水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷＝100)，得到(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(11g)。
(步驟4)將(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(7.5g)、3-乙基-丙胺(3.5g)和碳酸鉀(3.5g)的混合物在乙腈中于125℃攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在水中，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并過濾。濾液減壓濃縮，通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/含7M氨的甲醇＝98∶2)。產(chǎn)物從異丙醚中結(jié)晶，過濾并干燥得到N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(3.1g)。
(步驟5)在室溫下向N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(3.1g)的甲醇溶液(30ml)中逐滴加入含有1M一氯化碘的二氯甲烷(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，從異丙醚中結(jié)晶，過濾并干燥得到N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(2.6g)。
(步驟6)將N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(0.5g)、醋酸鈀(II)(0.02g)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(0.08g)和三乙胺(1g)的混合物在四氫呋喃(50ml)中，在60個CO氣氛壓力下于75℃攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.12g)。
實施例5 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(4-001)的合成(步驟1和步驟2)將乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(50g)和氨腈(21g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙醇(500ml)、乙酰乙酸乙酯(65g)和碳酸鉀(37g)，將混合物攪拌和回流16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在水中，并用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有機(jī)層用水沖洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物從異丙醚中結(jié)晶，過濾并干燥得2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(29g)。濾液減壓濃縮，并通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到第二個餾分的產(chǎn)物(7.7g)。
(步驟3)將2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.7g)和N，N-二異丙基乙胺(1.6g)的混合物在二氯甲烷(100ml)中，于氮氣中0℃下攪拌。逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.4g)。反應(yīng)混合物置于室溫下，并攪拌1小時。加入水，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)得到三氟甲磺酸2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基酯(4.1g)。
(步驟4)類似于(實施例4的步驟4)。
(步驟5)類似于(實施例4的步驟5)。
(步驟6)將N2-乙基-N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(0.5g)、醋酸鈀(II)(0.02g)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(0.08g)和二乙胺(25ml)的混合物在四氫呋喃(50ml)中，在60個CO氣氛壓力下于75℃攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到N，N-二乙基-2-{4-(1-乙基-丙氨基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-5-基}-2-氧-乙酰胺(0.2g)。
(步驟7)將N，N-二乙基-2-{4-(1-乙基-丙氨基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-5-基}-2-氧-乙酰胺(0.05g)和含有6M鹽酸的2-丙醇溶液(1ml)在150℃攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)，得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.006g)。
實施例6 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-001)的合成(步驟1和步驟2)將乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(50g)和氨腈(21g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙醇(1000ml)、乙酰琥珀酸二乙酯(65g)和碳酸鉀(74g)，將混合物攪拌和回流16小時。第二次加入乙酰琥珀酸二乙酯(65g)，將反應(yīng)混合物攪拌和回流24小時。加入含有6M鹽酸的2-丙醇溶液，將混合物在60℃攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，加入水?；旌衔镉锰妓徕浫芤簤A化，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯(78g)。
(步驟3)類似于(實施例5的步驟3)(步驟4)將{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯(10g)、1-乙基-丙胺(4g)和碳酸鉀(4g)的混合物在乙腈(100ml)中于125℃攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在水中，并用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(8g)。
實施例7 5-乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羥基-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-020)的合成(步驟1)將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.6g)和氧化錳(IV)(0.5g)在二氯甲烷(2ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物通過decalite過濾，濾液減壓濃縮，得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.1g)。
(步驟2)將含有7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.15g)的四氫呋喃(1.5ml)溶液在氮氣中于-20℃攪拌。加入含有1M乙基鎂化溴的四氫呋喃(0.5ml)。反應(yīng)混合物置于室溫，并攪拌1小時。加入氯化銨溶液(1ml)，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)，得到5-乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羥基-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.034g)。
實施例8 乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(2-001)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-015)的合成將含有與實施例7相同方法制備的7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羥基-4，5-二甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.8g)的四氫呋喃(20ml)在0℃氮氣中攪拌。加入1M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液(14ml)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，加入水和碳酸鉀，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.035g)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.011g)。
實施例9 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(6-001)的合成將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(1.3g)的乙酸溶液(20ml)在室溫下攪拌。加入亞硝酸鈉(0.5g)，并加入3滴水。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，倒入水中，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到幾何異構(gòu)體的混合物，7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(1.4g)。
實施例10 N-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-丙酰胺(3-005)的合成(步驟1)將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(0.5g)用含有雷尼鎳的四氫呋喃(50ml)氫化。反應(yīng)混合物通過decalite過濾，濾液減壓濃縮得到5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基]-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.5g)。
(步驟2)將5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、丙酰氯(0.055g)和三乙胺(0.1g)的混合物在二氯甲烷(2ml)中于室溫下攪拌16小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到N-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-丙酰胺(0.034g)。
實施例11
1-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-3-異丙基-脲(3-007)的合成將5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基]-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、2-異氰酸丙酯(0.042g)、二甲氨基丙胺(cat.)的混合物在二噁烷(3ml)中于室溫下攪拌16小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到1-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-3-異丙基-脲(0.015g)。
實施例12 5-二甲氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-010)的合成將5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.1g)、多聚甲醛(0.1g)、10％鈀/活性炭(0.1g)和含有4％噻吩的二異丙醚(0.1ml)的混合物在甲醇(40ml)中于50℃氫化。反應(yīng)混合物通過decalite過濾，濾液減壓濃縮。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到5-二甲氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.013g)。
實施例13
7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4，5，5-三甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-009)的合成將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)和50％氫化鈉(0.04g)的混合物在四氫呋喃中于室溫下攪拌15分鐘。加入碘甲烷(0.12g)，反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4，5，5-三甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.004g)。
實施例14 5，5-二乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-018)的合成將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.015g)和雙(三甲基硅烷基)氨基鈉的混合物在二噁烷(2ml)中于室溫下氮氣中攪拌15分鐘。加入溴乙烷(0.087g)，反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到5，5-二乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.018g)。
實施例15
7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-亞異丁基-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(5-001)的合成將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、異丁醛(0.057g)和哌啶的混合物在二噁烷(1.5ml)中于65℃攪拌16小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到幾何異構(gòu)體的混合物，7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-亞異丁基-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.071g)。
實施例16 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸異丙胺(3-022)的合成將7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、2-異氰酸丙酯(0.042g)和雙(三甲基硅烷基)氨基鈉的混合物在二噁烷(2ml)中于85℃攪拌16小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸異丙胺(0.114g)。
實施例17 乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-008)的合成(步驟1)將含有7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(1g)的四氫呋喃(20ml)溶液在0℃氮氣中攪拌。滴加1M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液(12.5ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入1∶1的甲醇/乙酸，并蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在水中，用碳酸鉀堿化，并用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(60％)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(32％)(1g)。殘余物不需進(jìn)一步純化就可使用。
(步驟2)將乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(60％)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(32％)(1g)和氧化錳(IV)(5g)的混合物在二氯甲烷中于室溫下攪拌76小時。反應(yīng)混合物通過decalite過濾，濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.119g)和7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮。
實施例18 [5-二甲氨基甲基-7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-014)的合成將37wt％的甲醛溶液(0.5ml)在室溫下攪拌。加入二甲胺水溶液，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入含乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.05g)的甲醇(0.5ml)，將反應(yīng)混合物在60℃攪拌3小時。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過反相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液乙酸銨/乙腈)得到[5-二甲氨基甲基-7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.015g)。
表1-6列舉了實施例1-20中獲得的化合物，以及通過實施例1-20中的相似方法獲得的化合物。
表1*1
*1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實施例編號，MS＝質(zhì)譜，ESI＝電噴霧電離，EI＝電子電離，Me＝甲基，Et＝乙基，R.T.＝HPLC上的保留時間，HPLC條件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流動相乙腈/0.05M乙酸銨水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸將溶劑的pH調(diào)整至7.4。
表2*1 *1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實施例編號，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝質(zhì)譜，ESI＝電噴霧電離，EI＝電子電離，R.T.＝HPLC上的保留時間，HPLC條件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流動相乙腈/0.05M乙酸銨水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸將溶劑的pH調(diào)整至7.4。
表3*1

*1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實施例編號，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝質(zhì)譜，ESI＝電噴霧電離，EI＝電子電離，R.T.＝HPLC上的保留時間，HPLC條件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流動相乙腈/0.05M乙酸銨水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸將溶劑的pH調(diào)整至7.4。
*2HPLC條件X Terra MS C18 2.5μm，4.6mm×50mm；Waters；流速1.2ml/min流動相A＝含0.5％乙酸銨的H2O/CH3CN(90/10)；B＝甲醇；C＝乙腈；梯度起始90％A+10％B；結(jié)束10％A+90％C
表4*1 *1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實施例編號，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝質(zhì)譜，ESI＝電噴霧電離，R.T.＝HPLC上的保留時間，HPLC條件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流動相乙腈/0.05M乙酸銨水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸將溶劑的pH調(diào)整至7.4。
表5*1 *1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實施例編號，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝質(zhì)譜，ESI＝電噴霧電離，R.T.＝HPLC上的保留時間，HPLC條件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流動相乙腈/0.05M乙酸銨水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸將溶劑的pH調(diào)整至7.4。
表6*1 *1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實施例編號，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝質(zhì)譜，ESI＝電噴霧電離，R.T.＝HPLC上的保留時間，HPLC條件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流動相乙腈/0.05M乙酸銨水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸將溶劑的pH調(diào)整至7.4。
檢測例[CRF受體結(jié)合試驗]猴扁桃體膜用作受體標(biāo)本(preparation)。
125I-CRF用作125I標(biāo)記的配體。
使用125I標(biāo)記的配體，按照The Journal of Neuroscience，7，88(1987)所描述的下列方法進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。
制備受體膜猴扁桃體在含有10mM MgCl2、2mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7.0)中勻化，并以48,000×g離心20min，隨后將沉淀物用Tris-HCl緩沖液洗滌一次。洗過的沉淀物在含有10mM MgCl2、2mMEDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mMTris-HCl緩沖液中懸浮，從而獲得膜標(biāo)本。
CRF受體結(jié)合試驗?zāi)?biāo)本(0.3mg蛋白質(zhì)/ml)、125I-CRF(0.2nM)和試驗藥物在25℃下反應(yīng)2小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物通過抽吸，經(jīng)過0.3％聚乙烯亞胺處理過的玻璃濾器(GF/C)過濾，并且將玻璃濾器用含有0.01％ Triton X-100的磷酸緩沖的鹽水洗滌三次。洗后，用γ計數(shù)器測量濾紙的放射性。
當(dāng)反應(yīng)在1μM CRF存在的條件下進(jìn)行時，將125I-CRF結(jié)合的量作為125I-CRF非特異性結(jié)合的程度，并且將125I-CRF結(jié)合的總程度與非特異性125I-CRF結(jié)合的程度的差值作為125I-CRF特異性結(jié)合的程度。在上述條件下，通過將一定濃度(0.2nM)的125I-CRF和各濃度的各種試驗藥物進(jìn)行反應(yīng)以獲得抑制曲線。從抑制曲線可確定當(dāng)125I-CRF的結(jié)合被抑制50％(IC50)時的試驗藥物的濃度。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物1-003、1-004、1-008和1-011可作為IC50值小于或等于200nM的典型化合物的例子。
本發(fā)明的有益效果根據(jù)本發(fā)明，提供具有高度CRF受體親和力的化合物。該化合物有效地對抗被認(rèn)為是與CRF相關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、腸胃疾病、藥物依賴、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)、腸易激綜合征、睡眠障礙、癲癇癥、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。
權(quán)利要求
1.一種下述結(jié)構(gòu)式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物、其單獨的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)可接受的鹽和水合物 其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-9烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羥基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-9烷基或雜芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和雜芳基可根據(jù)需要被一至三個單獨選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自單獨地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芐基；X和Y之間的鍵為單鍵或雙?。黄渲?1)當(dāng)X和Y之間的鍵是單鍵時，X是CR4R5或C＝O；Y是CR6R7、C＝O、C＝N-OR8或C＝CH-R9；(2)當(dāng)X和Y之間的鍵是雙鍵時，X是CR10；Y是CR11；R4和R5相同或不同，分別單獨是氫或C1-6烷基；R6和R7相同或不同，分別單獨是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基氨基；或R6和R7一起形成C3-6環(huán)烷基，條件是CR4R5和CR6R7不都是CH2；R8是氫或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基可根據(jù)需要被一至三個單獨選自鹵素或C1-6烷基的取代基取代；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個或多個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?C1-6烷基)氨基磺?；?、二(C1-6烷基)氨基磺?；?、氰基、C1-6鹵代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨是氫或C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并嘧啶衍生物、其單獨的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由下述結(jié)構(gòu)式[II]所示 其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-9烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羥基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲?；?C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-9烷基或雜芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和雜芳基可根據(jù)需要被一至三個單獨選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；被酋；?、單(C1-6烷基)氨基磺?；?、二(C1-6烷基)氨基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自單獨地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芐基；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用1個或多個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、鹵代C1-6烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨地是氫或C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其單獨的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由結(jié)構(gòu)式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲?；?C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或雜芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氫或C1-6烷基；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為非取代的或用一至三個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨地是氫或C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其單獨的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由結(jié)構(gòu)式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氫或C1-6烷基；R10是氫或C1-6烷基；R11是氫或C1-6烷基；Ar是苯基，其中苯基為非取代的或用一至三個、相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分別單獨地是氫或C1-3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其單獨的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋或非-外消旋混合物、或其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由結(jié)構(gòu)式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、二(C3-7環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-3烷基；R3是C1-3烷基；R10是氫；R11是氫；Ar是苯基，其中苯基被2或3個相同或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素或C1-3烷基。
6.一種CRF受體拮抗劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的吡咯并嘧啶衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的吡咯并嘧啶衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物在制備CRF受體拮抗劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種CRF受體拮抗劑，其有效地作為被認(rèn)為是與CRF相關(guān)疾病的治療或預(yù)防劑，被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病是例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾海默氏病、帕金森氏病、亨庭頓氏舞蹈病、飲食性疾病、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗死、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)性疾病、脫發(fā)、腸易激綜合征、睡眠障礙、癲癇癥、皮炎、精神分裂癥、疼痛等。由結(jié)構(gòu)式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物，其具有CRF受體的高度親和力，并且有效地對抗被認(rèn)為是與CRF相關(guān)的疾病。
文檔編號A61K31/505GK1926140SQ200580006570
公開日2007年3月7日 申請日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者F·P·比朔夫, L·E·J·肯尼斯, M·布拉肯, G·S·M·迪爾斯, 中里篤郎 申請人:大正制藥株式會社