專利名稱：作為類固醇激素核受體調節(jié)劑的雙環(huán)取代的吲哚衍生物的制作方法
背景技術：
核激素受體是一類在進化上保守的細胞內受體蛋白，它們被稱為“配體依賴性轉錄因子”(Evans等，SCIENCE，240889(1988))。核激素受體基因超家族編碼糖皮質激素(例如皮質醇、皮質酮、可的松)、雄激素、鹽皮質激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲狀腺激素的結構相關性受體蛋白。這種核受體超家族還包括維生素D、視黃酸、9-順式視黃酸的受體蛋白，以及那些尚未鑒別出關聯(lián)配體的受體(“孤兒受體”)(Ribeiro等，Annual Rev.Med.，46443-453(1995))。類固醇激素受體是核激素受體超家族的亞群。根據(jù)以天然狀態(tài)與受體復合的關聯(lián)配體命名，類固醇激素核受體包括糖皮質激素受體(GR)、雄激素受體(AR)、鹽皮質激素受體(MR)、雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)(Tenbaum等，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)1325-1341(1997))。
與結合膜的受體相反，核激素受體在各自的配體進入細胞后與之相遇。一旦發(fā)生配體結合，配體-受體復合物就調節(jié)細胞核內靶基因的轉錄。例如，大多數(shù)無配體的核受體與細胞質中的熱休克蛋白(HSP)結合為復合物。在循環(huán)激素進入細胞后，與受體結合引起受體的構象改變，使受體與HSP分離。結合配體的受體轉移到核中，在那里它們以單體以及異二聚體和同二聚體與靶基因啟動子區(qū)中的特定激素應答元件(HRE)結合。HRE-受體復合物然后又調節(jié)鄰近基因的轉錄(參見Ribeiro等，出處同上)。另一方面，甲狀腺激素受體(TR)和其它非類固醇受體(例如維生素D受體(VDR)和視黃酸受體(RAR))在沒有HSP和/或關聯(lián)配體存在下與它們各自的HRE結合。從循環(huán)中釋放的激素進入細胞，在核中與這些受體結合，繼而與其它核受體例如9-順式視黃酸(RXR)異二聚化。如同類固醇激素核受體一樣，在結合配體后，結合配體的受體復合物再次調節(jié)鄰近基因的轉錄。
由于鹽皮質激素和糖皮質激素在生長、發(fā)育和維持內環(huán)境穩(wěn)定中具有的多種作用，所以對許多生理功能產生深遠的影響。這些作用受到MR和GR的介導，MR和GR在各自的DNA結合區(qū)具有大約94％的同源性，而在它們各自的配體結合結構域具有大約57％的同源性(Kino等，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。在內臟組織中，例如腎和腸，MR響應醛固酮而調節(jié)鈉潴留、鉀排泄以及水分平衡。另外，腦中MR的表達似乎在神經元興奮性的控制、下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調節(jié)以及行為表現(xiàn)的認知方面起作用(Castren等，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993))。GR在幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中廣泛表達，它對于中樞神經系統(tǒng)功能的完整性以及心血管、代謝和免疫內環(huán)境穩(wěn)定的維持是至關重要的(Kino等，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。
醛固酮水平的升高或者鹽皮質激素受體的過度刺激與多種生理疾病或病理疾病有關，所述疾病包括康恩綜合征(Conn′s Syndrome)、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征(Bartter′sSyndrome)和與兒茶酚胺水平過高相關的疾病(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988)；Brilla等，Journal ofMolecular and Cellular Cardiology，25(5)，第563-575頁(1993))。另外，醛固酮水平升高越來越被認為與充血性心力衰竭(CHF)有關。在CHF中，衰竭心臟響應伴隨CHF的血流與血壓降低，在其它器官觸發(fā)激素機制。具體地講，腎臟激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，導致腎上腺產生的醛固酮增加，繼而促進水鈉潴留、鉀損失以及進一步的水腫。盡管在過去認為醛固酮涉及到CHF的病因僅僅是由于它的鹽保留效應，不過多項最新研究表明醛固酮水平升高與腎上腺外組織和器官中的事件有關，例如心肌和血管的纖維化、直接的血管損傷和壓力感受器功能障礙(Pitt等，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。這些發(fā)現(xiàn)是特別重要的，因為血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑一度被認為可完全消除醛固酮的產生，而現(xiàn)在認為它們僅僅短暫抑制醛固酮的產生，已證實醛固酮的產生發(fā)生在腎上腺外組織，包括心臟和脈管系統(tǒng)(Weber，New Eng.J.Med.，341753-755(1999)；Fardella和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16443-470(1996))。
醛固酮涉及經由MR在CHF中發(fā)揮作用在最近完成的RALES(隨機螺內酯評價研究)中得到確認(Pitt等，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。RALES研究證明，將眾所周知的競爭性MR拮抗劑AldactoneTM(螺內酯)與標準CHF療法聯(lián)合應用可減少晚期CHF患者30％的心臟相關性死亡率和35％的住院治療頻率。然而，螺內酯療法也與伴隨的副作用有關，例如胃出血、腹瀉、氮血、高氯血性代謝性酸中毒、4型腎小管酸中毒、惡心、男子女性型乳房、勃起功能障礙、高血鉀癥和月經不調。因而，鹽皮質激素受體是單獨應用的或者與常規(guī)CHF療法(例如血管擴張藥(ACE抑制劑)、變力劑(地高辛)、利尿藥或β阻斷劑)聯(lián)合應用的CHF療法的可用靶。當某些分子(優(yōu)選非類固醇類)可結合鹽皮質激素受體、調節(jié)受體活性并且沒有目前療法所伴隨的副作用時，則這些分子將是特別理想的。
最近，選擇性醛固酮阻斷劑也被用于治療動脈粥樣硬化(S.Keider等，Cardiovascular Pharmacology 41(6)，955-963(2003))。最后，已公布的國際PCT申請WO 02/17895公開了醛固酮拮抗劑可用于治療患有一種或多種認知功能障礙的患者，所述障礙包括但不限于精神病、認知障礙(例如記憶障礙)、情感障礙(例如抑郁癥和雙相性精神障礙)、焦慮癥和人格障礙。
糖皮質激素(例如皮質醇、皮質酮和可的松)和糖皮質激素受體也涉及多種生理疾病或病理疾病的病因。例如，皮質醇分泌過少涉及阿狄森病(Addison′s Disease)的病因，并可能導致肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓和低血糖。另一方面，糖皮質激素的過度或長時間分泌與庫欣綜合征(Cushing′s Syndrome)相關，還可能導致肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質疏松癥、多尿癥和煩渴(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第2版，第366-381頁，(1988))。此外，2000年12月26日授予的美國專利6,166,013公開了GR選擇劑能夠調節(jié)GR活性，因而可用于治療炎癥、組織排斥、自身免疫性、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、庫欣綜合征、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA軸抑制和調節(jié)、皮質醇過多癥(hypercortisolemia)、Th1/Th2細胞因子平衡的調節(jié)、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少癥和利特爾綜合征(Little′s syndrome)。美國專利6,166,013還公開了GR調節(jié)劑尤其可用于涉及系統(tǒng)性炎癥的疾病，例如炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性多關節(jié)炎、韋格納肉芽腫病(Wegener′s granulomatosis)、巨細胞性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎(tendonitis)、粘液囊炎、節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)、潰瘍性結腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；GR調節(jié)性化合物已被用作免疫刺激劑、阻抑劑、傷口愈合劑和組織修復劑。
另外，美國專利6,166,013公開了GR調節(jié)劑也可用于多種局部疾病，例如炎性脫發(fā)、脂膜炎、銀屑病、盤狀紅斑狼瘡、炎性囊腫、特應性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉樣瘤病、斯威特病(Sweet′s disease)、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、接觸性皮炎、特應性皮炎、扁平苔癬、剝脫性皮炎、結節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑和皮膚T細胞淋巴瘤。
因此，很明顯，對類固醇激素核受體，尤其是對MR和/或GR，具有親和性的配體能夠用于調節(jié)(即抑制、拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)受體活性和靶基因表達，由此影響許多涉及類固醇激素水平變化和/或類固醇激素受體活性變化的生理功能。在這方面，這類配體能夠用于治療對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的各種生理疾病。
已出版的參考文獻公開了可用于許多適應癥的吲哚衍生物分子，從電致發(fā)光劑到海洋防污劑。此外，還公開了具有藥理學用途的吲哚衍生物化合物，尤其是用作血清素5HT-6受體調節(jié)劑、抗凝血劑、抗血管生成劑、抗寄生物劑、整合素抑制劑、磷脂酶抑制劑、內皮素(endothelian)受體拮抗劑、抗心律失常劑和多巴胺拮抗劑。然而，令人驚奇的是，本發(fā)明申請人發(fā)現(xiàn)了一系列非類固醇吲哚衍生物化合物，特別是雙環(huán)取代的吲哚衍生物，它們對類固醇激素核受體(特別是MR和GR)具有親和性。這類化合物能夠調節(jié)核受體活性，因此可用于治療涉及類固醇激素水平變化和/或類固醇激素核受體活性變化的生理疾病。此外，這類化合物能夠滿足人們長久以來對安全有效并且沒有類固醇類藥物伴隨的副作用的藥物介入的需要，現(xiàn)在仍然有此需要。由此促進類固醇激素相關性疾病的治療。
下列參考文獻介紹了涉及本發(fā)明的現(xiàn)有技術的實例。
已公布的國際PCT申請WO 96/19458和美國專利5,696,130、5,994,544、6,017,924、6,121,450公開了作為類固醇激素受體調節(jié)劑的喹啉衍生物的類似物。
已公布的國際PCT申請WO 00/06137和美國專利6,166,013公開了作為糖皮質激素受體調節(jié)劑的三苯基甲烷化合物。
美國專利6,147,066公開了用于治療停藥綜合征的抗鹽皮質激素受體化合物。
美國專利6,008,210和6,093,708公開了對鹽皮質激素受體具有親和性的螺內酯化合物，例如螺內酯和epoxymexrenone，用于治療心肌纖維化。
已公布的國際PCT申請WO 02/17895公開了醛固酮拮抗劑可用于治療患有一種或多種認知功能障礙的患者。
已公布的國際PCT申請WO 02/09683公開了可用于治療炎癥疾病的醛固酮阻斷劑。
已公布的國際PCT申請WO 02/051832公開了作為5HT-6配體的雜環(huán)烷基吲哚。
已公布的國際PCT申請WO 02/016348公開了作為抗血管生成劑的吲哚衍生物分子。
已公布的國際PCT申請WO 02/012227公開了作為血管生成抑制劑的九元和十元雙環(huán)雜芳基分子。
已公布的國際PCT申請WO 01/058893公開了作為整合素抑制劑的丙酸吲哚-3-基酯。
已公布的國際PCT申請WO 99/43672公開了作為磷脂酶抑制劑的吲哚衍生物。
已公布的國際PCT申請WO 98/42696和相關同族申請公開了一氧化氮合酶的抑制劑。
已公布的國際PCT申請WO 97/43260和相關同族申請公開了可用作內皮素受體拮抗劑的吲哚衍生物。
已公布的國際PCT申請WO 96/03377和相關同族申請公開了可用作毒蕈堿性受體的變構效應劑的雜環(huán)化合物。
歐洲專利EP 683166公開了作為多巴胺激動劑或拮抗劑的1-(3-吲哚基烷基)-4-(3-吲哚基)哌啶。
日本專利JP 05339565和JP 3229654公開了用于電致發(fā)光器件的吲哚衍生物。
美國專利5,342,547公開了用于控制水下污染的吲哚衍生物。
Whitehead和Whitesitt，Journal of Medicinal Chemistry(1974)，17(12)，1298-304公開了親脂取代基對吲哚的生物特性的影響。
同時待審的國際專利申請PCT/US04/00017公開了作為鹽皮質激素調節(jié)劑和糖皮質激素受體調節(jié)劑的吲哚衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，如下定義的吲哚衍生物化合物是類固醇激素核受體的調節(jié)劑，因此可以用作藥物。據(jù)此，本發(fā)明提供下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 式I其中，X為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-；R1為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R2為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R3為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8或COR9；R5為氫或鹵素；R6為氫或(C1-C4)烷基；R7為(C1-C4)烷基、芳基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R8為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；
R9為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R10為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明提供治療對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的生理疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的式I化合物。這類疾病的實例包括康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、巴特綜合征、與兒茶酚胺水平過高相關的疾病、舒張期和收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫和腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、阿狄森病、肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣綜合征、肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質疏松癥、多尿癥、煩渴、炎癥、自身免疫性疾病、與器官移植有關的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA軸抑制和調節(jié)、皮質醇過多癥、Th1/Th2細胞因子平衡的調節(jié)、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少癥、利特爾綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結節(jié)性多關節(jié)炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特應性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、銀屑病、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔癬、結節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙(例如記憶障礙)、情感障礙(例如抑郁癥和雙相性精神障礙)、焦慮癥和人格障礙。
又一方面，本發(fā)明提供治療對鹽皮質激素或糖皮質激素受體調節(jié)敏感的生理疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的式I化合物。具體地講，本發(fā)明提供治療對拮抗鹽皮質激素或糖皮質激素受體敏感的生理疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I化合物。更具體地講，本發(fā)明提供治療高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、收縮期和/或舒張期充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、類風濕性關節(jié)炎或炎癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的式I化合物。
再一方面，本發(fā)明還提供調節(jié)類固醇激素核受體的方法，該方法包括使所述受體與有效量的式I化合物接觸。具體地講，本發(fā)明提供調節(jié)鹽皮質激素或糖皮質激素受體的方法，該方法包括使所述受體與有效量的式I化合物接觸。更具體地講，本發(fā)明提供拮抗鹽皮質激素或糖皮質激素受體的方法，該方法包括使所述受體與有效量的如上所述的式I化合物接觸。
另外，本發(fā)明提供式I化合物(包括其任何藥學上可接受的鹽和水合物)的藥物組合物，該組合物包含式I化合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還包括新的中間體以及式I化合物的合成方法。
本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于治療對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的生理疾病。更具體地講，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、類風濕性關節(jié)炎或炎癥。本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的生理疾病的藥物中的用途。更具體地講，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、類風濕性關節(jié)炎或炎癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供對類固醇激素核受體、特別是MR和/或GR具有親和性的式I化合物，它們能夠用于調節(jié)(即抑制、拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)核受體活性和靶基因表達，由此影響涉及類固醇激素水平和/或類固醇激素受體活性的生理功能。在這方面，相信式I化合物可用于治療或預防許多對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的生理疾病。因而，對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的生理疾病的治療或預防方法構成本發(fā)明的另一重要實施方案。具體地講，本發(fā)明提供可用作鹽皮質激素或糖皮質激素受體調節(jié)劑的化合物。更具體地講，本發(fā)明提供可用作鹽皮質激素或糖皮質激素受體拮抗劑的化合物。
本領域技術人員能夠理解的是，可用于本發(fā)明方法的部分化合物可以用于前藥制劑。本文所用的術語“前藥”是指在結構上經過修飾的式I化合物，這樣前藥在體內可通過例如水解、氧化、還原或酶切割作用轉化為式I的母體分子(“藥物”)。例如，這類前藥可以是母體化合物的代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，其中所述母體分子含羧酸基團。選擇和制備合適前藥的常規(guī)程序是本領域普通技術人員所熟知的。
還應當理解的是，本發(fā)明的很多類固醇激素核受體調節(jié)劑可以藥學上可接受的鹽形式存在，因此，藥學上可接受的鹽也包括在本發(fā)明范圍內。本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”是指對活的生物體基本無毒的式I化合物的鹽。典型的藥學上可接受的鹽包括通過本發(fā)明化合物與藥學上可接受的無機酸、有機酸、有機堿或無機堿反應所制備的那些鹽。這樣的鹽被稱為酸加成鹽和堿加成鹽。為本領域技術人員所理解的是，一般使用藥物化合物的鹽形式，因為它們通常比游離堿更容易結晶或更容易純化。在所有情況下，在本文的敘述中包括以鹽形式使用本發(fā)明藥物化合物。因此，應該理解的是，當式I化合物能夠形成鹽時，則藥學上可接受的鹽及其異構重整物(isoforms)也包括在本文所提供的名稱中。
常用于生成酸加成鹽的酸有無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這樣的藥學上可接受的鹽的實例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、氫碘酸鹽、二氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。堿加成鹽包括用無機堿衍生的鹽，例如銨或者堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。由此，可用于制備本發(fā)明鹽的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本文所用的術語“立體異構體”是指由相同原子通過相同鍵連接構成，但具有不同的不可互換的三維結構的化合物。三維結構被稱為構型。本文所用的術語“對映異構體”是指具有鏡像結構關系但彼此不可重疊一致的兩種立體異構體。術語“手性中心”是指連接四個不同基團的碳原子。本文所用的術語“非對映異構體”是指不是對映異構體的立體異構體。另外，僅在一個手性中心上具有不同構型的兩種非對映異構體在本文中被稱為“差向異構體”。術語“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”是指兩種對映異構體份數(shù)相等的混合物。
本文所用的術語“對映異構體富集”是指一種對映異構體相比另一種對映異構體的含量增多。一種表示達到對映異構體富集的簡便方法是對映異構體過量或“ee”的概念，采用以下方程ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一種對映異構體的含量，E2是第二種對映異構體的含量。由此，如果兩種對映異構體的初始比率為50∶50，則以外消旋混合物形式存在，如果對映異構體富集足以產生50∶30的最終比率，則關于第一種對映異構體的ee為25％。然而，如果最終比率為90∶10，則關于第一種對映異構體的ee為80％。優(yōu)選ee大于90％，更優(yōu)選ee大于95％，最優(yōu)選ee大于99％。本領域普通技術人員采用標準的技術和程序(例如采用手性柱的氣相或高效液相色譜)很容易測定對映異構體富集。本領域普通技術人員能夠選取有效分離對映異構體對所必須的適當手性柱、洗脫劑和條件。另外，本領域普通技術人員可以采用本領域公知的標準技術拆分式I化合物的對映異構體，參見例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley and Sons，Inc.，1981。
本發(fā)明化合物可能具有一個或多個手性中心，因此可能存在多種立體異構體構型。由于存在這些手性中心，所以本發(fā)明化合物可以外消旋物、對映異構體的混合物、各種對映異構體、非對映異構體以及非對映異構體的混合物形式存在。所有這樣的外消旋物、對映異構體和非對映異構體都在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明化合物的對映異構體可以被拆分，例如由本領域普通技術人員采用標準技術拆分，例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley and Sons，Inc.，1981介紹的技術。
本文所用的術語“R”和“S”具有有機化學通常使用的含義，是指手性中心的特定構型。術語“R”(右)是指當從手性碳沿著化學鍵向優(yōu)先次序最低的基團觀察時，手性中心上的基團次序(從最高到次低)呈順時針關系的構型。術語“S”(左)是指當從手性碳沿著化學鍵向優(yōu)先次序最低的基團觀察時，手性中心上的基團次序(從最高到次低)呈逆時針關系的構型?；鶊F的優(yōu)先級基于它們的原子數(shù)(沿原子數(shù)降低方向排序)。部分優(yōu)先級列表和立體化學結構的闡述參見“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher等編輯，1974)103-120。
本領域普通技術人員可以采用公知的技術和方法制備式I化合物的特定立體異構體和對映異構體，參見例如Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons Inc.，1994，第七章；Separation of Stereoisomers，Resolution，Racemization；Collet和Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley & Sons，Inc.，1981。例如，特定立體異構體和對映異構體可以使用純凈的對映異構體和幾何異構體或者對映異構體富集或幾何異構體富集的原料進行立體有擇合成來制備。另外，特定立體異構體和對映異構體可以借助一些技術加以拆分和回收，例如手性固定相色譜、酶拆分或加成鹽(與用于此目的的試劑形成)的分級重結晶。
此外，本領域普通技術人員能夠理解的是，含碳碳雙鍵的本發(fā)明化合物可能存在幾何異構體。有兩種方法常用于規(guī)定具體的異構體，“順-反”法和“E-Z”法，這些方法根據(jù)各個亞乙基碳連接的基團是相同的還是不同的來規(guī)定特定的異構體。有關幾何異構現(xiàn)象和特定異構體命名的闡述參見March，“Advanced Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，1992，第4章。本發(fā)明提出并提供所有這樣的幾何異構體以及各異構體混合物。
本領域普通技術人員能夠理解的是，必要時可使用合適的氧保護基團或氮保護基團。本文所用的合適的氧保護基團或氮保護基團是指用于在合成過程中保護或封閉氧基團或氮基團以避免不需要的反應的那些基團。所用的合適氧保護基團或氮保護基團將取決于隨后需要保護的反應步驟中所采用的條件，并且完全在本領域普通技術人員的知識范圍內。適合本發(fā)明的常用保護基團參見“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Theodara Greene，Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York(1999)。
本文所用的術語“(C1-C4)烷基”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。
本文所用的術語“(C1-C6)烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。應該理解的是，術語“(C1-C6)烷基”的定義包括“(C1-C4)烷基”。
本文所用的術語“(C1-C10)烷基”是指1-10個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。應該理解的是，術語“(C1-C10)烷基”的定義包括“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”。
本文所用的術語“Me”、“Et”、“Pr”、“i-Pr”、“Bu”和“t-Bu”分別是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
本文所用的術語“(C1-C4)烷氧基”是指連接有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。本文所用的術語“(C1-C6)烷氧基”是指連接1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。應該理解的是，術語“(C1-C6)烷氧基”的定義包括“(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的術語“羥基(C1-C4)烷基”是指具有1-4個碳原子并且其中一個碳原子連接有羥基的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈。本文所用的術語“羥基(C1-C6)烷基”是指具有1-6個碳原子并且其中一個碳原子連接有羥基的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈。應該理解的是，術語“羥基(C1-C6)烷基”的定義包括“羥基(C1-C4)烷基”。本文所用的術語“羥基(C1-C4)烷氧基”是指連接具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，并且其中一個碳原子連接有羥基。本文所用的術語“羥基(C1-C6)烷氧基”是指連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，并且其中一個碳原子連接有羥基。應該理解的是，術語“羥基(C1-C6)烷氧基”的定義包括“羥基(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的術語“鹵素”、“鹵化物”、“Hal”或“hal”是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子，本文另有說明的除外。
本文所用的術語“鹵代(C1-C4)烷基”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且在一個或多個碳原子上連接有一個或多個鹵素。本文所用的術語“鹵代(C1-C6)烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且在一個或多個碳原子上連接有一個或多個鹵素。應該理解的是，術語“鹵代(C1-C6)烷基”的定義包括“鹵代(C1-C4)烷基”。本文所用的術語“鹵代(C1-C4)烷氧基”是指連接有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，并且在一個或多個碳原子上連接有一個或多個鹵素。本文所用的術語“鹵代(C1-C6)烷氧基”是指連接有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，并且在一個或多個碳原子上連接有一個或多個鹵素。應該理解的是，術語“鹵代(C1-C6)烷氧基”的定義包括“鹵代(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的術語“(C2-C6)烯基”是指具有2-6個碳原子和雙鍵的直鏈或支鏈的一價不飽和脂族鏈。典型的(C2-C6)烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
本文所用的術語“(C2-C6)炔基”是指具有2-6個碳原子和叁鍵的直鏈或支鏈的一價不飽和脂族鏈。典型的(C2-C6)炔基包括丙炔基、乙炔基等。
本文所用的術語“酰基”是指連接有氫或(C1-C6)烷基的羰基。典型的酰基包括甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、戊?；图乎；?。
本文所用的術語“芳基”是指含有一個或多個稠合或非稠合苯環(huán)的一價碳環(huán)基團，例如包括苯基、1-或2-萘基、1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基等。術語“取代的芳基”是指任選被1-3個(優(yōu)選1-2個)選自以下的基團取代的芳基鹵素、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基本文所用的術語“芳基(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基-芳基”)是指連接有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈的氧原子，并且所述脂族鏈上又連接有芳基?！胺蓟?C1-C6)烷氧基”的實例包括芐氧基、苯基乙氧基等。
本文所用的術語“(C3-C10)環(huán)烷基”是指由一個或多個稠合或非稠合的環(huán)構成的3-10個碳原子的飽和烴環(huán)結構。典型的(C3-C10)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基等。“(C3-C7)環(huán)烷基”是指一個或多個稠合或非稠合的環(huán)構成的3-7個碳原子的飽和烴環(huán)結構。應該理解的是，術語“(C3-C10)環(huán)烷基”的定義包括“(C3-C7)環(huán)烷基”。術語“取代的(C3-C7)環(huán)烷基”是指任選被1-2個選自以下的基團取代的“(C3-C7)環(huán)烷基”鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本文所用的術語“(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且在脂族鏈上連接有(C3-C7)環(huán)烷基。術語“(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基”包括例如下列基團 本文所用的術語“(C1-C4)烷基-取代的(C3-C7)環(huán)烷基”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且在脂族鏈上連接有任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基。
本文所用的術語“雜環(huán)”是指含有1-4個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和或不飽和的五元環(huán)或六元環(huán)。應該理解的是，其余原子為碳原子，并且該雜環(huán)可以在提供穩(wěn)定結構的任何位置連接。雜環(huán)基的實例包括噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫代嗎啉基等。
術語“取代雜環(huán)”表示任選被1-2個選自以下的基團取代的雜環(huán)基團鹵素、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基。
本文所用的術語“(C1-C4)烷基-雜環(huán)”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且脂族鏈上連接有雜環(huán)基?！?C1-C4)烷基-雜環(huán)”的實例例如下列基團
術語“(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且脂族鏈上連接有任選取代的雜環(huán)基。
本文所用的術語“NH-(C1-C4)烷基胺”是指被1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈取代的氮原子。術語“NH-(C1-C4)烷基胺”包括-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH2CH3)等。
本文所用的術語“N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指被兩個1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈取代的氮原子。術語“N，N-(C1-C4)二烷基胺”包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N，N(CH3)(CH2CH3)、-N，N(CH2CH3)(CH2CH3)等。
本文所用的術語“(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且在脂族鏈上連接有N，N-(C1-C4)二烷基胺。術語“(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺”包括例如下列基團 本文所用的術語“(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺”是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和脂族鏈，并且在脂族鏈上連接有NH(C1-C4)烷基胺。術語“(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺”包括例如下列基團
符號 是指向前伸出紙平面的鍵。
符號 是指向后伸出紙平面的鍵。
本文所用的術語“類固醇激素核受體調節(jié)劑”是指可與核激素受體大類的GR、MR、AR、ER或PR中任意一種結合并且激動、拮抗、部分激動或部分拮抗該受體活性的核激素受體配體。
本文所用的術語“鹽皮質激素受體”或“MR”是指核激素受體大類的鹽皮質激素受體亞型，它們可作為關聯(lián)配體與鹽皮質激素醛固酮結合。本文所用的術語“鹽皮質激素受體調節(jié)劑”或“鹽皮質激素調節(jié)劑”或“MR調節(jié)劑”是指可與鹽皮質激素受體亞型結合并調節(jié)(即激動、拮抗、部分激動或部分拮抗)該受體活性的核激素受體配體。作為一個具體實施方案，本發(fā)明提供MR活性的拮抗劑。
本文所用的術語“糖皮質激素受體”或“GR”是指核激素受體大類的糖皮質激素受體亞型，它們可作為關聯(lián)配體與糖皮質激素皮質醇、皮質酮或可的松結合。本文所用的術語“糖皮質激素受體調節(jié)劑”或“糖皮質激素調節(jié)劑”或“GR調節(jié)劑”是指可與糖皮質激素受體亞型結合并調節(jié)(即激動、拮抗、部分激動或部分拮抗)該受體活性的核激素受體配體。
本文所用的術語“對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的疾病”是指任何原因的、已知或相信對給予類固醇激素核受體調節(jié)劑(即激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑)有反應的任何生理疾病。這樣的疾病包括康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、巴特綜合征、與兒茶酚胺水平過高相關的疾病、舒張期和收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、伴有水腫和腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、阿狄森病、肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣綜合征、肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質疏松癥、多尿癥、煩渴、炎癥、自身免疫性疾病、與器官移植有關的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA軸抑制和調節(jié)、皮質醇過多癥、Th1/Th2細胞因子平衡的調節(jié)、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少癥、利特爾綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結節(jié)性多關節(jié)炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特應性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、銀屑病、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔癬、結節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙(例如記憶障礙)、情感障礙(例如抑郁癥和雙相性精神障礙)、焦慮癥和人格障礙。
本文所用的術語“充血性心力衰竭(CHF)”或“充血性心臟病”是心血管系統(tǒng)的一種疾病，由此心臟不能有效地泵出足夠體積的血液來滿足機體組織和器官系統(tǒng)的需要。通常，CHF的特征是左心室衰竭(收縮功能障礙)和肺部體液聚積，其根本原因歸咎于一種或多種心臟或心血管疾病，包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病和心肌病。術語“舒張期充血性心力衰竭”是指以心臟適當松弛和充入血液的能力減弱為特征的CHF狀態(tài)。相反，術語“收縮期充血性心力衰竭”是指以心臟適當收縮和射出血液的能力減弱為特征的CHF狀態(tài)。
本領域技術人員能夠理解的是，生理疾病可以為“慢性”病癥或“急性”發(fā)作。本文所用的術語“慢性”是指病癥緩慢發(fā)展并長期持續(xù)。照此，慢性病癥在診斷后治療，并且治療在整個病程中持續(xù)進行。相反，術語“急性”是指短時間內的惡化事件或發(fā)作，隨后為緩解階段。因而，生理疾病的治療應考慮急性事件和慢性病癥。在急性事件中，在癥狀開始時給予化合物，癥狀消失后就停止。如上所述，慢性病癥的治療貫穿整個病程。
本文所用的術語“患者”是指哺乳動物，例如小鼠、沙鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。不過，應當理解的是，優(yōu)選的患者為人。本文所用的術語“治療”是指臨時或永久地減輕癥狀、消除癥狀的病因，以及預防指定疾病的癥狀、延緩其出現(xiàn)或者逆轉其發(fā)展或嚴重程度。這樣，本發(fā)明的方法包括治療性給藥和預防性給藥。
本文所用的術語“有效量”是指在對患者單劑或多劑給藥后，在診斷或治療的患者上產生所需效果的化合物用量或劑量。作為本領域技術人員的主治醫(yī)師利用已知技術并觀測類似情況下獲得的效果，很容易確定有效量。在確定所給予化合物的有效用量或劑量時，主治醫(yī)師應考慮許多因素，包括但不限于哺乳動物的種類；它的體型大小、年齡和一般健康狀況；受累程度或所涉及疾病的嚴重程度；各患者的反應；所給予的具體化合物；給藥方式；所給予制劑的生物利用度特征；所選擇的劑量方案；伴隨使用的藥物療法；以及其它有關情況。
本發(fā)明治療方法中使用的各化合物的典型日劑量為約0.01mg/kg至約100mg/kg。優(yōu)選地，日劑量為約0.05mg/kg至約50mg/kg，更優(yōu)選為約0.1mg/kg至約25mg/kg。
無論是單獨給藥還是與能夠用作鹽皮質激素受體調節(jié)劑的化合物聯(lián)合給藥，口服給藥是給予本發(fā)明化合物的優(yōu)選途徑。不過，口服給藥并不是唯一途徑，甚至也不是唯一的優(yōu)選途徑。其它優(yōu)選的給藥途徑包括透皮、經皮、肺部、靜脈內、肌內、鼻內、含服、舌下或直腸內途徑。當本發(fā)明類固醇激素核受體調節(jié)劑聯(lián)合其它化合物給藥時，根據(jù)特定情況下的要求，一種化合物可以由一種途徑(例如口服)給藥，而另一種可以由透皮、經皮、肺部、靜脈內、肌內、鼻內、含服、舌下或直腸內途徑給藥。給藥途徑可以是各不相同的，但受到化合物的物理性質以及對患者和護理人員的方便性的限制。
本發(fā)明使用的化合物可以藥物組合物形式給藥，因此摻入式I化合物的藥物組合物是本發(fā)明的重要實施方案。這樣的組合物可以采取藥學上可接受的任何實物形態(tài)，但是特別優(yōu)選口服給藥的藥物組合物。這樣的藥物組合物含有效量的如上所述的式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽和水合物)作為活性成分，所述有效量與所要給予的化合物的日劑量有關。每個劑量單位可以含有既定化合物的日劑量，或者可以含有日劑量的一部分，例如日劑量的一半或三分之一。各種化合物在每個劑量單位中的含量取決于治療所選的特定化合物本身以及其它因素(例如所針對的適應癥)。本發(fā)明藥物組合物可采用公知的工藝配制為給予患者后提供快速、持續(xù)或延遲釋放活性成分的制劑。以下的闡述提供了制備摻入本發(fā)明化合物的藥物組合物的典型程序。不過，以下的闡述決不是對本發(fā)明藥物組合物范圍的任何限制。
組合物優(yōu)選配制為單位劑型，各種化合物分別配制為單位劑型或者一起配制為單一的單位劑型，各化合物的劑量為約1mg至約500mg，優(yōu)選約5mg至約300mg(例如25mg)。術語“單位劑型”是指適合作為給予患者的單位劑量的物理分散單位，每個單位含有經過計算產生所需療效的預定量的活性成分以及合適的藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
藥物組合物的惰性成分和配制方式是常規(guī)的。這里可以采用藥物科學常用的配制方法。可以使用所有常用類型的組合物，包括片劑、咀嚼片劑、膠囊劑、溶液劑、胃腸外溶液劑、鼻內噴霧劑、鼻內粉劑、錠劑、栓劑、透皮貼劑和混懸劑。一般而言，組合物中化合物總共約0.5％至約50％，這取決于所需的劑量和所用組合物類型。不過，化合物用量最好定義為“有效量”，也就是各化合物對需要這種治療的患者提供所需劑量的量。本發(fā)明所用化合物的活性不依賴于組合物的性質，因此，組合物的選擇和配制僅僅需要考慮方便性和經濟性。
膠囊劑通過將化合物與合適的稀釋劑混合并將適量混合物填充在膠囊中而制備。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質(例如淀粉)、粉狀纖維素(尤其是結晶纖維素和微晶纖維素)、糖類(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷物粉以及類似的食用粉末。
片劑通過直接壓制、濕法造?；蚋煞ㄔ炝Ｖ苽?。它們的配制通常摻入稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及化合物。典型的稀釋劑包括例如各類淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣、硫酸鈣、無機鹽(例如氯化鈉)和粉狀糖。還可使用粉狀纖維素衍生物。典型的片劑粘合劑有例如淀粉、明膠和糖類(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然樹膠和合成樹膠也是合適的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以用作粘合劑。
片劑常常用作為矯味劑和密封劑的糖包衣。通過在制劑中采用大量口感良好的物質(例如甘露糖醇)，本發(fā)明化合物也可以被配制為咀嚼片劑，這已是非常成熟的技術。速溶片樣制劑也是目前常用的劑型，用于確保患者服藥，并避免困擾一些患者的吞咽固體物質困難的問題。
片劑中常常需要潤滑劑，以防止藥片和沖頭粘附在沖模上。潤滑劑選自光滑的固體，例如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是在濕潤后溶脹從而使藥片破碎并釋放出化合物的物質。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠。具體地講，可以使用例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果漿和羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。
腸溶性制劑常常用于避免活性成分受到胃中強酸性成分的影響。將固體劑型用在酸性環(huán)境不溶而在堿性環(huán)境中溶解的聚合物膜包衣，從而制備上述制劑。示例性膜為鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
當需要以栓劑形式給予本發(fā)明化合物時，可以使用常用的基質。可可油是傳統(tǒng)的栓劑基質，可以通過加入蠟改性，從而略微提高它的熔點?？膳c水混溶的栓劑基質(尤其是各種分子量的聚乙二醇)也是廣泛使用的。
透皮貼劑最近變得非常普遍。通常，它們包含樹脂組合物，藥物溶解或部分溶解于其中，并借助保護組合物的膜保持與皮膚接觸。最近該領域中出現(xiàn)了很多專利。也可使用其它更復雜的貼劑組合物，特別是具有大量貫穿孔的膜的貼劑組合物，藥物通過滲透作用經孔輸送。
本領域普通技術人員應該理解的是，上述工藝還可以很容易地應用到治療對調節(jié)類固醇激素核受體敏感的生理疾病(特別是充血性心力衰竭)的方法。
本發(fā)明化合物和方法的具體方面下文列出了式I化合物的多組特定取代基。應理解的是，具有這些特定取代基的式I化合物和使用這些化合物的方法代表了本發(fā)明的具體方面。還應當理解的是，各組特定取代基可以與其它組取代基組合，從而產生本發(fā)明化合物的其它具體方面。
因此，本發(fā)明具體方面中的式I化合物是這樣的式I化合物，其中(a)X為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-或-CH2S-；(b)X為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-；(c)X為-CH2-；(d)X為-CH2CH2-；(e)X為-CH2O-；或(f)X為-CH2NR10-。
(g)R1為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(h)R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(i)R1為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；(j)R1為氫、甲基或乙基；(k)R1為甲基或乙基；(l)R1為氫或(C3-C7)環(huán)烷基；(m)R1為(C3-C7)環(huán)烷基；(n)R1為環(huán)丙基；(o)R1為氫或羥基(C1-C4)烷基；
(p)R1為羥基(C1-C4)烷基；(q)R1為3-羥基丙基；(r)R1為氫或(C1-C4)烷基-雜環(huán)；(s)R1為(C1-C4)烷基-雜環(huán)；(t)R1為3-嗎啉-4-基丙基；(u)R1為氫或鹵素(C1-C4)烷基；(v)R1為鹵代(C1-C4)烷基；(w)R1為3-碘丙基；(x)R1為氫或(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺；(y)R1為(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺；(z)R1為3-甲基氨基丙基；(aa)R1為氫或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(bb)R1為(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；或(cc)R1為3-二甲基氨基丙基。
(dd)R2為氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；(ee)R2為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或雜環(huán)基；(ff)R2為氫、氟、氯或溴；(gg)R2為氫或氟；(hh)R2為氟；(ii)R2為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；(jj)R2為氫或雜環(huán)基；(kk)R2為吡唑基；或(ll)R2為氫；(mm)R3為氫、氟、氯或溴；(nn)R3為氫、氟或氯；(oo)R3為氫或氟；
(pp)R3為氟；或(qq)R3為氫；(rr)R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)或COR9(其中R9為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)；(ss)R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8為甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)或COR9(其中R9為甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)；(tt)R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8為甲基或甲氧基)或COR9(其中R9為甲基或甲氧基)；(uu)R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7；(vv)R4為氫、氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或NHSO2R7；(ww)R4為氫、氟、氯、溴、氨基或硝基；(xx)R4為氟、氯、溴、氨基或硝基；(yy)R4為氟、氯或溴；(zz)R4為氨基或硝基；(aaa)R4為氫、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；(bbb)R4為甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；(ccc)R4為甲基或乙基；(ddd)R4為甲氧基或乙氧基；(eee)R4為氫或NHSO2R7；(fff)R4為氫或NHSO2R7，其中R7為(C1-C4)烷基、芳基或N，N-(C1-C4)二烷基胺；(ggg)R4為氫、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2(C6H5)或NHSO2N(CH3)2；
(hhh)R4為NHSO2CH3或NHSO2CH2CH3；(iii)R4為NHSO2CH3；或(jjj)R4為氫。
(kkk)R5為氫、氟或氯；(lll)R5為氫。
(mmm)R6為氫、甲基或乙基。
另外，作為本發(fā)明的又一具體實施方案，式I化合物具有下列構型 式I另外，應當理解的是，當X為-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-時，這些基團中的任意一個雜原子或碳原子可以直接連接稠合的苯環(huán)。
式I化合物可以按照例如以下流程中描述的合成路線以化學方法合成。不過，以下闡述并不是對本發(fā)明范圍的任何限制。例如，此處描述的路線的具體合成步驟可以按照不同的方式組合或者與不同流程中的步驟組合，以制備其它式I化合物。還應該理解的是，并沒有暗示合成反應采用以下的順序，可以任何方式進行，以獲得所需終產物。除非另有說明，否則所有的取代基如上文中的定義。本領域普通技術人員很容易獲得各種試劑和原料。其它的必需試劑和原料可以利用選自有機化學和雜環(huán)化學的標準技術、與結構上相似的已知化合物的合成法類似的技術、以及以下制備例和實施例描述的方法(包括任何新方法)來制備。另外，本領域普通技術人員能夠理解的是，很多必需的試劑或原料很容易從供應商處獲得。
式I化合物可以如下合成按照以下流程I概括描述的方法，使適當取代或未取代的吲哚與適當取代或未取代的原醇偶合。對于被認為是獲得式I終產物所必需的任何后續(xù)修飾步驟，包括但不限于脫保護反應，本領域普通技術人員很容易實施。以下方法中使用的適當取代或未取代的原醇可以從供應商處購買，或者可以用適當取代或未取代的酮(如流程I所示)按照本領域已知的方法制備。以下方法中使用的酮可以從供應商處購買，或者可以按照以下流程II至VIII描述的方法制備。以下方法中使用的吲哚也可從供應商處購買，或者按照以下流程IX和X描述的方法制備。
流程I 在流程I中，將通式結構(1)的適當取代或未取代的酮溶于合適的溶劑，例如乙醚、甲苯或四氫呋喃。在氮氣氛、室溫或低溫下，然后加入烷基鹵化鎂或烷基鋰試劑，讓反應混合物反應10分鐘至幾天。然后，用合適的試劑(例如氯化銨水溶液)猝滅反應物，用本領域常用技術分離通式(2)的原醇。利用本領域已知方法進行親電芳族取代反應。例如，首先將適當取代或未取代的吲哚(3)和適當取代或未取代的原醇(2)溶于合適的溶劑(例如二氯甲烷、乙酸或甲醇)，然后用合適的質子酸或路易斯酸(Lewis acid)(例如三氟乙酸、三氟化硼乙醚絡合物、氯化氫或氯化鋁)處理。反應進行10分鐘到幾天，這取決于原料的穩(wěn)定性。然后，可以通過本領域常用的正相色譜法或重結晶技術分離式I產物。
通式(6)的取代或未取代的二氫茚酮(R2和R3可以獨立為例如氫、烷基、芳基、鹵素或雜環(huán)基)可以按照流程II用本領域常用技術合成。
流程II 在流程II中，將通式(4)的適當取代或未取代的肉桂酸用本領域已知的方法還原。氫化反應在合適的溶劑(例如四氫呋喃或乙酸)中進行，并采用但不限于合適的催化劑(例如披鈀碳或氫氧化鈀或氧化鉑)。此反應可在不同壓力的氫氣氛以及不同的溫度下進行。酸(例如濃硫酸)的加入可以促進反應。通式(5)的取代或未取代的3-芳基丙酸可以用本領域常用的方法環(huán)化，例如在不同溫度下加熱被還原的取代或未取代的肉桂酸和多磷酸，可使用或不用合適的溶劑(流程II)，從而形成通式(6)的取代或未取代的二氫茚酮?；蛘撸煤线m的試劑(例如亞硫酰二氯或三氟乙酸酐)，將(5)轉化為相應的酰鹵或酸酐，使其活化，然后在合適的路易斯酸(例如三氯化鋁或三氟化硼乙醚絡合物)存在下，采用本領域常用的技術和方法在合適的溶劑中環(huán)化。
通式(12)的取代或未取代的四氫萘酮(R2和R3可以獨立為例如氫、烷基、芳基、鹵素或雜環(huán)基)可以按照流程III用本領域常用技術合成。
流程III 在流程III中，三苯基膦可以用4-溴丁酸在合適的溶劑(例如乙腈)于不同的溫度處理，得到維蒂希試劑(Wittig reagent)溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(8)。如流程III所示，用本領域常用技術，在合適堿(例如叔丁醇鉀或氫化鈉)存在下，溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(8)可以與通式(9)的適當取代或未取代的醛在合適的溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中于不同的溫度反應，得到相應的取代或未取代的β-γ-丁烯酸(10)。分離出的β-γ-丁烯酸(10)可能是順/反異構體混合物，這取決于芳環(huán)上的取代、堿、溶劑以及其它反應條件(例如溫度和試劑的濃度)。取代或未取代的β-γ-丁烯酸可以順/反異構體混合物形式或者在色譜分離后用于下一步驟。然后，取代或未取代的β-γ-丁烯酸可以被氫化為通式(11)的4-芳基丁烯酸，并利用與本領域已知方法和條件(在流程II中描述的)相同或類似的方法和條件環(huán)化，得到通式(12)的取代或未取代的四氫萘酮。
通式(16)的取代或未取代的苯并二氫吡喃-4-酮(R2和R3可以獨立為例如氫、烷基、芳基、鹵素或雜環(huán)基)可以按照流程IV用本領域常用技術合成。
流程IV 在流程IV中，將適當取代或未取代的苯酚用3-氯-1-丙醇和合適的堿(例如氫化鈉)在合適的溶劑(例如二甲基甲酰胺)中烷基化。用本領域已知的標準方法分離所得通式(14)的醇。(14)的醇部分可以用本領域常用的標準氧化方法氧化，例如利用三氧化鉻在硫酸水溶液/丙酮中氧化。所得通式(15)的酸可以用本領域已知的方法轉化為相應的酰鹵，例如利用草酰氯在二氯甲烷和催化量二甲基甲酰胺中轉化；(15)中芳環(huán)的分子內酰化可以使用合適的路易斯酸(例如三氯化鋁)實現(xiàn)，得到相應的通式結構(16)的苯并二氫吡喃-4-酮。
式I化合物(R4為氨基或胺衍生的取代基，例如NHSO2R7或NHCOR8)(如以下結構(18)和(19)所示)可以按照流程V用本領域已知的方法制備。
流程V 如流程V所示，按照以上流程I描述的本領域已知的條件，可以使7-硝基吲哚衍生物與通式結構(2)的原醇縮合。吲哚氮原子的烷基化/酰化/磺?；梢苑謩e在適當?shù)耐榛瘎?酰化劑/磺?；瘎?例如甲基碘、乙酰氯或甲磺酰氯)存在下進行。還必須使用合適的堿(例如甲醇鈉或氫化鈉)和溶劑(例如二甲基甲酰胺)。烷基化/?；?磺?；漠a物可以用本領域常用的標準技術分離，例如水法后處理和色譜純化。硝基的還原可以用本領域已知的方法實現(xiàn)?？梢詫⑾趸衔锶苡诤线m的溶劑，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸，然后加入合適的催化劑例如披鈀碳、Pearlman催化劑或氧化鉑，將所得混合物氫化10分鐘至6小時。可以用常規(guī)技術分離通式結構(18)的產物。然后，用適當?shù)耐榛瘎??；瘎?磺?；瘎┖秃线m的溶劑/堿(例如吡啶)可以將苯胺氮原子烷基化/?；?磺?；?。還可以加入助溶劑，例如四氫呋喃、二甲亞砜或二甲基甲酰胺。
流程VI提供了合成R4為氨基或胺衍生物的式I化合物的其它方法。
流程VI 在流程VI中，按照以上流程I描述的本領域已知的條件，可使Cbz-保護的7-氨基吲哚衍生物(按照以下流程X描述的方法制備)與通式結構(2)的原醇縮合。結構(20)中Cbz保護基團的脫去可以通過本領域已知的方法實現(xiàn)。可將化合物(20)溶于合適的溶劑，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸，然后加入合適的催化劑，例如披鈀碳、Pearlman催化劑或氧化鉑，將所得混合物用本領域已知的條件氫化。通式結構(21)的產物可以用常規(guī)技術分離。然后，用適當?shù)耐榛瘎??；瘎?磺?；瘎?例如甲磺酰氯或乙酰氯)和合適的溶劑/堿(例如吡啶)可以將苯胺氮原子烷基化/?；?磺?；?。還可以加入助溶劑，例如四氫呋喃、二甲亞砜或二甲基甲酰胺。
通式結構(24)的酮可以按照流程VII用本領域已知的方法制備。在流程VII中，RX和RY可以獨立為例如氫、烷基、?；?、或雜環(huán)(例如咪唑、吡唑、吡咯或嗎啉等)的一部分。
流程VII 在流程VII中，結構(24)的酮可以如下制備在堿(例如碳酸鉀和含親核性胺或氮的雜環(huán))存在下，使結構(23)的化合物在合適的溶劑(例如二甲亞砜)中反應。反應在100℃-300℃下進行，這取決于氮原子的親核性。
R1為例如烷基-烷基胺衍生物的式I化合物(如以下結構(29)所示)可以按照流程VIII的反應順序制備。在流程VIII中，RX和RY可以獨立為例如氫、烷基、酰基、或雜環(huán)(例如咪唑、吡唑、吡咯或嗎啉等)的一部分。
流程VIII 在流程VIII中，縮合在上文描述的標準條件下(流程I)，使結構(2a)的環(huán)丙基原醇與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺衍生物(按照以下流程IX描述的方法制備)縮合，得到三氟乙酸丙酯(25)和產物(26)的混合物?；衔?25)和(26)可以用標準技術(例如正相或反相色譜法)分離，或者以混合物形式直接用于下一步驟。TFA酯的水解可以用適當?shù)膲A(例如氫氧化鋰水溶液)在合適的溶劑(例如甲醇)中進行。(27)與(26)的分離可以用本領域常用的標準技術實現(xiàn)。丙醇(27)可以利用標準Mitsunobu條件轉化為相應的丙基鹵(28)。例如，可以將適當?shù)柠u素(例如碘或溴)在氮氣氛下加入到三苯基膦、咪唑和四氫呋喃的混合物中，從而制備Mitsunobu試劑。然后以固體或四氫呋喃溶液形式加入醇(27)，將反應混合物攪拌直到反應完成。采用標準技術例如水法后處理和正相色譜法，可以將丙基碘衍生物分離和純化。然后將碘化衍生物(28)與過量胺(例如嗎啉或二甲胺)反應，從而轉化為仲胺或叔胺。此反應中可以使用胺作為溶劑或者使用適當?shù)闹軇?例如四氫呋喃)。然后，可以使用本領域常用的方法分離通式結構(29)的胺。
流程IX顯示了利用本領域常用的方法制備N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺衍生物。
流程IX 在流程IX步驟A或B中，利用本領域常用的方法進行硝基還原反應。例如，將7-硝基吲哚衍生物(步驟A)溶于合適的溶劑(例如乙醇)，在氫化條件下(例如Pd/C和氫源，像氫氣或甲酸銨)還原。此反應可以在室溫至回流條件下進行，產物可以通過標準技術分離，例如過濾或標準水法后處理?；蛘?步驟B)，將7-硝基吲哚衍生物用還原劑(例如氯化錫二水合物)在高溫下處理。反應可以進行約1-24小時。產物可以通過本領域已知方法分離，例如標準水法后處理，并可以通過色譜法純化。在流程IX步驟C中，將7-氨基吲哚衍生物溶于二氯甲烷和吡啶，加入甲磺酰氯。在室溫攪拌反應物最少6小時。結構(30)的產物可以通過本領域已知的方法分離，例如標準水法后處理，并且可以通過標準色譜技術純化。
在流程X中，在本領域常用的條件下，將7-氨基吲哚衍生物用Cbz保護。例如，將7-氨基吲哚溶于二氯甲烷，依次加入氫氧化鈉水溶液、芐氧羰基氯。在反應完畢后，用本領域已知的技術分離出Cbz保護的產物(30)。
流程X 生物學活性的測定為了證明本發(fā)明化合物對類固醇激素核受體具有親和性，從而具有調節(jié)類固醇激素核受體的能力，進行可溶性MR和GR結合測定。結合測定中使用的所有配體、放射性配體、溶劑和試劑都很容易從商業(yè)來源獲得，或者可以很容易由普通技術人員合成。
鹽皮質激素受體結合測定法(方法1)從人腎或人腦cDNA文庫克隆全長人MR基因。簡而言之，使用針對人MR的核苷酸20-54和3700-3666的合成寡核苷酸引物(EIiLilly and Company，Indianapolis)，在標準條件下用人cDNA文庫進行聚合酶鏈式反應(PCR)。進行PCR反應的最終體積為50μl，其中含有約1μl聚合酶的50X母液、約1μl dNTP的50X母液、約5μl適當?shù)腜CR緩沖液、約1μl各種引物、約5μl人腎或人腦cDNA文庫以及約36μl水。讓反應物在95℃下變性約30秒，在55℃下退火約30秒，在72℃下延伸約5分鐘，重復以上處理順序達總共約35次。所需PCR產物(3.68Kb)通過凝膠電泳確認，隨后從凝膠上切下，在提取前貯存在約-20℃下。為了從瓊脂糖凝膠中提取cDNA產物，按照生產商說明書實施QIAEX II凝膠提取方案(QIAGEN，Inc.)。在提取后，基本上按照生產商說明書，將MR cDNA克隆到適當?shù)目寺≥d體(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit(Invitrogen，Inc.))和pAcHLT-桿狀病毒轉移載體(B.D./Pharminogen)，然后在SF9昆蟲細胞中表達。使SF9細胞以一定規(guī)模生長，得到克數(shù)量級的細胞沉淀，用于隨后的MR結合測定。在合適的裂解緩沖液中，經過反復冷凍-解凍循環(huán)(約4次)裂解所收獲的細胞沉淀，然后以約1×103G離心(保留上清液用于以后的測定)。
進行MR結合測定的最終總體積約為250μl，其中含有約20-25μg蛋白質、0.5nM[3H]-醛固酮以及不同濃度的試驗化合物或溶媒。結合測定緩沖液由30mM鉬酸鈉、30mM TRIS-HCl、5mM磷酸鈉、5mM焦磷酸鈉和約10％甘油組成(pH＝7.5)。
簡而言之，在室溫下于96孔Falcon 3072板中準備測試，每孔含有210μl結合緩沖液、10μl[3H]-醛固酮、10μl試驗化合物/溶媒和20μl重新懸浮的受體蛋白提取物。在4℃、振蕩下孵育約16小時。將各種孵育液的200μl等分試樣在Millipore HA 0.45微米96孔濾板上過濾，所述濾板預先用30mM冷TRIS-HCl濕潤。將濾板真空抽吸干燥，然后立即用30mM冷TRIS-HCl洗滌3次。將板頂出，用4mlReady Protein PlusTM液體閃爍混合物進行液體閃爍計數(shù)，從而測定受體-配體復合物的數(shù)量。
然后確定IC50值(定義為使[3H]-醛固酮結合減少50％所需的試驗化合物濃度)。各種試驗化合物的Ki值可以分別用Cheng-Prusoff方程計算，參見Cheng等，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction(抑制常數(shù)(Ki)與抑制50％酶促反應的抑制劑濃度(IC50)之間的關系)，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)。
糖皮質激素受體結合測定法(方法1)為了證明本發(fā)明化合物的GR調節(jié)功效，采用以下來源的糖皮質激素受體。使A549人肺上皮細胞(ATCC)以一定規(guī)模生長，得到克數(shù)量級的細胞沉淀。將所收獲的細胞沉淀用冷磷酸緩沖鹽溶液洗滌兩次，離心后重新懸浮在冷結合測定緩沖液中。結合測定緩沖液由10％甘油、50mM Tris-HCl(pH7.2)、75mM氯化鈉、1.5mM氯化鎂、1.5mM EDTA和10mM鉬酸鈉組成。將細胞懸液通過超聲波處理裂解，離心，將“提取物”上清液速凍并在-80℃下貯存待用。
進行GR結合測定的最終體積為140μl，其中含有50-200μg A549細胞提取物、1.86nM[3H]-地塞米松(Amersham)和不同濃度試驗化合物或溶媒。簡而言之，在室溫下于96孔Fisher 3356板中準備測試，每孔含有100μl A549細胞提取物、20μl[3H]-地塞米松和20μl試驗化合物/溶媒。在4℃下孵育16小時。孵育后，將70μl 3x葡聚糖包被的活性炭溶液加入到各反應物中，混合后在室溫下孵育8分鐘。3X葡聚糖包被的活性炭溶液由250ml結合測定緩沖液、3.75g Norit A活性炭(Sigma)和1.25g葡聚糖T-70(Amersham)組成。將板離心除去活性炭/未結合的放射性配體復合物，將各孔的140μl上清液轉移到另一個96孔Optiplate(Packard Instruments)。向各孔中加入200μlMicroscint-20閃爍體(Packard Instruments)，利用Packard InstrumentsTopCount測定結合受體的放射性配體的量。
然后確定IC50值(定義為使[3H]-地塞米松結合減少50％所需的試驗化合物濃度)。各種試驗化合物的Ki值可以分別用Cheng-Prusoff方程計算，參見Cheng等，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction(抑制常數(shù)(Ki)與抑制50％酶促反應的抑制劑濃度(IC50)之間的關系)，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)。
MR、GR、AR和PR的其它結合測定方案(方法2)將過量表達人GR(糖皮質激素受體)、AR(雄激素受體)、MR(鹽皮質激素受體)或PR(孕酮受體)的293細胞的溶胞產物用于競爭性結合測定，以確定試驗化合物的Ki值。簡而言之，競爭性結合測定在緩沖液中進行，其中含有20mM Hepes(pH7.6)、0.2mM EDTA、75mMNaCl、1.5mM MgCl2、20％甘油、20mM鉬酸鈉、0.2mM DTT、20μg/ml抑蛋白酶肽和20μg/ml亮抑酶肽，GR結合用0.3nM3H-地塞米松，AR結合用0.36nM3H-甲雌三烯醇酮(methyltrienolone)，MR結合用0.25nM3H-醛固酮，或者PR結合用0.29nM3H-甲雌三烯醇酮，并且每孔加入20μg 293-GR溶胞產物、22μg 293-AR溶胞產物、20μg 293-MR溶胞產物或40μg 293-PR溶胞產物。以半對數(shù)增量加入不同濃度的競爭化合物。在下列試劑存在下測定非特異性結合500nM地塞米松(用于GR結合)，500nM醛固酮(用于MR結合)，或者500nM甲雌三烯醇酮(用于AR結合和PR結合)。將結合反應物(140μl)在4℃下孵育過夜，然后向各個反應物中加入70μl冷活性炭-葡聚糖緩沖液(每50ml測試緩沖液含有0.75g活性炭和0.25g葡聚糖)。在4℃下，將板在定軌振蕩器上混合8分鐘。然后在4℃下，將板以3,000rpm離心10分鐘。將120μl等分量的混合物轉移至另一96孔板，向各孔中加入175μlWallac Optiphase“Hisafe 3”閃爍液。將板密封，在定軌振蕩器上劇烈振蕩。孵育2小時后，將板在Wallac Microbeta計數(shù)器上讀數(shù)。數(shù)據(jù)用于計算IC50和10μM下的抑制百分數(shù)。通過飽和結合測定GR結合中3H-地塞米松的Kd、AR結合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd、MR結合中3H-醛固酮的Kd或者PR結合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd。利用Cheng-Prusoff方程將化合物的IC50值換算成Ki，通過飽和結合測定確定Kd。
普通技術人員能夠很容易地設計出類似于上述測定方案的類固醇激素核受體的結合測定方案。美國專利6,166,013提供了這類方案的實例。本發(fā)明的代表性化合物在MR或GR結合測定中具有≤50μM的Ki。表I(見下文)提供了本發(fā)明化合物的代表性樣品的MR和GR結合數(shù)據(jù)。
為了證明本發(fā)明化合物調節(jié)類固醇激素核受體活性(即激動、拮抗、部分激動或部分拮抗)的能力，進行了生物測定，檢測在用核受體蛋白和激素應答元件-報道基因構建體瞬時轉染的細胞中靶基因表達的調節(jié)作用。在功能測試中使用的溶劑、試劑和配體很容易從商業(yè)來源獲得，或者可以由本領域普通技術人員合成。
鹽皮質激素受體調節(jié)作用的功能測試法(方法1)對于MR瞬時轉染測試，將COS-7細胞用全長人MR和2XGRE-螢光素酶基因構建體轉染。在轉染后，監(jiān)測試驗化合物調節(jié)表達螢光素酶報道基因產物的能力。簡而言之，在第一天，利用標準方法例如用胰蛋白酶-EDTA(GIBCO BRL)處理，從細胞培養(yǎng)板中收獲COS細胞。然后向細胞中加入培養(yǎng)基，將細胞-培養(yǎng)基混合物接種到包被聚-(d)-賴氨酸的96孔板中(大約3×104細胞/孔)。細胞生長約4小時，然后用Fugene-6試劑轉染，質粒含有預先克隆到pc.DNA 3.1表達載體中的人MR和預先克隆到pTAL-luc載體中的2XGRE-報道基因構建體(GRE-螢光素酶)。在經過活性炭處理的含5％胎牛血清的DMEM中進行轉染。24小時后，在試驗化合物存在或不存在下，使細胞與不同濃度的醛固酮接觸，再孵育24小時。依次加入裂解緩沖液和螢光素(螢光素酶底物)終止反應。螢光素酶表達是配體誘導性MR反式激活的指標，利用微量滴定板發(fā)光計(MLX)測量化學發(fā)光來監(jiān)測螢光素酶表達。然后可以用標準技術分析在試驗化合物存在或不存在下的醛固酮劑量-反應曲線，從而確定動力學抑制常數(shù)(Kb或Kp)。
MR、GR、PR和AR活性的其它功能測試法(方法2)人胚腎hEK293細胞用FuRene共轉染。簡而言之，使用病毒CMV啟動子，將含有螢光素酶報道基因cDNA上游的GRE(糖皮質激素應答元件5′TGTACAGGATGTTCT3)和TK啟動子的兩個拷貝的報道質粒，用組成型表達人糖皮質激素受體(GR)、人鹽皮質激素受體(MR)或人孕酮受體(PR)的質粒轉染。使用病毒CMV啟動子，將含有螢光素酶報道基因cDNA上游的probasin ARE(雄激素應答元件5′GGTTCTTGGAGTACT3′)和TK啟動子的兩個拷貝的報道質粒用組成型表達人雄激素受體(AR)的質粒轉染。在T150cm2培養(yǎng)瓶中，將細胞在含5％活性炭處理的胎牛血清(FBS)的DMEM培養(yǎng)基中轉染。孵育過夜后，將轉染的細胞用胰蛋白酶消化，接種到96孔培養(yǎng)皿中的含5％活性炭處理的FBS的DMEM培養(yǎng)基中，孵育4小時，然后與半對數(shù)增量的不同濃度的試驗化合物接觸。在拮抗劑測定中，向培養(yǎng)基中加入各自受體的低濃度激動劑(對于GR為0.25nM地塞米松、對于AR為0.3nM甲雌三烯醇酮、對于PR為0.05nM孕酮、和0.05nM醛固酮)。與化合物孵育24小時后，使細胞裂解，測定螢光素酶活性。將數(shù)據(jù)用四參數(shù)擬合邏輯函數(shù)擬合，求出EC50值。確定對最大刺激作用的功效百分數(shù)，對于AR測定、PR測定、MR測定和GR測定的最大刺激作用分別用100nM甲雌三烯醇酮、30nM孕酮、30nM醛固酮和100nM地塞米松獲得。
表I鹽皮質激素和糖皮質激素受體結合測定值(除非另有說明，否則均是外消旋混合物的值)
注解“+”表示≤10,000nM“++”表示≤1,000nM“+++”表示≤500nM“--”表示未測定。
以下的制備例和實施例進一步闡述本發(fā)明，是式I化合物(包括任何新化合物)的典型合成法，如以上流程中的概括描述。試劑和原料很容易從供應商處獲得，或者很容易由本領域普通技術人員按照本文描述的一般方法合成。若某試劑或原料沒有被詳細說明，則提供了可參照的描述所述試劑或原料合成方法的代表性流程。應當理解的是，制備例和實施例僅僅是示例性而非限制性的說明，本領域普通技術人員可以對其進行各種變化。
本文所用的下列術語具有所指出的含義“i.v.”是指靜脈內；“p.o.”是指口服；“i.p.”是指腹膜內；“eq”或“equiv.”是指當量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“psi”是指磅每平方英寸；“mm Hg”是指毫米汞柱；“min”是指分鐘；“h”或“hr”是指小時；“℃”是指攝氏度；“TLC”是指薄層色譜法；“HPLC”是指高效液相色譜法；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留時間；“δ”是指從四甲基硅烷位移的百萬分之幾；“THF”是指四氫呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亞砜；“aq”是指水性溶液；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“iPrOAc”是指乙酸異丙酯；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“PPh3”是指三苯基膦；“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯；“RT”是指室溫；“Pd-C”是指披鈀碳；“SAX”是指強陰離子交換；“SCX”是指強陽離子交換；“NaBH(Oac)3”是指三乙酰氧基硼氫化鈉；“Bn”是指芐基；“BnNH2”是指芐胺；“m-CPBA”是指間氯過苯甲酸；“Cbz”是指芐氧羰基；“H2”是指氫；“Ki”是指酶-拮抗劑復合物的解離常數(shù)，用作配體結合指數(shù)；“ID50”和“ID100”是指給予的治療藥物使得生理反應分別減少50％和100％的劑量。
儀器分析除非另有說明，否則1H NMR譜用Varian Mercury 400MHz核磁共振(NMR)波譜儀在環(huán)境溫度下記錄。如下報告數(shù)據(jù)相對內標四甲基硅烷的化學位移(δ)ppm，峰裂數(shù)(b＝寬峰，s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰)以及積分。液相色譜-質譜(LC-MS)數(shù)據(jù)用Agilent1100 Series LC/MSD儀器獲得。
制備例11-乙基-5-氟-茚滿-1-醇 在氮氣氛、室溫下，將乙基溴化鎂(1.3ml，3.90mmol，1.30當量，3.0M四氫呋喃溶液)滴加到5-氟二氫茚酮(450mg，3.00mmol)的無水乙醚(5ml)溶液中，攪拌過夜。通過滴加10％氯化銨水溶液猝滅反應物，用乙醚稀釋，用水(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標題化合物(502mg，93％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.79(m，1H)，1.92(m，1H)，2.12(m，1H)，2.31(m，1H)，2.81(m，1H)，2.98(m，1H)，6.91(m，2H)，7.24(m，1H)。
制備例2溴化(2-羧基-乙基)-三苯基 將三苯基膦(91.3g，348mmol，1.05當量)和3-溴丙酸(50.7g，331mmol)的乙腈(250ml)溶液回流3小時，在室溫下靜置過夜。加入乙醚(400ml)，在冰箱中冷卻2小時。濾出固體，用乙醚沖洗，高真空干燥固體，得到標題化合物(94.1g，68％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(m，2H)，3.73(m，2H)，7.69-7.83(m，15H)。
制備例34-(3-氟-苯基)-丁-3-烯酸 在0℃、氮氣氛下，在2小時內向3-氟乙醛(13.4ml，126mmol)和溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(62.85g，151mmol，1.20當量)的無水二氯甲烷(150ml)懸浮液中分批加入叔丁醇鉀(315mmol，2.50當量)，在室溫下攪拌過夜。用水稀釋，用二氯甲烷(2x)洗滌，用1N鹽酸將水層酸化至pH1，用乙醚稀釋，用水(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標題化合物(24.28g，～99％，包含約1.6g氧化三苯基膦)。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.26(d，2H)，6.32(m，1H)，6.48(d，1H)，6.95(t，1H)，7.08(d，1H)，7.14(d，1H)，7.27(m，1H)。產物為95∶5E/Z混合物。
制備例44-(3-氟-苯基)-丁酸 將4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯酸(22g，122mmol)、濃硫酸(24ml)、5％披鈀碳(3.58g)和四氫呋喃(470ml)的混合物在60psi、室溫下氫化過夜。在濾出催化劑后，通過旋轉蒸發(fā)除去大部分的四氫呋喃，用乙醚稀釋殘余物，用水(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標題化合物(22.50g，100％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(m，2H)，2.38(t，2H)，2.65(t，2H)，6.88(m，2H)，6.96(d，1H)，7.23(m，1H)。
制備例56-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將4-(3-氟-苯基)-丁酸(1.92g，10.5mmol)和多磷酸(2g)的混合物在110℃、氮氣氛下加熱2小時。冷卻至室溫后，用水猝滅，用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標題化合物(1.51g，87％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(m，2H)，2.64(t，2H)，2.97(t，2H)，6.92(dd，1H)，6.99(dt，1H)，8.04(dd，1H)。
制備例65-吡唑-1-基-茚滿-1-酮 將5-氟-茚滿-1-酮(1.02g，6.79mmol)、吡唑(0.46g，6.79mmol)、碳酸鉀(1.03g，7.47mmol，1.10當量)和二甲亞砜(5ml)在封閉管中混合，加熱至100℃48小時。冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用水(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標題化合物(棕色固體，0.98g，73％)。LC-MS m/z 199.1(M++1)。
制備例73-(3，5-二氟-苯基)-丙酸 將3，5-二氟肉桂酸(10.0g，54.3mmol)、5％披鈀碳(1.5g)、濃硫酸(10ml)和四氫呋喃(195ml)的混合物在60psi、室溫下氫化過夜。濾出催化劑后，用乙醚稀釋，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標題化合物(透明無色晶體，9.32g，92％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(t，2H)，2.94(t，2H)，6.65(t，1H)，6.74(d，2H)。
制備例81-環(huán)丙基-5-氟-茚滿-1-醇 在氮氣氛、室溫下，向5-氟二氫茚酮(0.95g，6.33mmol)的無水乙醚(30ml)溶液中滴加環(huán)丙基溴化鎂(9.1ml，7.28mmol，1.15當量，0.80M四氫呋喃溶液)，同時保持溫和的回流。在攪拌過夜后，通過在室溫下滴加10％氯化銨水溶液猝滅反應物。用乙醚稀釋反應物，用水(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標題化合物(1.30g，～100％)。NMR(CDCl3，400MHz)δ0.26(m，1H)，0.36-0.51(m，3H)，1.21(m，1H)，2.13(m，1H)，2.28(m，1H)，2.80(m，1H)，2.95(m，1H)，6.88(m，2H)，7.29(m，1H)。
制備例91H-吲哚-7-基胺 將7-硝基吲哚溶解于乙醇，加入甲酸銨(10當量)和催化量10％披鈀碳。將混合物加熱至回流1小時，然后冷卻，通過硅藻土過濾，然后蒸發(fā)，得到產物(紫色固體，99％)。
制備例10N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 將1H-吲哚-7-基胺、吡啶(1當量)、甲磺酰氯(1當量)和二氯甲烷攪拌12小時。用1N鹽酸和水洗滌反應物，經硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物用異丙醇重結晶，得到標題產物(紫色固體，94％)。MS(ES+)210(M)，MS(ES-)209(M-1)。LC/MS顯示純度為95％。
制備例113-(3-氟苯氧基)-丙-1-醇 在氮氣氛下，向預先干燥并配備磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％分散于礦物油中，4.80g，0.120mol)。用己烷(3×100ml)洗滌氫化鈉以除去礦物油，然后加入二甲基甲酰胺(165ml)。將所得懸浮液冷卻至0℃，滴加3-氟苯酚(11.20g，0.100mol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液，導致釋放出氣體并且顏色由綠色變?yōu)樗{綠色。在室溫攪拌反應混合物約30分鐘后，將反應物重新冷卻至0℃，滴加3-氯-1-丙醇(9.46g，0.100mol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液。將所得反應混合物加熱至60℃2.5小時。冷卻溶液，減壓除去二甲基甲酰胺，將所得反應混合物用水(250ml)稀釋，用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有機萃取液用水(200ml)，2M氫氧化鈉水溶液(200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，得到略微不純的標題化合物(13.32g，78％，琥珀色油狀物)，將其直接用于下一反應而無需再提純Rf0.40(19∶1 CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68(t，J＝5.1Hz，1H)，2.04(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.89(m，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.17-7.25(m，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.13；APCI MS m/z 153[C9H11FO2+H-H2O]+。
制備例123-(3-氟苯氧基)-丙酸 將丙酮(600ml)在冰/鹽水浴中冷卻，然后加入三氧化鉻(14.45g，145mmol)，接著加入水(32ml)和濃硫酸(16ml)。將混合物攪拌幾分鐘，然后在約1小時內用加液漏斗緩慢加入3-(3-氟苯氧基)-丙-1-醇(6.15g，36.1mmol)的丙酮(300ml)溶液。在0℃攪拌反應物5小時，然后加入2-丙醇(70ml)。將反應物用硅藻土過濾，用丙酮(～100ml)沖洗，減壓蒸發(fā)濾液，重新溶于乙醚(500ml)，用鹽水(2×500ml)洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(6.00g，90％，灰白色固體)，將其直接使用無需再純化Rf0.34(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.85(t，J＝6.2Hz，2H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.18-7.24(m，1H)，7.30-9.60(br s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.01；APCI MS(負電模式)m/z 183[C9H9FO3-H]-。
制備例137-氟-苯并二氫吡喃-4-酮 向3-(3-氟苯氧基)-丙酸(4.94g，26.8mmol)的二氯甲烷(135ml)溶液中依次加入幾滴無水二甲基甲酰胺、草酰氯(4.68ml，53.6mmol)。在室溫下攪拌反應物，直到停止釋放氣體(～30分鐘)，然后減壓蒸發(fā)，重新溶于二氯甲烷(135ml)。在加入三氯化鋁(4.28g，32.1mmol)后，攪拌反應物1小時，然后加入2M鹽酸水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)。分離各層，水層用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(2×100ml)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。粗制殘余物用2-丙醇重結晶兩次，得到略微不純的標題化合物(1.79g，40％)，將母液用快速色譜(硅膠，3∶1戊烷/Et2O)處理，得到純凈標題化合物(1.15g，26％)Rf 0.45(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 53-56℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，4.51(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61(dd，J＝2.3，9.9Hz，1H)，6.65-6.72(m，1H)，7.87(dd，J＝6.7，8.8Hz，1H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-101.06；APCI MS m/z 167[C9H7FO2+H]+。
制備例141H-吲哚-7-基胺 3加侖高壓釜中裝入7-硝基吲哚(250g，1.542mol)、2B-3乙醇(5.0L)和10％Pd/C(50.0g)。在50psi H2、＜27℃下攪拌2小時。在斷定反應完成后，通過硅藻土過濾反應物，然后濃縮濾液至干，得到197.0g(96.7％)標題化合物，為紫色固體。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.16(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.81(t，1H)，6.50(dd，1H)，6.37(d，1H)。
制備例15(1H-吲哚-7-基)-氨基甲酸芐酯 將12-L反應燒瓶配備冷卻浴、氣動攪拌裝置、加液漏斗和溫度探測器。用氮氣徹底凈化燒瓶，裝入7-氨基吲哚(352g，2.663mol)、CH2Cl2(5.30L，15體積)和2N NaOH(1.76L，3.515mol)。將兩相溶液冷卻至10℃以下后，在1小時內滴加氯甲酸芐酯(500g，2.929mol)，滴加速度應使溫度低于10℃。劇烈攪拌反應物1小時，直到TLC證實反應完全。分離各層，用CH2Cl2(1.7L)萃取水層。合并各有機層，用2N NaOH(2×2L)洗滌，經Na2SO4干燥。在濾出干燥劑后，真空濃縮濾液至～1.5L，得到淺黑色混合物。將溶劑用庚烷(～4L)逐步交換，從而形成粗沙樣漿狀物，提高浴溫至50-60℃。濃縮至～1.5L，趁熱過濾(50-60℃)，用熱(45℃)庚烷(1L)和室溫庚烷(1L)洗滌，然后干燥，得到683.5g(96.7％)標題化合物，為淺紫色固體。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.79(br s，1H)，9.42(br s，1H)，7.20-7.56(m，8H)，6.92(t，1H)，6.41(dd，1H)，5.18(s，1H)。
實施例1N-[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 將1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇(502mg，2.79mmol，1.30當量)、N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(450mg，2.14mmol，1.00當量)和三氟乙酸(0.25ml，3.21mmol，1.50當量)在二氯甲烷(5ml)中混合，在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將溶液上樣到硅膠上，經0-100％乙酸乙酯/己烷洗脫25分鐘而純化，得到標題化合物(672mg，84％)。LC-MS m/z 373.0(M++1)。將外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的甲醇洗脫(流速375ml/min，在230nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例1A和1B，分別是96.3％ee和97.4％ee。
實施例23-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-7-硝基-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和7-硝基吲哚，按照實施例1制備標題化合物。0.37g(42％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.18(m，2H)，2.35(m，1H)，2.53(m，1H)，3.00(m，2H)，6.83(t，1H)，6.92(t，1H)，7.01(m，2H)，7.08(s，1H)，7.44(d，1H)，8.09(d，1H)，9.76(s，1H，NH)。
實施例33-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚 將3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-7-硝基-1H-吲哚(0.33g，1.02mmol)、甲醇鈉(110mg，2.04mmol)和碘甲烷(0.10ml，1.53mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中混合，在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。用乙醚稀釋，用水(2x)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標題化合物(黃色無定形固體，0.33g，94％)。LC-MS m/z 339.1(M++1)。
實施例43-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺 將3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.26g，0.77mmol)、5％披鈀碳(26mg)和乙醇(50ml)的混合物在60psi、室溫下氫化過夜。濾出催化劑，高真空濃縮，得到油狀標題化合物(0.17g，71％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H)，2.05(m，1H)，2.25(m，2H)，2.60(m，1H)，2.96(m，2H)，3.72(寬峰s，2H，NH2)，4.02(s，3H)，6.43(m，2H)，6.76(d，2H)，6.83(t，1H)，6.97(d，1H)，7.02(m，1H)。
實施例5N-[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 將3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.18g，0.58mmol)溶于吡啶(3ml)。加入甲磺酰氯(0.05ml，0.70mmol，1.20當量)，在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。用乙醚稀釋，用1N鹽酸水溶液(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮溶液。用硅膠純化殘余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脫25分鐘，得到標題化合物(白色固體，0.19g，86％)。LC-MS m/z 387.1(M++1)。
實施例63-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和吲哚，按照實施例1制備標題化合物。89mg(54％)。LC-MS m/z 280.0(M++1)。
實施例73-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-7-氟-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和7-氟吲哚，按照實施例1制備標題化合物。217mg(92％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.31(m，1H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，6.83(m，4H)，6.98(m，3H)，8.06(s，1H，NH)。
實施例87-溴-3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和7-溴吲哚，按照實施例1制備標題化合物。51mg(16％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，2.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.30(m，1H)，2.59(m，1H)，2.97(m，2H)，6.82(m，2H)，6.90(s，1H)，6.99(m，2H)，7.12(d，1H)，7.28(d，1H)，8.08(s，1H，NH)。
實施例97-氯-3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和7-氯吲哚，按照實施例1制備標題化合物。90mg(60％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.15(m，1H)，2.22(m，1H)，2.34(m，1H)，2.59(m，1H)，2.98(m，2H)，6.82(t，1H)，6.87(m，2H)，7.00(m，2H)，7.11(d，1H)，7.16(d，1H)，8.12(s，1H，NH)。
實施例107-乙基-3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和7-乙基吲哚，按照實施例1制備標題化合物。104mg(58％)。LC-MS m/z 308.1(M++1)。
實施例113-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和1H-吲哚-7-甲酸甲酯，按照實施例1制備標題化合物。103mg(75％)。LC-MS m/z 338.1(M++1)。
實施例123-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-7-甲氧基-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和7-甲氧基吲哚，按照實施例1制備標題化合物。123mg(59％)。LC-MS m/z 310.2(M++1)。
實施例13[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸芐酯 利用1-乙基-5-氟-茚滿-1-醇和(1H-吲哚-7-基)-氨基甲酸芐酯，按照實施例1制備標題化合物。7.78g(100％)。LC-MS m/z 249.1(M++1)
實施例143-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基胺 將[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸芐酯(7.78g，18.2mmol)、20％氫氧化鈀/碳(1.6g)和乙醇的混合物在50℃、60psi下氫化18小時。在濾出催化劑后，真空濃縮溶液，得到標題化合物(黑色固體，5.04g，94％)。LC-MS m/z 295.1(M++1)。
實施例15[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸甲酯 將3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基胺(0.35g，1.19mmol)溶于吡啶(3ml)。加入氯甲酸甲酯(0.10ml，1.31mmol，1.1當量)，在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。用乙醚稀釋，用1N鹽酸水溶液(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮溶液。用硅膠純化殘余物，用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脫30分鐘，得到標題化合物(白色固體，0.15g，36％)。LC-MS m/z 353.1(M++1)。
實施例16N-[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-乙酰胺 利用3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和乙酸酐，按照實施例15制備標題化合物。0.16g(46％)。LC-MS m/z 337.1(M++1)。
實施例177-二甲基氨磺酰基-3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚 利用3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和二甲基氨磺酰氯，按照實施例15制備標題化合物。0.16g(29％)。LC-MS m/z 402.1(M++1)。
實施例18N-[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-苯磺酰胺
利用3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和苯磺酰氯，按照實施例15制備標題化合物。0.21g(33％)。LC-MS m/z 295.1(M++1)。
實施例19N-[3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-乙磺酰胺 利用3-(1-乙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和乙磺酰氯，按照實施例15制備標題化合物。0.18g(35％)。LC-MS m/z 387.1(M++1)。
用適當?shù)耐凑罩苽淅?制備實施例20-39中使用的原醇。
實施例20N-[3-(1-甲基-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。634mg(74％)。LC-MS m/z 341.1(M++1)。
實施例21N-[3-(5-氟-1-甲基-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。737mg(83％)。LC-MS m/z 359.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的15/85乙腈/甲醇洗脫(流速400ml/min，在275nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例21A和21B，對映異構體過量分別高于99.9％和97.4％。
實施例22N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。1.25g(71％)。LC-MS m/z 377.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的20/20/603A醇/甲醇/庚烷洗脫(流速375ml/min，在300nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例22A和22B，分別為99.3％ee和99.6％ee。
實施例23N-[3-(1-乙基-5，7-二氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。0.41g(69％)。LC-MS m/z 391.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OD 8×34cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的30/10/60異丙醇/甲醇/庚烷洗脫(流速375ml/min，在300nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例23A和23B，分別為97.2％ee和98.5％ee。
實施例24N-[3-(1-甲基-5-吡唑-1-基-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。0.43g(32％)。LC-MS m/z 407.1(M++1)。
實施例25N-[3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。197mg(40％)。LC-MS m/z 341.1(M++1)。
實施例26N-[3-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。541mg(78％)。LC-MS m/z 355.0(M++1)。
實施例27N-[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。140mg(54％)。LC-MS m/z 369.1(M++1)。
實施例28N-[3-(6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。0.81g(76％)。LC-MS m/z 373.2(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的20/80乙腈/甲醇洗脫(流速375ml/min，在316nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例28A和28B，對映異構體過量均高于99.9％。
實施例29N-[3-(1-乙基-6-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。2.23g(74％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.62-1.86(m，2H)，2.05(m，1H)，2.16-2.42(m，4H)，2.84(t，2H)，3.01(s，3H)，6.42(s，1H)，6.70(s，1H)，6.75(t，1H)，6.82-6.93(m，3H)，7.05(m，1H)，7.21(d，1H)，8.91(寬峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralpak AD8×30cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的100％3A醇洗脫(流速300ml/min，在270nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例29A和29B，分別為99.5％ee和99.6％ee。
實施例30N-[3-(6，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。3.12g(68％)。LC-MS m/z 391.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用5/95乙腈/甲醇洗脫(流速375ml/min，在225nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例31A和31B，對映異構體過量分別高于99.9％和99.3％。
實施例31N-[3-(1-乙基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。380mg(40％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.58-1.78(m，2H)，2.08(m，1H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，2H)，3.01(s，3H)，6.47(s，1H)，6.57(t，1H)，6.67(s，1H)，6.74(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(t，1H)，7.31(d，1H)，8.94(寬峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用5/95乙腈/甲醇洗脫(流速375ml/min，在230nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例31A和31B，對映異構體過量分別高于99.9％和99.5％。
實施例32N-[3-(4-甲基-苯并二氫吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。226mg(99％)。LC-MS m/z 357.0(M++1)。
實施例33N-[3-(6-氟-4-甲基-苯并二氫吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。270mg(99％)。LC-MS m/z 375.0(M++1)。
實施例34N-[3-(7-氟-4-甲基-苯并二氫吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。3.6g(100％)。LC-MS m/z 375.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralpak AD 8×30cm柱分離，用100％3A醇洗脫(流速375ml/min，在230nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例34A和34B，分別為98.9％ee和99.1％ee。
實施例35N-[3-(4-乙基-7-氟-苯并二氫吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。3.85g(99％)。LC-MS m/z 389.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用10/90乙腈/甲醇洗脫(流速375ml/min，在230nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例35A和35B，分別為96.5％ee和98.2％ee。
實施例36N-[3-(4-乙基-5，7-二氟-苯并二氫吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。4.13g(94％)。LC-MS m/z 407.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的20/80乙腈/甲醇洗脫(流速375ml/min，在280nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例36A和36B，對映異構體過量均高于99.9％。
實施例37N-[3-(4-甲基-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。195mg(74％)。LC-MS m/z 390.1[M++H2O]。
實施例38N-[3-(5-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用適當?shù)脑己蚇-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照實施例1制備標題化合物。213mg(66％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.75(m，1H)，1.78(s，3H)，1.87(m，3H)，2.60(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，6.43(s，1h)，6.67(s，1H)，6.87(d，1H)，6.93(t，1H)，7.11(m，1H)，7.16-7.21(m，3H)，7.41(m，1H)，8.91(寬峰s，1H，NH)。
實施例39N-[3-(1-環(huán)丙基-5-氟-茚滿-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 將N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(0.95g，4.51mmol)、1-環(huán)丙基-5-氟-茚滿-1-醇(1.30g，6.76mmol，1.50當量)和三氟乙酸(0.70ml，9.02mmol，2.00當量)在二氯甲烷(20ml)中混合，在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將溶液預上樣到硅膠上，用40g硅膠純化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脫30分鐘。分離出白色結晶固體產物(1.42g)。NMR分析顯示得到標題化合物與三氟乙酸丙酯的1∶1混合物。將產物溶解于甲醇(20ml)和2M氫氧化鋰水溶液(20ml)，在室溫下攪拌過夜。用乙醚稀釋，用1N鹽酸(2x)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。用40g硅膠純化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脫30分鐘，得到標題化合物(白色固體，0.39g)。標題化合物是較低極性的組分。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，-0.15(m，1H)，0.11(m，1H)，0.49(m，2H)，1.45(m，1H)，2.21(m，1H)，2.67(m，1H)，2.94(m，1H)，3.01(s，3H)，3.05(m，1H)，6.55(s，1H)，6.72(m，2H)，6.83(m，3H)，6.97(d，1H)，7.33(s，1H)，9.02(寬峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的60/40乙腈/甲醇洗脫(流速375ml/min，在275nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例39A和39B，對映異構體過量分別高于99.9％和99.6％。
實施例40N-{3-[5-氟-1-(3-羥基-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 標題化合物是實施例39中最終色譜處理得到的較高極性的組分。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.60(m，2H)，2.08-2.29(m，3H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，2.99(s，3H)，2.61(m，2H)，6.77(t，1H)，6.85-6.98(m，6H)，7.05(d，1H)，9.01(寬峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralpak AD 8×30cm柱分離，用含0.2％二甲基乙胺的40/10/50異丙醇/甲醇/庚烷洗脫(流速350ml/min，在232nm進行UV檢測)，得到各對映異構體實施例40A和40B，分別為98.2％ee和96.8％ee。
實施例41N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 向三苯基膦(422mg，1.61mmol，1.30當量)和咪唑(219mg，3.22mmol，2.60當量)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中加入碘(410mg，1.61mmol，1.30當量)。在室溫、氮氣氛下攪拌20分鐘后，加入N-{3-[5-氟-1-(3-羥基-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(500mg，1.24mmol)，攪拌48小時。用乙醚稀釋，用水(2x)洗滌，用1N鹽酸水溶液(2x)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮溶液。用硅膠純化殘余物，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脫25分鐘，得到標題化合物(白色固體，254mg，40％)。LC-MS m/z 385.0(M+-I)。
實施例42N-{3-[5-氟-1-(3-甲基氨基-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 將N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(88mg，0.17mmol)和甲胺(40％水溶液，2ml)的四氫呋喃(1ml)溶液在室溫、氮氣氛下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和10％碳酸鉀水溶液稀釋。將榨出的白色固體濾出，高真空干燥，得到標題化合物(35mg，49％)。LC-MS m/z 416.1(M++1)。
實施例43N-{3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氟-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 將N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(65mg，0.13mmol)和二甲胺(5.0ml，2.0M四氫呋喃溶液)在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。高真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。用硅膠純化殘余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(白色固體，34mg，65％)。LC-MS m/z 430.2(M++1)。
實施例44N-{3-[5-氟-1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 將N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚滿-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(65mg，0.13mmol)和嗎啉(2ml)在無水四氫呋喃(2.5ml)中混合，在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。高真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶于二氯甲烷，加入固體碳酸鉀，攪拌10分鐘，過濾，然后真空濃縮。用硅膠純化殘余物，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脫15分鐘，得到標題化合物(白色固體，50mg，83％)。LC-MS m/z 472.2(M++1)。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 式I其中，X為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-；R1為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R2為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R3為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8或COR9；R5為氫或鹵素；R6為氫或(C1-C4)烷基；R7為(C1-C4)烷基、芳基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R8為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；R9為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R10為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基。
2.權利要求1的化合物，其中X為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-或-CH2S-。
3.權利要求2的化合物，其中X為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-。
4.權利要求3的化合物，其中X為-CH2-或-CH2CH2-。
5.權利要求3的化合物，其中X為-CH2O-。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
7.權利要求6的化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵素(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
8.權利要求7的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中R2為氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基。
10.權利要求9的化合物，其中R2為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或異丙基。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R3為氫、氟、氯或溴。
12.權利要求11的化合物，其中R3為氫或氟。
13.權利要求1-12中任一項的化合物，其中R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R17、NHCOR8或COR9，其中R8為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R9為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
14.權利要求13的化合物，其中R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7。
15.權利要求14的化合物，其中R4為氫、鹵素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7，其中R7為(C1-C4)烷基、芳基或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
16.權利要求1-15中任一項的化合物，其中R5為氫、氯或氟。
17.權利要求16的化合物，其中R5為氫。
18.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R6為氫、甲基或乙基。
19.一種藥物組合物，該組合物包含權利要求1-18中任一項的化合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
20.一種治療疾病的方法，所述疾病選自康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、巴特綜合征、與兒茶酚胺水平過高相關的疾病、舒張期和收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫和腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、阿狄森病、肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣綜合征、肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質疏松癥、多尿癥、煩渴、炎癥、自身免疫性疾病、與器官移植有關的組織排斥、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA軸抑制和調節(jié)、皮質醇過多癥、Th1/Th2細胞因子平衡的調節(jié)、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少癥、利特爾綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結節(jié)性多關節(jié)炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特應性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、銀屑病、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔癬、結節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙、記憶障礙、情感障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥和人格障礙，所述方法包括給予需要這種治療的患者權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
21.權利要求20的方法，其中所述疾病選自舒張期或收縮期充血性心力衰竭、炎癥、類風濕性關節(jié)炎、高血壓、哮喘或慢性阻塞性肺病。
22.權利要求21的方法，其中所述疾病為舒張期或收縮期充血性心力衰竭、炎癥、高血壓或類風濕性關節(jié)炎。
23.權利要求20的方法，其中所述疾病為動脈粥樣硬化。
24.權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途，所述藥物用于治療康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、巴特綜合征、與兒茶酚胺水平過高相關的疾病、舒張期和收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫和腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、阿狄森病、肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣綜合征、肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質疏松癥、多尿癥、煩渴、炎癥、自身免疫性疾病、與器官移植有關的組織排斥、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA軸抑制和調節(jié)、皮質醇過多癥、Th1/Th2細胞因子平衡的調節(jié)、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少癥、利特爾綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結節(jié)性多關節(jié)炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特應性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、銀屑病、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔癬、結節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙、記憶障礙、情感障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥或人格障礙。
25.權利要求1-18中任一項的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(單純收縮期高血壓以及收縮期/舒張期混合型高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、巴特綜合征、與兒茶酚胺水平過高相關的疾病、舒張期和收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫和腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、阿狄森病、肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣綜合征、肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質疏松癥、多尿癥、煩渴、炎癥、自身免疫性疾病、與器官移植有關的組織排斥、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA軸抑制和調節(jié)、皮質醇過多癥、Th1/Th2細胞因子平衡的調節(jié)、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少癥、利特爾綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結節(jié)性多關節(jié)炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特應性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、銀屑病、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔癬、結節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙、記憶障礙、情感障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥或人格障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供右式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、含有效量式(I)化合物和合適的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物以及治療生理疾病，尤其是充血性心臟病、高血壓和動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式(I)化合物。X－16125。
文檔編號A61P9/04GK1926104SQ200580006709
公開日2007年3月7日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權日2004年3月3日
發(fā)明者K·加瓦迪納斯, P·K·亞德哈夫, M·王 申請人:伊萊利利公司