專利名稱：5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-HT3受體拮抗劑特別是西蘭司瓊、或它們的藥理學(xué)相容的衍生物如鹽和/或溶劑合物的新藥物用途，用于治療和/或預(yù)防非消化道產(chǎn)生的與疼痛相關(guān)的腹部病癥，特別是間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和/或與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的腹痛。
關(guān)于5-HT3受體拮抗劑的治療潛力，已經(jīng)普遍認(rèn)識的是它們能夠在胃腸道病癥的治療中發(fā)揮有益的作用(例如參見Z.H.Israili，Curr.Med.Chem.-CNS Agents1(2001)171-199 for a review)。
從EP 0 467 365 A2已經(jīng)獲悉5-HT3受體拮抗劑用于治療尿失禁的應(yīng)用。
Johansen等(參見Current Opinion in Urology，12/1(2002)63-67，在下文中引用為“Johansen等”)論述了肥大細(xì)胞在間質(zhì)性膀胱炎中可能的病原學(xué)作用和5-羥色胺作為治療劑在間質(zhì)性膀胱炎和慢性骨盆痛綜合征中的重要性之間的關(guān)系。
在非消化道產(chǎn)生的與疼痛相關(guān)的腹部病癥中，間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的腹痛最好可通過應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑來治療。優(yōu)選治療間質(zhì)性膀胱炎。按照本發(fā)明，“治療”意味著包括病癥的預(yù)防和治療。
間質(zhì)性膀胱炎是一種膀胱的慢性病癥，表現(xiàn)的癥狀為尿頻和尿急、恥骨上疼痛、性交困難(在性交過程中疼痛的預(yù)知)、夜尿癥和慢性骨盆痛(例如參見G.Newsome，Journal of the American Academy ofNurse Practitioners，15(2)(2003)64-71)。間質(zhì)性膀胱炎主要出現(xiàn)在女性中，但在男性中也有發(fā)生。在過去的幾年已經(jīng)提出了幾種病理生理學(xué)機(jī)理，包括上皮功能障礙、肥大細(xì)胞的激活、神經(jīng)性炎癥、自身免疫、隱性(病毒或細(xì)菌)感染、接觸毒素以及骨盆底功能障礙。間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)病主要在成人期，盡管在兒童期也發(fā)生。間質(zhì)性膀胱炎的患病率為約8-60例患者/100,000女性，依賴于所估算的人群。在膀胱活組織檢查時(shí)約10％的患者有與杭納氏潰瘍(Hunner′s ulcers)相關(guān)的嚴(yán)重癥狀；其余的可歸類為有或者沒有膀胱炎的患者。男子中的間質(zhì)性膀胱炎很可能診斷不出(underdiagnosed)并最通常被誤診為前列腺炎。間質(zhì)性膀胱炎的癥狀可被緊張狀態(tài)、某些食物以及排卵激素加重。許多患者還經(jīng)歷變態(tài)反應(yīng)、腸易激綜合征(IBS)以及偏頭痛。已有各種報(bào)道指出膀胱的糖胺聚糖(GAG)防護(hù)層機(jī)能障礙，許多出版物披露有大量激活的膀胱肥大細(xì)胞。
診斷通過病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)以及膀胱鏡檢查進(jìn)行；因此它很大程度上仍然是一種排除性診斷。至今獲批準(zhǔn)的療法包括膀胱內(nèi)施用二甲基亞砜(DMSO)或口服戊聚糖多硫酸酯(PPS)，但目前間質(zhì)性膀胱炎的控制也可能包括飲食的改變、抗組胺藥、三環(huán)抗憂郁藥、口服和膀胱內(nèi)施用(intravesicle)葡糖胺聚糖、hydrodistention、疼痛控制以及情緒維持。間質(zhì)性膀胱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)由the NationalInstitute of Arthritis，Diabetes，Digestive and Kidney Diseases(國家關(guān)節(jié)炎糖尿病消化道疾病和腎病研究所)建立(Gillenwater等J.Urol140(1988)203-208)。這些包括glomerulations或膀胱鏡檢查的杭納氏潰瘍以及與膀胱相關(guān)的疼痛或尿急。最近，間質(zhì)性膀胱炎通常分為兩種亞型傳統(tǒng)的疾病和非潰瘍性疾病(Peeker和Fall J.Urol.167(2002)2470-2472)。
慢性骨盆痛綜合征是一種通常與間質(zhì)性膀胱炎有關(guān)的綜合征。按照US National Institute of Health(美國國家健康研究所)的分類為“III型前列腺炎”(參見J.N.Krieger等，JAMA282(1999)236-237)，認(rèn)為它是一種慢性非細(xì)菌性前列腺炎。按照US National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases(美國國家糖尿病消化道疾病和腎病研究所)的分類患非炎性的慢性骨盆痛綜合征的患者是前列腺炎患者中數(shù)量最多的一類，特點(diǎn)是沒有客觀檢查結(jié)果。有趣的是，對于大多數(shù)患者沒有客觀檢查結(jié)果將前列腺炎的癥狀與前列腺或男性生殖道相關(guān)聯(lián)，因此似乎沒有檢測結(jié)果將慢性骨盆痛綜合征的癥狀與男性特別關(guān)聯(lián)。與所建議的相反，Mounting數(shù)據(jù)表明，在流行病學(xué)、病理生理學(xué)甚至治療學(xué)中，間質(zhì)性膀胱炎與慢性骨盆痛綜合征之間可能存在顯著的重疊。事實(shí)上，兩種病癥可能代表同一疾病過程的不同表現(xiàn)。例如，兩種病癥存在極相似的發(fā)病學(xué)理論隱性感染，上皮功能障礙、神經(jīng)性炎癥肥大細(xì)胞激活以及自身免疫似乎是在間質(zhì)性膀胱炎的形成和在慢性骨盆痛綜合征的形成中都起作用的特征(例如參見Johansen等；R.M.Moldwin，Current Urology Reports3/4(2002)313-318)。因此似乎預(yù)示兩種病癥的相似藥物治療。關(guān)于慢性骨盆痛綜合征的綜述參見例如M.McNaughton-Collins等，Ann.Intern.Med.133(2000)367-381。
子宮內(nèi)膜異位癥是一種眾所周知的影響10-15％生育年齡婦女的婦科病癥。它是一種良性疾病，定義為能存活的子宮組織例如子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞和基底細(xì)胞在子宮腔外存在。它最常見于骨盆腔范圍內(nèi)特別是在卵巢內(nèi)。在形成子宮內(nèi)膜異位癥的婦女中，由于逆行月經(jīng)(最可能的機(jī)制)進(jìn)入腹膜腔的子宮內(nèi)膜細(xì)胞能粘附和侵入腹膜襯里，因而能植入和生長。植入物以與子宮內(nèi)子宮內(nèi)膜類似的方式對月經(jīng)周期的甾體激素起反應(yīng)。浸潤損傷和由此損傷產(chǎn)生的出血不能離開身體而引起周圍組織的炎癥。子宮內(nèi)膜異位癥最通常的癥狀是痛經(jīng)、性交困難和(慢性)腹痛。這些癥狀的發(fā)生與損傷的程度無關(guān)。一些有嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥的婦女沒有癥狀，而有輕微子宮內(nèi)膜異位癥的婦女可能有嚴(yán)重的疼痛。迄今為止，還沒有可靠的和易用的非侵入性試驗(yàn)可以用來診斷子宮內(nèi)膜異位癥。不得不使用腹腔鏡檢查診斷該疾病。子宮內(nèi)膜異位癥按照American Fertility Society(AFS)的建議分為4級。I級相當(dāng)于最輕微的疾病而IV級表示嚴(yán)重，依賴于子宮內(nèi)膜異位癥的位置和程度。在高達(dá)50％的不孕婦女中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥。然而，目前還沒有證實(shí)在輕微的子宮內(nèi)膜異位癥和不孕之間有因果關(guān)系。中度到嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥可以引起輸卵管損壞并粘著導(dǎo)致不孕。雖然進(jìn)行了廣泛的研究，但子宮內(nèi)膜異位癥的原因還在很大程度上是未知的。關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的起因已經(jīng)提出了若干理論，雖然沒有單一的學(xué)說能完全解釋所有的疾病病例。然而在所有這些理論中關(guān)鍵事件似乎都是逆行月經(jīng)的發(fā)生。目前子宮內(nèi)膜異位癥的治療目標(biāo)是緩解疼痛、溶解子宮內(nèi)膜異位組織和恢復(fù)生育力(如果需要)。兩種常見的治療是外科或抗炎和/或激素治療或其聯(lián)合治療。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)5-HT3受體拮抗體可以對非消化道產(chǎn)生的與疼痛有關(guān)的腹部病癥特別是間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和/或與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的腹痛起治療和/或預(yù)防的作用。
因此本發(fā)明的目的是5-HT3受體拮抗體或其藥理學(xué)相容的衍生物如鹽和/或溶劑化物的新用途，用于在大哺乳動物和人中治療和/或預(yù)防非消化道產(chǎn)生的與疼痛有關(guān)的腹部病癥，特別是間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和/或與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的腹痛。
本發(fā)明適宜的5-HT3受體拮抗體尤其選自阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、多拉司瓊、法貝司瓊、加丹司瓊、格拉司瓊、吲地司瓊、伊他司瓊、來立司瓊、盧羅司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎考必利和扎托司瓊。
西蘭司瓊為優(yōu)選的5-HT3受體拮抗體。西蘭司瓊落入歐洲專利EP0297651B1的范圍之內(nèi)，其化學(xué)名稱為(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氫-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-11H-吡啶并-[3，2，1-jk]-咔唑-11-酮。優(yōu)選地西蘭司瓊可以其鹽酸鹽的形式使用。通常使用鹽酸西蘭司瓊一水化物。西蘭司瓊其它藥理學(xué)相容的酸加成鹽從例如EP0297651B1中已知。
根據(jù)本發(fā)明，5-HT3受體拮抗體的有益作用可以例如通過體內(nèi)動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷玫阶C實(shí)，其中體內(nèi)動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ湍茴A(yù)測試驗(yàn)化合物在非消化道產(chǎn)生的與疼痛有關(guān)的腹部病癥尤其是間質(zhì)性膀胱炎中的治療潛力。在該試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，研究?-HT3受體拮抗體對用環(huán)磷酰胺誘發(fā)膀胱炎的大鼠的作用。
引起膀胱過度活動的膀胱炎癥使用重300-350g的雄性Wistar大鼠通過在試驗(yàn)前48h腹腔內(nèi)注射(i.p.)環(huán)磷酰胺(150mg/kg，i.p.)來誘發(fā)(Maggi等，J Auton Nerv Syst 38(1992)201)。用烏拉坦在鹽水中(1.2g/kg)皮下遞送使大鼠麻醉并使其溫度維持在37℃。在中線剖腹之后通過膀胱頂(dome)插入導(dǎo)管并用帶子密封。導(dǎo)管通過T管與壓力傳感器和注射器泵連接，允許用溫(37℃)鹽水以50μl/min填充膀胱，同時(shí)記錄膀胱內(nèi)壓力。該導(dǎo)管隨后用于膀胱內(nèi)壓測量。
對于各排泄(voiding)和非排泄(non-voiding)收縮，計(jì)算每只大鼠的閾壓力(ThP，相當(dāng)于排泄收縮開始時(shí)的膀胱壓力(mm Hg))、最大排泄壓力(MP，定義為在排泄收縮過程中達(dá)到的最大膀胱壓力(mmHg))、基礎(chǔ)壓力(BaP，定義為排泄收縮后達(dá)到的最低膀胱壓力(mm Hg))和排泄過程中膀胱壓力的曲線下面積(AUP)(mm Hg×s)并對各種條件進(jìn)行平均。此外，測量收縮的頻率。
分別使用由10只大鼠組成的試驗(yàn)組。如下表1所述進(jìn)行藥物治療。
表15-HT3受體拮抗體對用環(huán)磷酰胺誘發(fā)膀胱炎的大鼠作用的試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕M設(shè)計(jì)
在組2-5中膀胱炎通過在實(shí)驗(yàn)前48h腹腔內(nèi)注射(i.p.)環(huán)磷酰胺150mg/kg來誘發(fā)；組1用作對照組。在膀胱內(nèi)壓測量開始前10分鐘注射待測的藥物或賦形劑。除三個(gè)西蘭司瓊(組4-5)劑量之外，HOE140(D-精氨酰-[Hyp3，Thi5，D-Tic7，Oic8]-緩激肽)，一種緩激肽2受體拮抗體用作參比標(biāo)準(zhǔn)，已知其在該模型中有活性。在膀胱內(nèi)壓測量過程中由于膀胱灌注溫鹽水50μl/min壓力會變化，記錄在60分鐘期間的壓力變化。對各膀胱填充的參數(shù)(如上列出的)進(jìn)行分析。
環(huán)磷酰胺預(yù)處理一致地改變除了排尿壓力之外的所有參數(shù)。與賦形劑對照組(組1)相比較，膀胱炎組(組2)中基礎(chǔ)壓力、閾壓力和膀胱收縮頻率一致地增加(參見表2)，而膀胱炎組(組2)中膀胱收縮的曲線下面積和第一次排尿開始時(shí)的灌注體積一致地降低(參見表2)。因此膀胱炎導(dǎo)致膀胱的彈性變形降低(即用較小的灌注體積達(dá)到較大的膀胱壓力)和膀胱的過度活動降低。
表2試驗(yàn)化合物在用環(huán)磷酰胺誘發(fā)膀胱炎的大鼠中的作用
用HOE140處理降低了膀胱炎引起的基礎(chǔ)壓力和閾壓力、以及膀胱收縮頻率的變化，分別降低50、60和25％(參見表2和3)。排尿壓力曲線下面積和第一次排尿體積不受HOE140處理的影響?？梢缘贸鲞@樣的結(jié)論HOE140部分減輕膀胱炎的一些影響因?yàn)樗芨淖兣拍蜿P(guān)鍵參數(shù)趨向于在對照組中觀測值。
表3抑制膀胱炎的作用
靜脈注射濃度0.01mg/kg i.v.西蘭司瓊的處理降低膀胱炎引起的基礎(chǔ)壓力和閾壓力、以及膀胱收縮頻率的變化分別為50、60和45％(參見表2和3)。因此它與參比化合物HOE 140有類似的效應(yīng)甚至更有效。靜脈注射0.1mg/kg i.v.西蘭司瓊在降低膀胱炎引起的基礎(chǔ)壓力和閾壓力方面更有效力，分別降低83和100％(參見表2和3)。
用HOE140 130μg/kg急性處理減少了與環(huán)磷酰胺預(yù)處理有關(guān)的膀胱過度活動的癥狀。0.01和0.1mg/kg西蘭司瓊的劑量給藥減少這些癥狀到同等的程度或略微更多的程度。因此在上述關(guān)于用環(huán)磷酰胺誘發(fā)膀胱炎的大鼠中膀胱內(nèi)壓測量的動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，西蘭司瓊顯示了更優(yōu)于HOE140產(chǎn)生的有益作用。
作為治療劑，5-HT3受體拮抗體或其藥理學(xué)相容的酸加成鹽和/或其溶劑化物可以常規(guī)的藥物制劑形式給藥。在個(gè)別病例中，可標(biāo)明專用的劑型。所用劑量可個(gè)別變化并根據(jù)所治療的病癥的種類和所用的物質(zhì)自然改變。不過、通常每個(gè)獨(dú)立劑量含0.2至200mg活性物質(zhì)、尤其是1至50mg活性物質(zhì)的藥物形式適合于施用于人和大哺乳動物。按照本發(fā)明這些化合物可與常規(guī)的藥用輔料和/或載體一起含在固體或液體藥物制劑中。固體制劑的實(shí)例為可口服給藥的制劑，如片劑、包衣片劑、膠囊、粉劑或顆粒劑，或?yàn)樗▌?。除常?guī)的藥用輔料例如潤滑劑或片劑崩解劑之外，這些制劑還可含常規(guī)的藥用無機(jī)和/或有機(jī)載體，如滑石、乳糖或淀粉。液體藥劑如活性物質(zhì)的混懸液或乳劑可含通常的稀釋劑如水、油和/或懸浮劑如聚乙二醇等。另外可添加其它輔料，如防腐劑、矯味劑等。
5-HT3受體拮抗體或其藥理學(xué)相容的酸加成鹽和/或溶劑化物、優(yōu)選西蘭司瓊可用已知的方式與藥用輔料和/或載體混合和配制。對于固體劑型的生產(chǎn)，例如西蘭司瓊或其酸加成鹽可用常規(guī)的方式與輔料和/或載體混合，并可濕法制粒或干法制粒。顆粒劑或粉劑可直接裝入膠囊或以常規(guī)的方式壓制成片劑。需要時(shí)這些制劑可用已知的方式包衣。
以下實(shí)施例旨在說明含鹽酸西蘭司瓊的藥物制劑的生產(chǎn)。
實(shí)施例I含西蘭司瓊的片劑組成鹽酸西蘭司瓊一水化物4份玉米淀粉30份乳糖70份Kollidon 25 5份硬脂酸鎂2份滑石粉 3份合計(jì) 114份制備過程在混合器中將活性物質(zhì)與玉米淀粉和細(xì)粉乳糖混合。將所得混合物用20％的聚乙烯吡咯烷酮(BASF生產(chǎn)的Kollidon 25)的去礦質(zhì)水溶液充分濕潤。必要時(shí)再加入去礦質(zhì)水。使?jié)耦w粒通過2mm的篩子、在盤子上于40℃干燥，然后通過1mm的篩子(Frewitt機(jī))。一旦顆粒與硬脂酸鎂和滑石粉已經(jīng)混合，就將其壓制成重114mg的片劑，使得每片含4mg活性物質(zhì)。
同樣地或優(yōu)選地，西蘭司瓊的其它藥物制劑也可應(yīng)用，例如從EP0895782 A2已知的穩(wěn)定藥物制劑。
權(quán)利要求
1.5-HT3受體拮抗體或其藥理學(xué)相容的衍生物在制備治療和/或預(yù)防非消化道產(chǎn)生的與疼痛有關(guān)的腹部病癥的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中腹部病癥為間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和/或與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的腹痛。
3.如權(quán)利要求1或2的用途，其中腹部病癥為間質(zhì)性膀胱炎。
4.如權(quán)利要求書1的用途，其中5-HT3受體拮抗體選自阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、多拉司瓊、法貝司瓊、加丹司瓊、格拉司瓊、吲地司瓊、伊他司瓊、來立司瓊、盧羅司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎考必利和扎托司瓊。
5.如權(quán)利要求1的用途，其中5-HT3受體拮抗體為西蘭司瓊或其藥理學(xué)相容的酸加成鹽和/或溶劑化物。
6.如權(quán)利要求5的用途，使用鹽酸西蘭司瓊。
7.如權(quán)利要求6的用途，使用鹽酸西蘭司瓊一水化物。
8.一種非消化道產(chǎn)生的與疼痛有關(guān)的腹部病癥的治療方法，包括將有效量的5-HT3受體拮抗體或其藥理學(xué)相容的衍生物給藥于需要這種治療的人。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中腹部病癥為間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和/或與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的腹痛。
10.如權(quán)利要求8或9的方法，其中腹部病癥為間質(zhì)性膀胱炎。
11.如權(quán)利要求書8的方法，其中5-HT3受體拮抗體選自阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、多拉司瓊、法貝司瓊、加丹司瓊、格拉司瓊、吲地司瓊、伊他司瓊、來立司瓊、盧羅司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎考必利和扎托司瓊。
12.如權(quán)利要求8或11的方法，其中5-HT3受體拮抗體為西蘭司瓊或其藥理學(xué)相容的酸加成鹽和/或溶劑化物。
13.5-HT3受體拮抗體或其藥理學(xué)相容的衍生物用于治療和/或預(yù)防非消化道產(chǎn)生的與疼痛有關(guān)的腹部病癥的用途。
14.如權(quán)利要求13的用途，其中腹部病癥為間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆痛綜合征和/或與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的腹痛。
15.如權(quán)利要求13的用途，其中腹部病癥為間質(zhì)性膀胱炎。
16.如權(quán)利要求書13的用途，其中5-HT3受體拮抗體選自阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、多拉司瓊、法貝司瓊、加丹司瓊、格拉司瓊、吲地司瓊、伊他司瓊、來立司瓊、盧羅司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎考必利和扎托司瓊。
17.如權(quán)利要求13的用途，其中5-HT3受體拮抗體為西蘭司瓊或其藥理學(xué)相容的酸加成鹽和/或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－HT
文檔編號A61K31/475GK1925846SQ200580006662
公開日2007年3月7日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者H·薩恩 申請人:索爾瓦藥物有限公司