專利名稱：生物堿制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明直接涉及包含一種或多種生物堿的制劑。特別涉及(但不限于)含有一種或多種生物堿和一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑磷酸鹽衍生物的制劑。
背景技術(shù)：
本說明書中對于文獻、行為或知識的引用或討論并非承認該文獻、行為或知識或其任意組合在優(yōu)先日時是公知的知識的一部分，或已知與本說明書涉及的問題的解決相關(guān)。
生物堿生物堿作為藥用的歷史悠久。這些化合物最初是從植物中提取的，包括那些作為藥品和毒品對人具有生理作用的氮化合物。本說明書及權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“生物堿”(alkaloid)包括所有包含伯胺、仲胺或叔胺取代基的天然或合成的活性化合物。胺基可被加入一個或兩個環(huán)中，但是非環(huán)結(jié)構(gòu)也包括在內(nèi)。例如，包括叔胺，其為三個環(huán)共用氮原子的脂環(huán)族(例如嗎啡、顛茄堿、奎寧)；或?qū)⒌尤雴苇h(huán)并被烷基化的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(例如尼古丁或芬司必利)；或加入氮的非環(huán)(例如鹽酸氟胺)；將氮加入脂環(huán)結(jié)構(gòu)(例如Conline、芬地林)或線型結(jié)構(gòu)的仲胺(例如腎上腺素)；伯胺(例如麻黃素)；
吡啶(例如尼古丁)；甲脒(Methamidine)衍生物；喹啉(例如金雞納寧)；胍(例如精氨酸)大多數(shù)生物堿都不溶于水但溶于有機溶劑。但所有生物堿都是堿性的并可與酸結(jié)合形成結(jié)晶鹽，該鹽通常至少部分溶于水。通常，生物堿以鹽的形式口服或靜脈注射。生物堿是一類一般不透皮給藥的藥物，這是因為鹽類的親水性質(zhì)通常會限制透皮吸收。例如嗎啡和顛茄堿就是在臨床中使用但不采用透皮給藥的生物堿。另外，由于生物堿被認為是通過淋巴系統(tǒng)起作用，所以期望改良生物堿的口服給藥途徑。
局部給藥局部給藥是指直接將藥物施用到身體某個部位，包括透皮給藥(施用到皮膚上)和含服(口腔內(nèi)施用)。
皮膚是人體最大的器官，其功能是保護內(nèi)部器官不受外部的化學(xué)、物理和病理傷害。正常皮膚分為三層表皮、真皮和皮下組織。表皮的外部角質(zhì)化層即角質(zhì)層具有強度、柔韌性、高電阻和干燥屬性，阻止微生物的侵入和繁殖。角質(zhì)層還是透皮吸收的主要障礙。
透皮給藥技術(shù)包括藥物的單獨應(yīng)用和作為制劑的應(yīng)用，所述制劑通常含有能夠提高透皮吸收速率的物質(zhì)。歷史上透皮給藥曾作為軟膏劑、乳膏劑、泥敷劑、硬膏劑使用，以便與皮膚有效接觸。后來，這項技術(shù)經(jīng)過改進，將硬膏劑制成“貼劑”使其能夠更好地粘附于皮膚上并且能夠更好地控制透過速率。
人們已經(jīng)認識到透皮給藥具有若干潛在的優(yōu)點，這些優(yōu)點包括使血液中藥物濃度達到接近緩慢靜脈注入的水平卻沒有靜脈注入帶來的不便；與口服相比，更好的控制吸收和代謝；藥效持久，特別是對于半衰期較短的藥物；由于繞過了肝臟首過效應(yīng)，因此減少藥物劑量也能達到同等的療效；發(fā)生劑量不足或過量的風(fēng)險低；通過給藥方案的簡化而獲得更好的病人依從性。
并非所有藥物都能夠以足夠高的速率透皮給藥，來達到對系統(tǒng)治療有治療作用的血藥濃度。例如，分子量和分子大小接近的藥物可能會以不同的速率透皮吸收。已經(jīng)開發(fā)出皮膚增進劑(skinenhancer)和各種不同的制劑技術(shù)來提高藥物的透皮吸收。但引起了人們對長期風(fēng)險的關(guān)注，因為藥物透過性的提高是以破壞皮膚極其重要的保護層為代價的。
當(dāng)前改進透皮療法的各種方案還沒有完全成功，尚存在進一步改進的空間。特別是需要能夠運送生物堿的透皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。
人們對含服給藥的興趣也越來越大，因為這種服用方法避免了口服藥物時會產(chǎn)生的肝臟代謝問題。通常，將藥物制成錠劑置于舌下?？谇粌?nèi)表面層沒有相當(dāng)于皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，因此含服給藥并不困難，但是，這種方法沒有被普遍采用，這是因為如果口腔膜不允許透過或主動轉(zhuǎn)運，透過率可能會比較低而不能獲得有效的結(jié)果。例如，國際專利申請?zhí)朠CT/AU03/00998揭示了一種藥用載體，該載體包含藥用可接受的化合物的磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物(complex)，例如，月桂醇氨基二丙酸磷酸生育酚(laurylaminodipropionic acidtocopheryl phosphates)。PCT/AU03/000998揭示了磷酸生育酚與絡(luò)合劑絡(luò)合，所述絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。已經(jīng)表明這種載體能夠改善睪丸素、雌激素、顛茄堿和嗎啡的局部給藥。但是，對于嗎啡和顛茄堿，還需要進一步提高皮膚透過。
口服給藥許多藥物都是采用口服，但是有一大批潛在的有用藥物由于不能夠穿過腸壁而被棄之不用?？梢岳斫庵镜任镔|(zhì)能夠有效地透過腸壁運送，但是有許多物質(zhì)如生育酚就很難透過腸壁運送。因此有必要提供一種能夠提高生物堿口服效果的給藥系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)生物堿化合物直接絡(luò)合到電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸鹽衍生物時，給藥效果會有顯著提高。例如，嗎啡被直接絡(luò)合到生育酚磷酸鹽(tocopheryl phosphate)后，其給藥效果得到改善。
本發(fā)明提供了一種生物堿制劑，包含一種或多種多種生物堿與一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
優(yōu)選的，所述電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸鹽衍生物選自一種或多種生育酚的磷酸衍生物。
優(yōu)選的，所述生物堿制劑是局部給藥或口腔給藥。
本發(fā)明的第二方面是提供了一種提高生物堿療效的方法，該方法包含的步驟有將所述生物堿與一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物進行反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了一種或多種生物堿與一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物和賦形劑在制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含一種包含一種或多種生物堿與一種或一種以電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物(例如生育酚的磷酸鹽衍生物)的反應(yīng)產(chǎn)物。
優(yōu)選的，生物堿選自下列叔胺(1)三個環(huán)共用氮原子的脂環(huán)族(例如嗎啡、顛茄堿、奎寧)；(2)將氮加入單環(huán)并被烷基化的環(huán)(例如尼古丁或芬司必利)；或(3)不具有含有氮的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(例如鹽酸氟胺)。更優(yōu)選的，所述生物堿是由包括顛茄堿、奎寧、類罌粟堿(如嗎啡)、芬太尼、尼古丁、芬司匹利、鹽酸氟胺和可待因。
術(shù)語“電子轉(zhuǎn)移劑”在本文中是指一類可被磷酸化和(在非磷酸化形態(tài)中)能夠接受一個電子而生成相對穩(wěn)定的分子基團或接受兩個電子而使其能夠參與可逆的氧化還原系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)。能夠被磷酸化的電子轉(zhuǎn)移劑化合物包括羥基色原烷(hydroxy chromans)，包括異構(gòu)體和消旋形式的α、β、γ和δ母育酚；維生素K1和輔酶Q10還原形式的氫醌；包括視黃醇在內(nèi)的羥基類胡蘿卜素(hydroxycarotenoid)；麥角鈣化醇和抗壞血酸。優(yōu)選的，所述電子轉(zhuǎn)移劑選自生育酚及其他母育酚、視黃醇、維生素K1和它們的混合物。更優(yōu)選的，所述電子轉(zhuǎn)移劑選自母育醇及其混合物。所述母育酚包括6-羥基-2-甲基色原烷(參見下面的結(jié)構(gòu)式)衍生物的全部異構(gòu)體，式中R1、R2、R3可以是氫或甲基，即，α-5，7，8三甲基、β-5，8二甲基、γ-7，8二甲基；δ8甲基衍生物。在生育酚中，R4被4，8，12三甲基十三烷基取代，并包括各種立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體(手性中心用*表示)。在生育三烯酚中，R4被4，8，12三甲基(正)十三(碳)烷-3，7，11三烯基取代并且2位可以具有作為R或S立體異構(gòu)體的立體活性。最優(yōu)選的，所述電子轉(zhuǎn)移劑是α-生育酚。
術(shù)語“磷酸鹽衍生物”在本文中是指通過氧與磷酸基團的磷原子共價結(jié)合從而形成碳-氧-磷鍵的化合物。所述氧原子通常是由電子轉(zhuǎn)移劑上的羥基衍生而來。該術(shù)語包括磷酸化電子轉(zhuǎn)移劑的酸形式，包括金屬鹽(如鈉、鎂、鉀、鈣)在內(nèi)的磷酸鹽，以及其他磷酸鹽質(zhì)子被其他取代基(如乙基、甲基或磷脂?；?取代的衍生物。該術(shù)語包括磷酸鹽衍生物的混合物，特別是磷酸化反應(yīng)產(chǎn)物，以及單獨的各種磷酸鹽。例如，該術(shù)語包括單生育酚磷酸鹽(TP)和二生育酚磷酸鹽(T2P)的混合物以及單獨的TP和T2P。適合的混合物在國際專利申請?zhí)朠CT/AU01/01475中有述。
術(shù)語“磷酸鹽衍生物”不包括磷酸鹽衍生物與絡(luò)合劑的絡(luò)合物，所述絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮官能團的氨基酸和富含此種氨基酸的蛋白質(zhì)。
優(yōu)選的，所述一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物選自單生育酚磷酸鹽(TP)和二生育酚磷酸鹽(T2P)及其混合物。更佳的是，所述一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物是單生育酚磷酸鹽(TP)和生育酚磷酸鹽(T2P)的混合物。
在某些情況下，可能必需使用像磷脂這樣的磷酸鹽衍生物，其附加性質(zhì)(如更好的水溶性)是優(yōu)選的。磷脂酰衍生物是有機磷酸鹽的氨烷基衍生物。這些衍生物可以從具有R1R2N(CH2)nOH結(jié)構(gòu)的胺制備，其中n是1到6之間的整數(shù)，R1和R2既可以是H也可以是具有3個或小于3個碳原子的短烷基鏈。R1和R2可以相同也可以不同。磷脂酰衍生物的制備方法是將電子轉(zhuǎn)移劑的羥基質(zhì)子與磷酸鹽實體轉(zhuǎn)換，然后與某種胺(如乙醇胺或N，N’二甲基乙醇胺)反應(yīng)生成電子轉(zhuǎn)移劑的磷脂酰衍生物。一種制備磷脂酰衍生物的方法是利用堿性溶劑(如吡啶或三乙基胺)和氧氯化磷來制備中間產(chǎn)物，然后中間體與胺的羥基反應(yīng)生成相應(yīng)的磷脂酰衍生物，如P cholyl P生育酚二氫磷酸鹽。
該生物堿制劑可通過各種劑型方式施用于人或動物，如添加劑、腸內(nèi)營養(yǎng)劑、靜脈注射劑、栓劑、鼻腔給藥方式、皮膚給藥方式(包括貼劑和乳膏)、含服給藥方式。口服或含服給藥方式特別適合于具有低水溶性的生物堿。
優(yōu)選的，本發(fā)明的口服生物堿制劑還包含腸溶包衣。口服制劑可以是片劑、粉劑、口嚼劑、膠囊劑、口服混懸劑、混懸劑、乳劑或液體劑、兒童制劑、腸內(nèi)營養(yǎng)劑、營養(yǎng)食品、功能性食品。
上述劑型方式還可進一步包括制備時常用的添加劑，如淀粉或聚合粘合劑、甜味劑、上色劑、乳化劑、包衣等。另一種適合的添加劑是電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物，用于需要一些附加性質(zhì)(如穩(wěn)定性和運送性)的情況。術(shù)語“磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物”是指一種或多種絡(luò)合劑與一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物，如在本說明書中參考引用的國際專利申請?zhí)朠CT/AU01/01476中所公開，所述絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。如果使用此種添加劑，重要的是確保制劑中具有過量的電子轉(zhuǎn)移劑。其他適合的添加劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。


圖1是各種顛茄堿對豬的心率的影響。數(shù)據(jù)是對10分鐘期間的累加平均值，并且已經(jīng)采用共變分析對基值進行了校正(給藥前平均1h)。
圖2是心率對時間曲線的典型微分。數(shù)據(jù)來自平行實驗1期間經(jīng)制劑C處理的豬1(即，所使用的第一只豬)。處理開始于0分鐘并持續(xù)了6分鐘。直線表示積分被平均后的期間。
圖3是各種基底膏劑對豬的心率的效果。數(shù)據(jù)為對10分鐘期間累加平均，并且利用共變分析經(jīng)過校正基值(basal)。
圖4是典型的心率對時間曲線。數(shù)據(jù)來自平行實驗1期間經(jīng)制劑C處理的豬1(即，所使用的第一只豬)。處理開始于0分鐘并持續(xù)了6分鐘。直線表示積分被平均后的期間。
圖5是施用熱探針后的處理效果和縮爪反應(yīng)時間。
圖6是嗎啡1.35、2.7和5.4mg/kg在TPM-01/M制劑中對縮爪反應(yīng)潛伏期的影響，實驗持續(xù)8小時。
具體實施例方式
以下參考非限定性實例對本發(fā)明的實施例/方面進行詳細說明。
實例1本實例研究本發(fā)明的顛茄堿制劑對豬進行透皮給藥。本實驗研究了以凝膠劑形式施用的顛茄堿的透皮給藥對豬的心率的影響。
方法與材料顛茄堿(20mg/kg)在下列基底膏劑中配制，用于實驗。除了下述特殊組份以外，所有膏劑中都含有以下成分12％ Ultrez 10Carbomer-3％溶液，0.25％三乙醇胺，0.1％Surcide DMDMH和最高到100％的脫離子水。
組合物f，H和J與顛茄堿組合產(chǎn)生本發(fā)明的制劑。組合物B、D和E產(chǎn)生現(xiàn)有的制劑，組合物A、C和I展示賦形劑的效果。

本實驗中使用了10只雄性雜種(大白豬x蘭德瑞斯豬)豬(初使平均體重51.5kg，最終平均體重61.0kg)。研究開始前4天將14只只只豬稱重并隨機分配到實驗基地的單圈中(1.75m×0.65m)進行環(huán)境適應(yīng)。在此期間用動物剪刀(美國產(chǎn)Oster)剪除豬的背毛，然后用電動剃須刀(Philishave HQ5041-Philips Aust Pty公司)定期剃毛。繞豬的胸部放置彈性帶使其適應(yīng)心率監(jiān)測器。實驗開始時，選出十只對環(huán)境和操作適應(yīng)最好的豬并將其覆蔽，使附近的圈內(nèi)不再有豬。這種身體上的分離避免了在同一頻率下工作的心率監(jiān)測器之間可能存在的信號干擾。這十只只豬被分為兩組，每組五只(單雙數(shù))并在實驗中按天交替使用。因此每兩個連續(xù)治療日執(zhí)行一次重復(fù)實驗。在每次重復(fù)實驗中這10只只豬被隨機分配到十個治療組中，因此每只只豬都被5次用于數(shù)據(jù)捕獲，并且每個治療都重復(fù)5次。
每個測量日08:00時左右將進行實驗的5只只豬稱重，安裝心率監(jiān)測儀并開始以1分鐘的間隔記錄心率。使用人用心率監(jiān)測器(Polar Sport Tester PE4000-Polar Electro Finland)捕獲心率數(shù)據(jù)。將具有內(nèi)置傳感器和變送器的胸帶束縛在豬前腿后的胸前部位。這些束帶上的傳感器接觸區(qū)域涂覆了足夠的超聲波膠(Virbac Aust Pty Ltd)，以便確保能夠獲得良好的心率信號。圍繞變送器帶放置有100mm寬彈性維可牢尼龍搭扣制成的第二束帶。在記錄期間，該束帶保護變送器不受損壞，并具有一用來存放監(jiān)視器記錄單元的口袋(類似于手表)。然后用電動剃須刀并豬背上的一塊區(qū)域剃凈。使用一塊模板和永久性標記在該區(qū)域內(nèi)勾勒出172.5cm2(75×230mm)的矩形治療區(qū)。然后以100g/kg活重0.75(例如55kg豬＝2020g/天)。開始記錄心率至少1小時后開始治療。三名有關(guān)人員佩戴防護橡膠手套用5ml注射器施用各個實驗制劑。這項工作包括將產(chǎn)品揉入豬的皮膚，同時一名助手將電吹風(fēng)機的暖風(fēng)吹向治療區(qū)域。大約8-10分鐘皮膚表面觸摸發(fā)粘時停止揉搓。然后將3個(10×12cm)透明繃帶(Tegaderm-3M Health Care USA)置于治療區(qū)域之上。治療處理后將豬留下不對其擾動，保持6-7小時的記錄周期。在實施前后對治療中使用的注射器和手套進行稱重，以便確保實際施用在豬上的真實劑量計算準確。記錄周期結(jié)束時，將心率監(jiān)測器和透明繃帶除去，并使用含有少量洗手液的溫水將治療區(qū)域洗凈。
結(jié)果表1.各種顛茄堿制劑對60分鐘間隔平均心率的影響

表2各種顛茄堿制劑對60分鐘間隔平均心率的影響

1單位為bpm每分鐘2，單位應(yīng)為負值，但是乘以-1以便進行對數(shù)變換表3.各種基底膏劑制劑對60分鐘間隔平均心率的影響

討論與結(jié)論數(shù)據(jù)表明顛茄堿透皮施用會增加豬的心率，峰值大約發(fā)生在施用后60分鐘。數(shù)據(jù)還表明基膏本身不會增加心率，制備物的影響來自由顛茄堿本身。
含有磷酸生育酚/磷酸雙生育酚混合物的制劑G為顛茄堿提供了最好的運送系統(tǒng)。心率加快并與其他制劑相比保持了更長的持續(xù)時間。這在圖1中有所體現(xiàn)，在“與基線的差異”標題下0-60分鐘和60-120分鐘中G的數(shù)值最大。表1表明制劑G一貫地較含有l(wèi)auryliminodipropionate-tocopheryl phosphate的組合物中的類似濃度的顛茄堿更為有效。
表2中的數(shù)據(jù)評定顯示出制劑G對制劑H的Log峰值數(shù)率、Log時間對峰值、以及重要的Log上升斜率和Log下降斜率具有一貫的增強療效。
還有，本發(fā)明的制劑不會導(dǎo)致炎癥，因此看來有可能允許較長時間的皮膚接觸而不會導(dǎo)致發(fā)炎。
實例2本實例研究了嗎啡對豬的透皮運送。豬的皮膚具有與人的皮膚相近的屬性，因此豬是研究藥物皮膚運送的理想模型。
這項研究是對豬進行嗎啡的透皮運送后通過測量尾巴對置于臀部熱源(62℃)的退縮反應(yīng)延遲評定痛覺喪失度。
以治療方法和時間為固定模型，并以豬、重復(fù)實驗和時間零點時的退縮時間為隨機模型，通過殘留最大似然(REML，Residualmaximum likelihood)法分析退縮實驗數(shù)據(jù)。最初Log據(jù)進行了初步分析，但由于第6小時的一些偏斜數(shù)據(jù)，因此對這些數(shù)據(jù)進行Log轉(zhuǎn)換以便于分析。兩種分析均給出了本質(zhì)相同的解釋。
對以下制劑進行了實驗

大體來說，使用制備物AGM處理的豬的退縮時間長于其他任何處理方法(見表4，AG、AH、AGM和AHM處理的退縮時間分別為2.63秒、2.88秒、4.82秒和3.17秒)。令人感興趣的是，處理后6小時的反應(yīng)最大(圖5)，表明具有持續(xù)效果，特別是當(dāng)與對照AG進行比較時。在這里，使用AGM處理的豬在6小時的退縮實驗大于AG處理133％。AHM在處理后2小時的退縮時間大于對照AH，但沒有持續(xù)。AHM不具有AGM所具有的持續(xù)性的結(jié)果。
總之，通過對熱處理后1至6小時的尾巴退縮反應(yīng)的延遲的測量數(shù)據(jù)表明，，本發(fā)明的制劑(AGM)中的嗎啡提供迅速持久的痛感喪失。還有，本發(fā)明的制劑不會導(dǎo)致炎癥，因此看起來有可能允許長時間皮膚接觸而不會導(dǎo)致發(fā)炎。
表4施用熱探針后的處理效果與縮爪反應(yīng)時間(秒1)

1括號中的數(shù)值經(jīng)過Log轉(zhuǎn)換2時間x處理的差別的標準誤差。對于處理和時間效果分別乘以0.511和0.497。
實例3本實例研究本發(fā)明的各種制劑對給小鼠透皮給藥的效果，使用絡(luò)合的磷酸生育酚作為對照進行比較。
方法動物有清醒狀態(tài)的Sprague Dawley大鼠(～280克)n＝6每組透皮制劑制備物鹽酸嗎啡，Glaxo Australia Pty Ltd(編目號22284)。通過加入碳酸鉀，在水溶液中由HCL形態(tài)衍生出嗎啡游離堿。這一過程在Monash大學(xué)完成(嗎啡HCl不能與膏劑使用，因此使用游離堿)。
將嗎啡(10mg/kg)用于表5中列出的各個制劑。通過大鼠對熱的延遲響應(yīng)來檢測效果，由于嗎啡的作用使大鼠縮回爪子的時間延遲。
表5磷酸生育酚的制劑

作為對照的基底凝膠包含除磷酸生育酚之外的所有成分。本實驗中未使用Vital ET，在這里列出作為Vital ET與本發(fā)明的制劑組分進行比較。
實驗方法足底痛覺計(plantar analgesiometer)是為迅速有效地篩分出小型實驗室動物的痛感喪失度而設(shè)計。該裝置用來將熱源(由紅外光發(fā)出～45℃)施加到后爪，并對后爪縮回所用的時間進行測量(縮爪等待時間)。熱板提供持續(xù)的表面溫度，內(nèi)置精度為0.1℃的數(shù)字濕度計和精度為0.1秒的計時器。將動物置于熱板上，裝于圍繞熱板的透明丙烯酸籠中，對舔爪反應(yīng)進行監(jiān)測。舔爪反應(yīng)時間加長表明發(fā)生痛覺喪失。
大鼠在施用透皮貼劑前至少24小時，在后腿背部皮膚區(qū)域施用脫毛膏(麻醉狀態(tài)下)。清醒狀態(tài)下的Sprague Dawley大鼠(～400克)接受嗎啡劑量為每千克體重10mg的嗎啡HCl。該制劑含有10％w/w嗎啡HCl。早晨施用一次，在不同時間點對痛覺喪失進行測量。然后用Tegaderm透明敷料將暴露于藥物/賦形劑的皮膚區(qū)域覆蓋。對所有動物都進行嗎啡施用前和施用后的痛覺喪失實驗。
實驗結(jié)果圖6展示了每種制劑產(chǎn)生的結(jié)果。該結(jié)果表明反應(yīng)時間取決于劑量而有所增加，表明出現(xiàn)痛覺喪失。具有嗎啡但沒有TPM的凝膠對照實驗表明使透皮途徑有效對TPM的基本要求。實驗結(jié)果以縮回時間的變化與對照相比較的方式表達，對照值來自使用不完全制劑(即沒有嗎啡或TPM)處理大鼠得到的值，以及使用完整制劑處理的大鼠的零時間值，TPM-01/M)。
本次研究中使用的制劑包含TP/T2P(或TPM)、嗎啡HCl和其他表5中列出的賦形劑。
圖6展示了明顯的劑量響應(yīng)和持續(xù)效果。與兩種類型的對照(即，僅有賦形劑沒有嗎啡和TP/T2P混合的對照凝膠，具有賦形劑和嗎啡但沒有TP/T2P的對照凝膠)進行比較，結(jié)果表明與TP/T2P混合配制時嗎啡的運送效果最好。
本說明書及權(quán)利要求書中出現(xiàn)的詞匯“含有”及“含有”的其他表示不將各種變化和添加限制于本發(fā)明主張的權(quán)利范圍之外。對本發(fā)明的修改和變化對于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見。這種修改和變化均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種生物堿制劑，包含一種或多種生物堿與一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物堿制劑，其中所述電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸鹽衍生物選自生育酚的一種或多種磷酸鹽衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物堿制劑，其中所述制劑是局部制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物堿制劑，其中所述的制劑是口服制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要4所述的生物堿制劑，其還包含腸溶包衣。
6.根據(jù)權(quán)利要4所述的生物堿制劑，其中所述的制劑選自片劑、粉劑、嚼用片、膠囊劑、口服混懸劑、混懸劑、乳劑或液體制劑、兒童制劑、腸內(nèi)營養(yǎng)制劑、營養(yǎng)制品、功能性食品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物堿制劑，其中所述的制劑是含劑。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的生物堿制劑，其中所述的電子轉(zhuǎn)移劑選自羥基色原烷，包括異構(gòu)體和消旋形式的α、β、γ、δ母育酚；作為維生素K1和輔酶Q10還原形式的氫醌；羥基類胡蘿卜素，包括視黃醇；麥角鈣化醇、抗壞血酸及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要8所述的生物堿制劑，其中所述的電子轉(zhuǎn)移劑選自生育酚和其它母育酚、視黃醇、維生素K1及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的生物堿制劑，其中所述的電子轉(zhuǎn)移劑選自母育酚及其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的生物堿制劑，其中所述的電子轉(zhuǎn)移劑是α-生育酚。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的生物堿制劑，其中所述的一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物選自磷酸二氫生育酚、磷酸氫二生育酚及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物堿制劑，其中所述的一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物是磷酸二氫生育酚、磷酸氫二生育酚的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物堿制劑，其中所述的一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物是磷脂。
15.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的生物堿制劑，其中所述的生物堿選自叔胺及其混合物，所述叔胺是三個環(huán)共用氮原子的脂環(huán)族，或是將氮加入單環(huán)并被烷基化的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，或沒有加入氮的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的生物堿制劑，其中所述的生物堿選自顛茄堿、奎寧、類罌粟堿、芬太尼、尼古丁、芬司匹利、鹽酸氟胺和可待因。
17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的生物堿制劑，其中所述生物堿是顛茄堿。
18.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的生物堿制劑，其中所述生物堿是嗎啡。
19.一種提高生物堿效力的方法，該方法包含將該生物堿與一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物進行反應(yīng)的步驟。
20.一種或多種多種生物堿與一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物以及賦形劑在制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用。
21.一種藥物組合物，包含一種或多種多種生物堿與一種或多種多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種多種磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述的電子轉(zhuǎn)移劑為生育酚。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物堿制劑，包含一種或多種生物堿與一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑的一種或多種磷酸鹽衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
文檔編號A61P29/00GK1946401SQ200580006932
公開日2007年4月11日 申請日期2005年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月3日
發(fā)明者西蒙·邁克爾·韋斯特, 艾絲娜·奧格魯, 羅伯特·吉安內(nèi)羅 申請人:生命健康科學(xué)有限公司