專利名稱：苯乙烯基－吡咯類的氧化硫醚衍生物以及它們作為her酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氧化硫醚衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細(xì)胞生長和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports在Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過量表達(dá)可以導(dǎo)致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(如，結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見人類癌癥中異常表達(dá)。這些受體的高水平與不良的預(yù)后及治療響應(yīng)相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本領(lǐng)域已知一些取代的噁唑類。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的相關(guān)雜環(huán)化合物。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強的活性、更高的代謝穩(wěn)定性和改善的藥物動力學(xué)性能，這里僅列舉了少數(shù)幾個例子。
本發(fā)明涉及新的通式I的化合物及其藥用鹽， 式I其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氫，氟或氯；R3是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或鹵素；G是-NH-，-S-，或-O-；V是-O-，或-S(O)x-；W是-CH2-；或直接鍵；X是-NH-，-O-，-S(O)x-，-C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2-；Y是-(CH2)n-；并且B是咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基，其全部未被取代或被-C(O)OH取代一次；和/或被烷基取代一、二或三次，該烷基任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-P(O)(CH3)-；且該烷基未被取代或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且n是1，2或3；且x是0，1或2。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號傳導(dǎo)途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明目的是式I的化合物及其藥用鹽、對映體形式、非對映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物和制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
本文使用的術(shù)語“(C1-C3)烷基”是指直鏈或支鏈的具有1，2或3個碳原子的飽和烴基。實例有甲基，乙基，丙基或異丙基。
本文使用的術(shù)語“(C1-C3)烷氧基”是指通過氧原子連接的如上定義的(C1-C3)烷基。
本文使用的術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈的具有1-6個、優(yōu)選1-4個且更優(yōu)選1或2個碳原子的飽和烴基。所述“烷基”任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x，-，-S(O)2NH2-，-NH2S(O)2-，或-P(O)(CH3)-，并且是未取代的或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH或-P(O)(CH3)2。優(yōu)選的“烷基”基團(tuán)有甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基等。優(yōu)選的取代的“烷基”例如有2-(2-羥基乙氧基)乙基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羥基甲基，2-甲亞磺?；?乙基，2-甲磺?；?乙基，二甲基-膦?；?phosphinoyl)甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧基乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基等。
本文所用的咪唑，吡唑，三唑或四唑可以通過任何適當(dāng)?shù)奶?或氮原子與式I的基團(tuán)-W-X-Y-連接。它們可以進(jìn)一步是未取代的，被-C(O)OH取代一次和/或被“烷基”取代一、二或三次。實例有1H-[1，2，3]三唑-1-基；1H-[1，2，3]三唑-5-基；1H-咪唑-1-基；1H-四唑-5-基；2-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基；2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-1-基；2-乙氧基乙基-1H-咪唑-1-基；2-[2-(二甲基-膦?；?-乙基]-1H-咪唑-1-基等。
本文使用的術(shù)語“鹵素”表示氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
如本文所用，當(dāng)是指HER-家族的受體酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)時，縮略詞“HER”是指人表皮受體并且縮略詞“EGFR”是指表皮生長因子受體。
如本文所用，與質(zhì)譜分析(MS)相關(guān)，術(shù)語“ESI+”是指正電霧化電離模式并且術(shù)語“APCI+”和“APCI-”是指正和負(fù)氣壓化學(xué)電離模式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語“藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，它們保持式I化合物的生物學(xué)功效和性能并且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘杂袡C或無機酸或有機或無機堿形成。樣品酸加成鹽包括衍生于無機酸的那些和衍生于有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸，苯磺酸，萘磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等。樣品堿加成鹽包括衍生于銨，鉀，鈉和季銨氫氧化物如例如氫氧化四甲銨的那些。將藥物化合物(即，藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)家眾所周知的技術(shù)，該技術(shù)用于獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解度。參見，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
基團(tuán)-W-X-Y-的優(yōu)選實例有-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；G是-S-或-O-；并且其余取代基具有以上提供的含義。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氫；且R3是氫；G是-S-或-O-；并且其余取代基具有以上提供的含義。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；-S(O)2CH3或-S(O)2CF3；R2是氫；R3是氫或甲基；G是-O-；V是-O-；并且其余取代基具有以上提供的含義。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)-CF3或-S(O)2CF3；R2是氫；R3是氫；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，該烷基任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且該烷基未被取代或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且x是0，1或2。
這些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺?；鶀-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是S(O)-CH3或-S(O)2CH3；R2是氫；R3是氫；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，該烷基任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且該烷基未被取代或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且x是0，1或2。
這些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)-CF3；R2和R3兩者都是氫；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各項取代一次2-(2-羥基乙氧基)乙基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羥基甲基，2-甲亞磺酰基-乙基，2-甲磺?；?乙基，二甲基-膦?；谆?，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基。
這些化合物例如是4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑；2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇；
(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基)-胺；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑；1-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑；N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺；或1-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)2-CF3；R2和R3兩者都是氫；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基。
這些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)-CF3；R2是氫；R3是甲基；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各項取代一次2-(2-羥基乙氧基)乙基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羥基甲基，2-甲亞磺?；?乙基，2-甲磺?；?乙基，二甲基-膦?；谆籽趸谆?，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基。
該化合物例如是1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-24-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中R1是-S(O)2-CF3；R2是氫；R3是甲基；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基。
該化合物例如是1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有另一個實施方案是制備式I化合物的方法，其中a)將式III的化合物， (式III)，其中R1，R2和G具有關(guān)于式I給出的含義并且E表示適當(dāng)?shù)碾x去基，與式IV的化合物反應(yīng)， (式IV)，其中R3，V，W，X，Y和B具有關(guān)于式I給出的含義；b)將保護(hù)基裂解以獲得式I的化合物，所述保護(hù)基如果存在用于保護(hù)“B”的咪唑-、吡唑-、三唑-或四唑環(huán)防止不希望有的副反應(yīng)；c)從反應(yīng)混合物中分離所述式I的化合物；和d)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法來制備通式I的化合物或其藥用鹽。當(dāng)用于制備式I化合物或其藥用鹽時，這些方法作為本發(fā)明的另一個特征提供。必需的原料可通過標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)方法獲得。在所附的非限制性實施例中描述了這些原料的制備?；蛘?，可以通過與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬于有機化學(xué)家的常規(guī)技能。
具體地，本發(fā)明的化合物的制備可以根據(jù)基團(tuán)-W-X-Y-的性質(zhì)而變化。因此，本發(fā)明另外的實施方案是如下所述的制備式I的化合物的方法。
在一個實施方案中，將式II的化合物， (式II)，其中R2，R3，G，V，W，X，Y和B具有關(guān)于式I提供的含義，并且R表示-S-烷基，與適當(dāng)?shù)难趸瘎┤缋缫韵滤龅倪^酸反應(yīng)，將R轉(zhuǎn)化為R1。
在另一個實施方案中，如果式I中的W表示-CH2-并且X是-NH-或-O-或-S(O)x-，本發(fā)明的相應(yīng)化合物也可以通過如下制備將式V的化合物， (式V)，其中R1，R2，R3，G，V和W具有關(guān)于式I提供的含義，并且E表示以下定義的適當(dāng)?shù)碾x去基，優(yōu)選碘，溴或氯，對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或疊氮基，與式VI的化合物反應(yīng)，X’-Y-B(式VI)，其中Y和B具有關(guān)于式I給出的含義，并且X’表示-NH2，-OH或-S(O)xH，其中x是0，1或2。
在另一個實施方案中，如果式I中的W表示-CH2-并且X是-NH-，本發(fā)明的相應(yīng)化合物也可以如下制備將式VII的化合物，
(式VII)，其中R1，R2，R3，G和V具有關(guān)于式I給出的含義，與式VIII的化合物在還原性胺化條件下反應(yīng)，X”-Y-B(式VIII)，其中Y和B具有以上提供的含義并且X”表示-NH2。
在還有另一個實施方案中，如果式I中的W和X表示-CH2-，本發(fā)明相應(yīng)的化合物也可以如下制備將式IX的化合物， (式IX)，其中R1，R2，R3，G和V具有關(guān)于式I給出的含義，并且L表示鹵素或三氟甲磺酸酯，與式X的化合物反應(yīng)， (式X)，其中Y和B具有本文以上給出的含義，并且其中所述式X的化合物在它與所述式IX的化合物反應(yīng)之前，使用9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷和鈀催化劑硼氫化，所述鈀催化劑優(yōu)選[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)。
具體地，式II化合物的氧化優(yōu)選在惰性溶劑中與諸如過酸的試劑進(jìn)行以獲得相應(yīng)的亞砜，所述試劑例如二氯甲烷中的3-氯-過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)，或氯仿中的2-碘?；郊姿?，或甲苯中的碘氧基苯。式II化合物氧化為相應(yīng)的亞砜要求更嚴(yán)格的條件，例如在乙腈中的高碘酸，在氧化鉻(VI)的催化下，或在甲醇水溶液中的過硫酸氫鉀制劑或過量的3-氯-過氧苯甲酸，并且延長反應(yīng)時間。
式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)，或式V化合物與式VI化合物的反應(yīng)，是烷基化反應(yīng)，其對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。典型地，烷基化可以在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲醇，乙醇和異丙醇中進(jìn)行。用于該反應(yīng)的典型堿是堿性碳酸鹽，甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基酰胺鋰。反應(yīng)溫度可以在從20℃至150℃的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選的烷基化步驟在溶劑如酮中使用堿性碳酸鹽作為堿，例如在回流溫度下在丁酮中的碳酸銫，或室溫下在DMF中的氫化鈉。適當(dāng)?shù)碾x去基“E”是典型的用于烷基化反應(yīng)中的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些。這些離去基的實例其中有鹵素陰離子，特別是碘，溴或氯，對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或疊氮基。
式VII化合物與式VIII化合物在還原性胺化條件下的反應(yīng)典型地在溶劑如乙睛、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中和在20℃和150℃之間的溫度下實現(xiàn)。典型使用的還原劑有例如，氰基氫硼化鈉(NaCNBH3)，氫硼化鈉(NaBH4)或氫化鋁鋰(LiAlH4)。
式IX化合物與式X化合物的反應(yīng)典型地在溶劑如四氫呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮或其混合物中和在0℃和150℃之間的溫度下實現(xiàn)。在第一步中，式X的烯烴被硼氫化，例如使用9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)。然后獲得的硼衍生物在堿的存在下通過使用鈀催化劑被偶聯(lián)到式IX的化合物上，所述鈀催化劑例如[1，1′雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))，所述堿如碳酸銫水溶液或碳酸鈉或乙酸鈉水溶液。
上述反應(yīng)可能要求保護(hù)雜原子，如基團(tuán)“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑環(huán)中的氮，以避免不需要的副反應(yīng)。因此，接著上述任何反應(yīng)步驟，去除保護(hù)基，所述保護(hù)基如果存在用于保護(hù)“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑基團(tuán)中的雜原子。
去除基團(tuán)B中的雜原子上的保護(hù)基取決于該基團(tuán)的性質(zhì)。然而，使用保護(hù)基以便防止基團(tuán)“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑中的雜原子發(fā)生不希望有的反應(yīng)是在有機化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。典型的實例是在酸性條件下，例如在回流條件下在THF中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室溫下在THF水溶液中用氟化四丁基銨去除取代的甲硅烷基。
式I化合物可以含有一個或幾個手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對映體。例如，通過與旋光酸反應(yīng)，從外消旋混合物形成非對映體鹽，其可以通過結(jié)晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-酒石酸，苦杏仁酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸。備選地，對映體的分離也可以通過使用可商購的手性HPLC-相上的色譜法實現(xiàn)。
式I化合物及其藥用鹽具有重要的藥學(xué)特性。已發(fā)現(xiàn)，所述化合物抑制HER-信號傳導(dǎo)途徑并顯示出抗增殖活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防具已知HER-家族受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)過量表達(dá)的疾病，特別地用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為HER-信號傳導(dǎo)途徑抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過如下生物學(xué)測定證明生物學(xué)數(shù)據(jù)Calu3腫瘤細(xì)胞系中HER2磷酸化的抑制將每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)細(xì)胞鋪平板在12-孔平板中。4天后將細(xì)胞在Dulbecco′s改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饑餓16小時。在該16小時期間，將細(xì)胞與試驗化合物在二甲亞砜(DMSO)中的溶液溫育，以使化合物的終濃度為1μM并且DMSO的終體積為0.5％。之后，細(xì)胞在裂解緩沖液中裂解，所述裂解緩沖液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩沖液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(從牛肺中獲得和純化的天然存在的蛋白質(zhì))和0.4mm原釩酸鹽(Na3VO4)。在十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS PAGE)上分析細(xì)胞裂解物，在轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜以后，用特異性識別HER-2中的pY 1248(人表皮受體2的磷酸化酪氨酸殘基1248)的抗體檢測。在與抗兔抗體溫育后，該抗體與POD(獲自Biorad，慕尼黑，德國的過氧化物酶)偶聯(lián)，通過化學(xué)發(fā)光(ECL，Amersham)檢測信號。HER-2磷酸化的抑制被計算為僅用DMSO處理的對照的百分比。抑制百分比按照下列公式計算抑制％＝100-(試驗樣品的磷酸化-HER2-信號*100/磷酸化-HER2-信號DMSO-對照)。
檢測到所有化合物顯著抑制HER2-磷酸化，來自實施例1，4，5，7和15的化合物顯示比參照化合物更高的磷酸化抑制百分比，所述參照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(實施例4，第88頁，WO 01/77107)。
表1
為了進(jìn)一步評估本發(fā)明化合物的活性，可以使用以下關(guān)于腫瘤抑制的體內(nèi)測定腫瘤抑制的體內(nèi)測定為了產(chǎn)生原發(fā)腫瘤，將非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))細(xì)胞(4-5.0×106，100μl體積)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重癥聯(lián)合免疫缺陷/米色鼠，獲自Charles River，Sulzfeld，德國)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自發(fā)突變鼠(純合子)，獲自Taconic Europe，Ry，丹麥)。在用于實驗之前將細(xì)胞解凍并體外擴(kuò)展。在細(xì)胞注射后14-21天將小鼠指定為治療組。對于分組(n＝10-15只小鼠/組)，將動物隨機化以獲得每組約100-150mm3的類似的平均原發(fā)腫瘤體積。將試驗化合物每日口服施用一次，該試驗化合物作為在7.5％明膠0.22％NaCl中的混懸液，施用體積為基于實際體重的10ml/kg。在分級后一天開始治療，并進(jìn)行直至第20-50天，研究的最后一天。在隨機化之前開始，每周測量皮下原發(fā)腫瘤兩次，該測量是在兩個方向(長度和寬度)上使用電子卡尺進(jìn)行。原發(fā)腫瘤的體積使用下式計算V[mm3]＝(長[mm]×寬[mm]×寬[mm])/2。另外，所有動物的體重每周記錄至少兩次。最后，在研究結(jié)束時，分離腫瘤并稱重。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過直腸進(jìn)行，或者例如以注射液的形式腸胃外進(jìn)行。
上述藥物組合物可以通過用藥用惰性的無機或有機載體加工本發(fā)明的化合物來獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當(dāng)載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價值的物質(zhì)。
優(yōu)選的藥物組合物包含下列各項a)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4、加入第5項并混合3分鐘；在合適的壓片機上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項30分鐘；
2、加入第4和5項并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定制的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并包裹在鋁箔中避光。
5.制備磨碎機的平衡重。
6.在Retsch磨碎機中研磨4小時，20/s(對于一些物質(zhì)，在30/s下可達(dá)24小時)。
7.通過在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯(lián)。
8.將提取物轉(zhuǎn)移到量筒中。
9.用小體積(這里1ml步驟)重復(fù)洗滌直至達(dá)到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并均化。
上述制劑產(chǎn)生式I化合物的微混懸劑，粒徑為1和10μm之間。該混懸劑也適合于口服施用并且可以用于上述體內(nèi)測定。
含有式I的化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個目的，它們的制備同樣也是，其制備包括將一種或多種式I的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物及其藥用鹽可用于控制或預(yù)防疾病?；谒鼈兊腍ER-信號傳導(dǎo)途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于預(yù)防或治療增殖性疾病和病癥如炎性疾病，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并且特別是，腫瘤學(xué)疾病如人或動物的癌癥，包括但不限于，乳腺癌，白血病，卵巢癌，支氣管或肺癌，胰腺癌，和胃腸癌如結(jié)腸癌，直腸癌，和胃癌，并且所述化合物進(jìn)一步用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。其劑量取決于各種因素而定，例如，給藥方式，物種，年齡和/或個體健康狀況。
因此，本發(fā)明還提供下列優(yōu)選實施方案(1)制備式I的化合物或其鹽的方法(2)藥物組合物，含有一種或多種式I化合物以及藥用賦形劑；(3)如上定義的藥物組合物，用于抑制腫瘤生長；(4)一種或多種式I化合物在治療癌癥中的應(yīng)用；(5)一種或多種式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用；(6)一種或多種式I化合物在制備抑制腫瘤生長的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
提供下述實施例和參考文獻(xiàn)有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權(quán)利要求闡明。應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明實質(zhì)的情況下，可以對所述方法進(jìn)行改進(jìn)。
實施例14-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑i)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯在通過將5.00ml 4-溴茴香醚加入4.86g(0.20mol)鎂切屑和100mlTHF的混合物起始格利雅反應(yīng)后，將20.00ml 4-溴茴香醚(總共25.0ml(37.4g；0.20mol)以足以保持回流溫度的步調(diào)加入。將反應(yīng)混合物加熱至回流另外3小時，冷卻至室溫并在1小時內(nèi)在0℃下滴入攪拌溶液，所述攪拌溶液是通過將在200ml THF中的129.6g(71.6ml，0.60mol)1，4-二溴-丁烷與新鮮制備的0.17g(4.0mmol)LiCl和0.267g(2.0mmol)Cu(II)Cl2在20ml THF中的溶液混合來制備。室溫下持續(xù)攪拌12小時，接著加入100ml20％的氯化銨溶液和200ml乙酸乙酯。用50ml乙酸乙酯萃取水相兩次，合并所有的有機相，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過真空蒸餾將獲得的油分餾。產(chǎn)率27.7g(57％)，b.p.112-115℃/0.15毫巴。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.65(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.77(五重峰，2H，CH2-CH2-Br)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，3.53(t，2H，CH2-Br)，3.71(s，3H，OCH3)，6.84(d，2H，3-H/5-H)，7.10(d，2H，2-H/6-H)。
ii)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑?qū)?.65g(15.0mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，1.02g(15.0mmol)咪唑，2.74g(16.5mmol)碘化鉀，0.60g(15.0mmol)氫氧化鈉和20ml 2-甲基-2-丁醇的混合物加熱回流7小時。將溶劑蒸餾掉，殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。通過Na2SO4干燥并且真空去除溶劑，獲得2.0g(58％)輕微有色的油。
MSM＝231.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.45(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.51(t，2H，CH2-Ar)，3.71(s，3H，OCH3)，3.96(t，2H，CH2-咪唑)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，6.86(s，1H，咪唑)，7.07(d，2H，2’-/6’-H)，7.13(s，1H，咪唑)，7.59(s，1H，2-H，咪唑)。
iii)4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯酚將1.90g(8.25mmol)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑和28ml(247mmol)48％氫溴酸水溶液在80℃下攪拌10小時。將混合物冷卻至0℃，加入23ml 4N NaOH，用甲苯萃取，通過加入6N HCl將水相調(diào)節(jié)至pH＝6.3。分離獲得的沉淀，用乙酸乙酯/正-庚烷2∶1洗滌并干燥。1.2g(67％)淺黃色粉末。
MSM＝217.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.42(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.50(t，2H，CH2-Ar)，3.96(t，2H，CH2-咪唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.90(s，1H，咪唑)，6.94(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，咪唑)，7.66(s，1H，2-H，咪唑)，9.12(br，1H，OH)。
iv)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸.
將5.42g(26.3mmol)4-五氟硫烷基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至二氧化碳停止產(chǎn)生(5h)。將反應(yīng)混合物倒入50ml冰和15ml 6N HCl的溶液中。分離沉淀，用水洗滌，然后用正-庚烷洗滌并且在50℃下干燥。產(chǎn)率5.9g(85％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸。
MSM＝247.2(API-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH)。
v)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在20min內(nèi)滴加2.75ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。攪拌在0-5℃下持續(xù)30分鐘，并且之后在室溫下持續(xù)3小時。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入100ml 25％氨水溶液。蒸發(fā)有機溶劑后，加入200ml水并冷卻溶液。收集沉淀的酰胺，用水和正-庚烷洗滌并在40℃下真空干燥。產(chǎn)率4.62g(86％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝248.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(mc，4H，Ar-H)。
vi)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.79g(22.0mmol)二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流溫度下30小時，通過使用迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)去除水。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物30分鐘，通過過濾去除沉淀的酰胺(1.2g)并丟棄。在真空去除溶劑后，殘余物(5.92g)通過硅膠色譜分離純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1∶1)。濃縮所有含有產(chǎn)物的級分至10ml體積，加入正庚烷并且通過過濾分離結(jié)晶物質(zhì)，用冷庚烷洗滌并干燥。2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝320.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.88(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
vii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?7.6g(55mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和14.93g(60mmol)3-氯-過氧苯甲酸在200ml二氯甲烷中的混合物室溫下攪拌過夜。過濾后，用氫氧化鈉溶液，然后用水洗滌濾液三次，通過硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上純化，在用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脫后，獲得5.78g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑，為灰白色固體，熔點102-104℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.72(s，2H，ClCH2)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.65(d，1H，乙烯基-H)，7.92(d，2H，Ar-H)，8.07(d，2H，Ar-H)，8.23(s，1H，噁唑)。
viii)4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?3.0mg(0.50mmol)95％氫化鈉提供給108mg(0.50mmol)4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且持續(xù)攪拌過夜。加入10ml水后用水，10ml甲醇/水1∶1和二乙醚洗滌獲得的沉淀。殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1)獲得167mg無色粉末，其進(jìn)一步通過HPLC-MS純化以獲得75mg(29％)無色粉末。
MSM＝516.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.59(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.80(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.58(t，2H，CH2-Ar)，3.93(t，2H，CH2-咪唑)，5.03(s，2H，OCH2)，6.92(d，3H，3’-/5’-H-Ar；1H，咪唑)，7.07(m，4H；2H，2’-/6’-H-Ar；1H，乙烯基-H；1H，咪唑)，7.47(s，1H，2-H，咪唑)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.70(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，ArSOCF3)，7.82(d，2H，ArSOCF3)。
實施例22-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇i)2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇將3.65g(15.0mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，2.52g(22.5mmol)2-(1H-咪唑-2-基)-乙醇，2.74g(16.5mmol)碘化鉀，0.90g(22.5mmol)氫氧化鈉和15ml 2-甲基-2-丁醇的混合物加熱至回流12小時。蒸餾掉溶劑，殘余物溶解在甲苯中并且用水洗滌。在通過Na2SO4干燥后，真空去除溶劑，用7ml乙酸乙酯攪拌殘余物，通過過濾分離，用乙酸乙酯洗滌并干燥。產(chǎn)率2.41g(59％)。
MSM＝275.4(ESI+)。
ii)4-{4-[2-(2-羥基乙基)-咪唑-1-基]-丁基}-苯酚將2.40g(8.75mmol)2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇和9ml(81mmol)48％氫溴酸水溶液在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，加入23ml 4N NaOH，用甲苯萃取并且通過加入1N HCl將水相調(diào)節(jié)至pH＝6.3。分離獲得的沉淀，用水和乙酸乙酯洗滌兩次并且干燥。1.71g(75％)黃色晶體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.47(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.64(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.73(t，2H，CH2-CH2OH)，3.68(q，2H，CH2OH)，3.88(t，2H，CH2-咪唑)，4.76(t，1H，CH2OH)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.74(s，1H，咪唑)，6.95(d，2H，3’-/5’-H)，7.00(s，1H，咪唑)，9.12(br，1H，PhOH)。
iii)2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇將13.0mg(0.50mmol)95％氫化鈉提供給130mg(0.50mmol)4-{4-[2-(2-羥基乙基)-咪唑-1-基]-丁基}-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下攪拌過夜。加入10ml水后用水，10ml甲醇/水1∶1和用二乙醚洗滌獲得的沉淀兩次。殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1)獲得99mg無色粉末，其進(jìn)一步通過HPLC-MS純化。
MSM＝560.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.73(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.61(t，2H，CH2-Ar)，2.82(t，2H，CH2-CH2OH)，3.84(q，2H，CH2OH)，4.03(t，2H，CH2-咪唑)，5.03(s，2H，OCH2)，6.80(s，1H，咪唑)，6.95(d，3H，3’-/5’-H-Ar；1H，咪唑)，7.08(m，3H；2H，2’-/6’-H-Ar；1H，乙烯基-H)，7.60(d，1H，乙烯基-H)，7.77(s，1H，噁唑)，7.78(d，2H，ArSOCF3)，7.87(d，2H，ArSOCF3)。
實施例3(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基)-胺i)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛將250mg(0.74mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，90mg(0.74mmol)4-羥基-苯甲醛，147mg(0.45mmol)碳酸銫和123mg(0.74mmol)碘化鉀在25ml丁酮中的懸浮液在60℃下攪拌過夜。在蒸發(fā)后，用水淬滅殘余物并用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉溶液和水洗滌萃取液，干燥，濃縮并在硅膠上純化。用含有1％乙酸的庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脫，獲得245mg(78％)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛，為白色晶體，熔點144-147℃。
MSM＝422.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.19(s，2H，CH2)，7.26(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.65(d，1H，乙烯基-H)，7.91(2d，4H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.32(s，1H，噁唑)，9.89(s，1H，甲?；?。
ii)(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基)-胺將120mg(0.28mmol)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛，31mg(0.28mmol)(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺和5mg甲苯-4-磺酸在10ml甲醇中的溶液在室溫下攪拌1小時，然后加入18mg(0.28mmol)氰基氫硼化鈉，攪拌混合物過夜。在蒸發(fā)和硅膠色譜分離(乙酸乙酯/甲醇氨85∶15)后，分離標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，熔點111-113℃；產(chǎn)率89mg(60％)。
MSM＝518.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.18(br，1H，NH)，2.90(t，2H，CH2)，3.62(s，2H，NCH2)，4.44(t，2H，CH2)，5.01(s，2H，OCH2)，6.97(d，2H，Ar-H)，7.20(d，2H，Ar-H)，7.38(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，＝CH)，7.70(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，噁唑)。
實施例41-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.815g(3.75mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.815g(2.50mmol)碳酸銫在15ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入1.40g(4.17mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑和0.692g(4.17mmol)碘化鉀，在60℃下持續(xù)攪拌40小時。在蒸發(fā)后，加入50ml水并用兩份50ml乙酸乙酯萃取混合物。用1N氫氧化鈉和水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得2.20g粗產(chǎn)物。硅膠色譜分離后，洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1，獲得1.40g(72％)純的標(biāo)題化合物，為棕褐色晶體，熔點122-123℃。
MSM＝517.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(q，2H，CH2)，1.94(q，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，6.91(d，2H，Ar-H)，7.05(d，2H，Ar-H)，7.06(d，1H，乙烯基)，7.50(s，1H，三唑)，7.57(d，1H，乙烯基)，7.69(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.82(d，2H，Ar-H)。
1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑的備選制備向200mg(0.4mmol)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑在15ml二氯甲烷中的溶液加入99mg(0.44mmol)3-氯-過氧苯甲酸，混合物在室溫下攪拌兩天。加入另外的50mg(0.22mmol)3-氯-過氧苯甲酸并且持續(xù)攪拌過夜。加入20ml二氯甲烷，用碳酸鈉溶液和水洗滌溶液，干燥，蒸發(fā)并且在硅膠上純化。用乙酸乙酯/庚烷3∶1洗脫，獲得63mg(30％)標(biāo)題化合物，熔點120-122℃。
實施例51-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑向100mg(0.2mmol)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑在50ml氯仿中的溶液加入134mg (0.60mmol)3-氯-過氧苯甲酸并且混合物在室溫下攪拌兩天。加入另外67mg(0.30mmol)3-氯-過氧苯甲酸，持續(xù)攪拌三天。加入30ml二氯甲烷，溶液用碳酸鈉溶液和水洗滌，干燥，蒸發(fā)，反相(C4)純化。用甲醇/水，20-80％，含有0.1％甲酸，洗脫，獲得50mg(47％)標(biāo)題化合物，熔點133-135℃。
MSM＝533.4(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.24(q，2H，CH2)，1.81(q，2H，CH2)，3.32(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.96(d，2H，Ar-H)，7.09(d，2H，Ar-H)，7.51(d，1H，乙烯基)，7.68(s，1H，三唑)，7.71(s，1H，三唑)，8.13(d，1H，乙烯基)，8.16(m，4H，Ar-H)，8.29(s，1H，噁唑)。
實施例64-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯將30.2g(124mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，19.2g(128mmol)碘化鈉和508ml丙酮組成的混合物加熱至回流溫度1小時。將獲得的懸浮液冷卻至室溫并且通過過濾去除沉淀的溴化鈉。通過真空蒸餾從濾液中去除溶劑并且將殘余物在水和二乙醚之間分配。在通過硫酸鈉干燥有機相后，真空蒸餾，獲得34.9g(97％)標(biāo)題化合物，為淡黃色液體。
MSM＝290.0(EI)。
ii)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷將12.4ml(19.8mmol)在正己烷中的1.6M丁基鋰在-78℃下滴加到1.94g(2.80ml，19.8mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和2.39ml(19.8mmol)1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)在30ml THF中的溶液。在-78℃下攪拌1小時后，在-78℃下加入28.7g(9.89mmol)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯在30ml THF中的溶液，持續(xù)攪拌30分鐘。使得反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜，然后通過飽和氯化銨溶液水解。用乙醚萃取水相，通過硫酸鈉干燥合并的有機相。真空去除溶劑，獲得3.20g黃色液體，其仍含有溶劑并且在不進(jìn)一步純化下使用。
MSM＝260.1(EI)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.15(s，9H，Si(CH3)3)，1.57(五重峰，2H，CH2-CH2-C≡C)，1.70(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，2.19(t，2H，CH2-C≡C)，2.59(t，2H，CH2-Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，6.81(d，2H，3’-/5’-H)，7.08(d，2H，2’-H/6’-H)。
iii)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯將3.20g(12.3mmol)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷，50ml甲醇和12.3ml(24.6mmol)2N NaOH的混合物在室溫下攪拌2小時。在用13ml 2N HCl中和后，蒸餾掉甲醇，用二乙醚萃取水相。干燥(Na2SO4)和真空去除溶劑，獲得1.80g(78％)標(biāo)題化合物。
MSM＝188.1(ESI)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.55(五重峰，2H，CH2-CH2-C≡C)，1.69(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.94(t，1H，C≡CH)，2.26(dt，2H，CH2-C≡CH)，2.60(t，2H，CH2-Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，7.09(d，2H，2’-H/6’-H)。
iv)4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.80g(9.56mmol)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯，1.86g(28.6mmol)疊氮化鈉，1.53g(28.6mmol)氯化銨和80ml DMF的混合物保持在125℃7天，每日另外加入1.80g疊氮化鈉和1.53g氯化銨。在冷卻至室溫后，在水和乙酸乙酯之間分配深色反應(yīng)混合物。通過硫酸鈉干燥有機相并且蒸餾掉溶劑。在RP18柱(PurospherSTAR RP-18，末端封閉，可獲自Merck KGaA，Darmstadt，德國)上通過HPLC(甲醇/水)分離殘余物，獲得450mg 5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑。
5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑MSM＝233.3(APCI+)，231.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.67(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.87(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.56(t，2H，CH2-Ar)，3.08(t，2H，CH2-四唑)，3.74(s，3H，OCH3)，6.76(d，2H，3’-/5’-H)，6.97(d，2H，2’-/6’-H)，11.5-12.5(br，1H，NH)。
4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑MSM＝232.2(APCI+)，230.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.50-1.65(m，4H)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.65(t，2H，CH2-三唑)，3.71(s，3H，OCH3)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，7.08(d，2H，2’-/6’-H)，7.5(br，1H，5-H-三唑)，14-15(br，1H，NH)。
v)4-(4-1H-[1，2，3]三唑-4-基-丁基)-苯酚將500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑和1.5ml 48％氫溴酸的混合物在80℃下攪拌9小時。在通過加入濃氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＝6，丟棄水層并且通過HPLC-MS(RP18，甲醇/水7∶3，pH＝2.3)純化剩余的粘性殘余物。產(chǎn)率170mg(36％)。
MSM＝218.2(APCI+)，216.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.55(mc，4H，CH2)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.64(t，2H，CH2-三唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.95(d，2H，3’-/5’-H)，7.58(br，1H，5-H-三唑)，9.08(br，1H，NH)。
vi)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚將706mg(5.06mmol)三苯基氯甲烷在5.0ml DMF中的溶液在0℃下加入500mg(2.30mmol)4-(4-1H-[1，2，3]三唑-4-基-丁基)-苯酚和512mg(5.06mmol)三乙基胺在5.0ml DMF中的溶液。使得混合物達(dá)到室溫過夜，真空去除溶劑。在水和乙酸乙酯之間分配殘余物后，干燥(硫酸鈉)有機相，蒸餾掉溶劑并且在硅膠上通過柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯2∶1)純化殘余物。產(chǎn)率610mg(58％)。
MSM＝460.2(ESI+)，482.2(ESI+，M+Na+)，458.2(ESI-)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ＝1.59(mc，2H，CH2-CH2-Ar)，1.67(mc，2H，CH2-CH2-三唑)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.71(t，2H，CH2-三唑)，5.10(s，1H，OH)，6.72(d，2H，2’-/6’-H)，6.97(d，2H，3’-/5’-H)，7.05-7.40(m，15H，三苯甲基)。
vii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.1mg(0.20mmol)95％氫化鈉在0℃下提供給90mg(0.20mmol)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚在3.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并且攪拌15分鐘。加入66mg(0.20mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在25℃下持續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。通過硫酸鈉干燥有機相，真空蒸發(fā)掉溶劑。產(chǎn)率146mg。
MSM＝781.41(APCI+，M+Na+)。
viii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?46mg(0.192mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑，300μl甲酸，10μl水和6ml四氫呋喃的混合物在60℃下攪拌24小時。在真空去除溶劑后，通過HPLC-MS-純化獲得4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲-亞磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝517.0(APCI+)，515.0(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)主要互變異構(gòu)體，δ＝1.58(m，4H)，2.54(t，2H，CH2-Ar)，2.65(t，2H，CH2-三唑)，4.99(s，2H，OCH2)，6.94(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(d，2H，2’-/6’-H)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.5(br，1H，三唑)，7.67(d，1H，乙烯基-H)，7.92(d，2H，ArSOCF3)，8.04(d，2H，ArSOCF3)，8.25(s，1H，噁唑)，14-15(br，1H，NH)。
實施例75-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑i)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚將450mg(1.94mmol)5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和1.5ml48％氫溴酸水溶液在80℃下攪拌17小時。通過加入濃NaOH將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH＝4，丟棄水相。通過HPLC-MS(甲醇/水7∶3，pH＝2.3)純化未溶解的殘余物，獲得220mg(52％)標(biāo)題化合物。
MSM＝219.3(APCI+)，217.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.53(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.89(t，2H，CH2-四唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.96(d，2H，3’-/5’-H)，9.1(br，1H，OH)，16(br，1H，NH)。
ii)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑?qū)?7.5mg(1.88mmol)95％氫化鈉在0℃下提供給200mg(0.916mmol)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并且攪拌15分鐘。加入308mg(0.916mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且攪拌在25℃下持續(xù)2小時。用HCl中和反應(yīng)混合物，倒入水中，用少量甲醇和二乙醚洗滌獲得的沉淀。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇100∶4)純化獲得的物質(zhì)(180mg)，獲得80mg標(biāo)題化合物。
MSM＝518.0(APCI+)，516.0(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.57(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.70(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.89(t，2H，CH2-四唑)，4.99(s，2H，OCH3)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.11(d，2H，3’-/5’-H)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.25(s，1H，噁唑)，16(br，1H，NH)。
實施例81-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑i)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯將7.67g(67.0mmol)甲磺酰氯在0℃下提供給10.0g(60.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇和9.34ml(67.0mmol)三乙基胺在35ml二氯甲烷中的溶液并且在室溫下攪拌過夜。將混合物倒在冰水上，用二氯甲烷萃取，有機相通過Na2SO4干燥。在去除溶劑后，殘余物通過硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/n-庚烷1∶5)獲得3.12g(28％)淡黃色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.57(m，2H，OCH2)，4.72(s，2H，CH2Cl)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.35(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)1-[2-(4-烯丙氧基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在-50℃下將197mg 8.21mmol)95％氫化鈉提供給1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在9.0ml DMF中的溶液。使得混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜，加入10ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通過Na2SO4干燥合并的有機相。
真空去除溶劑，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)純化殘余物，獲得1.10g(78％)黃色油。
MSM＝260.3(APCI+)，258.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.15(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)。
iii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚將500mg(1.93mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入904mg(5.79mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4在20ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下攪拌4.5小時。用3×20ml飽和NaHCO3-溶液和8ml水萃取混合物并且合并的水相用2×10ml二氯甲烷再萃取。合并有機萃取物，通過MgSO4干燥。蒸餾掉溶劑并且殘余物通過硅膠色譜分離純化(乙酸乙酯)以獲得248mg(59％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.77(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.69(d，2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑)，8.07(s，1H，三唑)，9.37(s，1H，PhOH)。
iv)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?3.0mg(0.50mmol)95％氫化鈉提供給110mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入10ml水后，用10ml水，2×10ml甲醇/水1∶1和用二乙醚洗滌獲得的沉淀兩次。殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/n-庚烷3∶1)獲得80mg(31％)無色粉末。
MSM＝519.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，噁唑)。
實施例91-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇將2.00g(10.9mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和917mg(12.1mmol)硫脲在3.0ml乙醇中的混合物加熱回流7小時。蒸餾掉溶劑并且用冷乙醇洗滌結(jié)晶殘余物，通過過濾分離。在加入2.5ml乙醇，1.0ml水和0.7ml 25％氨水溶液后，將混合物加熱回流1小時。蒸餾掉乙醇，然后用0.5ml半濃縮HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。通過MgSO4干燥溶液，真空去除溶劑以獲得1.59g(81％)無色油，將其立即使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2,75(s，1H，SH)，3.68(s，2H，CH2SH)，4.54(m，2H，OCH2-乙烯基)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.24(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯將12.9g(66.3mmol)對甲苯磺酰氯，2.03g(16.6mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和11.2ml(80.2mmol)三乙基胺在150ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-10℃。滴加7.50g(66.3mmol)2-(1H-[1，2，3]三唑-1-基)-乙醇在150ml二氯甲烷中的溶液并且在-4℃下攪拌混合物過夜。加入170ml冰和170ml二氯甲烷并且持續(xù)攪拌10分鐘，接著加入3.9ml濃HCl。分離有機相，用飽和NaHCO3-溶液和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并且蒸餾掉溶劑。產(chǎn)率15.3g(86％)橙色晶體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2,41(s，3H，CH3)，4.41(t，2H，CH2-OTos)，4.67(t，2H，CH2-三唑)，7.44(d，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，Ar-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.03(s，1H，三唑)。
iii)1-[2-(4-烯丙氧基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.58g(6.14mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和1.64g(6.14mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯溶解在15ml DMF中并且冷卻至-30℃。加入294mg(12.3mmol)95％氫化鈉，使得混合物升溫至室溫并且攪拌12小時。加入10ml水，殘余物溶解在二氯甲烷中。通過Na2SO4干燥有機相，去除溶劑并且剩余物質(zhì)通過硅膠色譜分離純化(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)以獲得1.33g(79％)黃色油。
MSM＝298.0(M+Na+，APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.86(t，2H，CH2-CH2-三唑)，3.65(s，2H，OCH2Ph)，4.55(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.90(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)。
iv)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.86g(8.29mmol)77％3-氯過苯甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液在-30℃下在20分鐘內(nèi)加入1.90g(6.90mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml二氯甲烷中的溶液，并且攪拌1小時。使得混合物升溫至室溫，用飽和NaHCO3-溶液，水洗滌并蒸發(fā)。通過硅膠色譜分離純化(乙酸乙酯/甲醇5∶1)殘余物，獲得1.25g標(biāo)題化合物，為白色粉末。
MSM＝(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.32(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.94.1(d，1H，SO2CH2Ph)，4.12(d，1H，SO2CH2Ph)，4.56(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.78(m，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)。
v)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺酰甲基)-苯酚將1.00g(3.43mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在60ml二氯甲烷中的溶液加入1.61g(10.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和102mg(0.09mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液并且在50℃下攪拌5小時。用3×50ml飽和NaHCO3-溶液和20ml水萃取混合物。丟棄有機相，用2M HCl將水相酸化至pH＝4，濃縮至50ml的體積并且調(diào)節(jié)至pH＝1。在用乙酸乙酯五次萃取后，合并有機萃取物并且通過MgSO4干燥。在蒸發(fā)后，殘余物通過硅膠色譜分離純化(二氯甲烷/甲醇100∶2)以獲得0.84g(97％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.29(dt1H，CH2-CH2-三唑)，3.90(d，1H，SO2CH2Ph)，4.06(d，1H，SO2CH2Ph)，4.77(m，2H，CH2-三唑)，6.74(d，2H，2’-/6’-H)，7.10(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)，9.49(s，1H，OH)。
vi)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?4mg(0.55mmol)95％氫化鈉提供給126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺酰甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入6ml水后，收集獲得的沉淀，并與另外的物質(zhì)合并，所述物質(zhì)是通過在pH＝3下用乙酸乙酯萃取水相，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)而獲得。通過硅膠色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1)，獲得130mg(77％)粉末。
MSM＝551.0(ESI+)，573.0(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.36(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SOCH2Ph)，4.14(d，1H，SOCH2Ph)，5.04(s，2H，OCH2)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，7.05(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.25(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.27(s，1H，三唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
實施例101-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?3.3g(21.6mmol)過硫酸氫鉀制劑在80ml水中的溶液在20分鐘內(nèi)加入到2.00g(7.20mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml甲醇中的溶液，并且攪拌24小時。將形成的沉淀溶解在二氯甲烷中，用NaHCO3-溶液洗滌并且通過Na2SO4干燥。去除溶劑，殘余物通過硅膠色譜分離純化(乙酸乙酯)，獲得作為白色粉末的標(biāo)題化合物。(2.39g，90％純，其在不進(jìn)一步純化下用于下一步驟)。
MSM＝308.3(APCI+)，330.3(M+Na+，APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.68(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，SO2CH2Ph)，4.57(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.80(t，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.98(d，2H，2’-/6’-H)，7.29(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)。
ii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺?；谆?-苯酚將2.39g(7.78mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在50ml二氯甲烷中的溶液加入3.64g(23.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和220mg(0.19mmol)Pd(PPh3)4在90ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下攪拌7小時。用3×80ml飽和NaHCO3-溶液，2×30ml水洗滌反應(yīng)混合物并且水相用2×80ml二氯甲烷(丟棄)萃取。收集剩余的沉淀，用水和乙酸乙酯洗滌并且干燥，獲得0.86g產(chǎn)物。來自上述的水相用乙酸酸化至pH＝5并且用乙酸乙酯萃取。在用水洗滌和通過硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)乙酸乙酯萃取液以獲得1.45g橙色粉末，其通過硅膠色譜分離純化(洗脫劑乙酸乙酯)以獲得附加量的0.47g產(chǎn)物。聯(lián)合產(chǎn)率1.33g(58％)。
MSM＝268.3(ESI+)，290.3(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.66(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.34(s，2H，SO2CH2Ph)，4.79(t，2H，CH2-三唑)，6.77(d，2H，2’-/6’-H)，7.17(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)，9.62(br，1H，OH)。
iii)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?3.0mg(0.50mmol)95％氫化鈉提供給134mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液，并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入10ml水后，獲得的沉淀通過硅膠色譜分離純化(洗脫劑二氯甲烷/丙酮20∶1)以獲得11mg產(chǎn)物。
MSM＝567.0(ESI+)，589.0(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.42(s，2H，SO2CH2-Ph)，4.82(t，2H，CH2-三唑)，5.06(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.31(d，2H；2H，2’-/6’H-Ar)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.84(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSO2)，8.06(m，3H，ArSO2，三唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
實施例111-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑?qū)?H-[1，2，3]三唑(10.36g，0.15mol)，氫氧化鈉(6g，0.15mol)和碘化鉀(2.49g，0.015mol)溶解在2-甲基-2-丁醇(50ml)中并且加熱至回流1小時。在該溫度下滴加在2-甲基-2-丁醇(20ml)中的4-溴-丁-1-烯(20.25g，0.15mol)，將獲得的混合物在回流溫度下加熱4小時。在去除溶劑后，將殘余物置于乙酸乙酯(100ml)中，用水(3×50ml)洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。通過蒸餾純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生0.65g 2-丁-3-烯基-2H-[1，2，3]三唑(b.p.90-100℃，10毫巴)，1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝2.62(q，2H，CH2-CH＝CH2)，4.48(t，2H，，CH2-三唑)，4.97-5.06(m，2H，CH2-CH＝CH2)，5.75(m，1H，CH2-CH＝CH2)，7.75(s，2H，三唑)和6.36g(34％)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(b.p.106-108℃，10毫巴)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝2.59(q，2H，CH2-CH＝CH2)，4.45(t，2H，CH2-三唑)，5.00-5.06(m，2H，CH2-CH＝CH2)，5.76(m，1H，CH2-CH＝CH2)，7.70(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
ii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯酚將3.00g(24.4mmol)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑，6.79g(20.3mmol)叔-丁基-(4-碘-苯氧基)-二甲基-硅烷，1.07g(4.06mmol)三苯基膦，0.685g(3.05mmol)乙酸鈀(II)和56ml三乙基胺的混合物加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)，用冰攪拌并且通過加入濃HCl調(diào)節(jié)至pH＝1。用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶2收集有機物質(zhì)，通過硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)。用20.3ml 1M氟化四丁基銨的THF溶液在28℃下攪拌殘余物3小時。在去除THF后，將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，蒸發(fā)和通過硅膠色譜分離純化(乙酸乙酯/正-庚烷5∶1)。收集含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)并且用少量乙酸乙酯/正-庚烷3∶1攪拌，獲得1.53g(29％)。
MSM＝216.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.69(q，2H，CH2-CH＝CH-Ar)，4.49(t，2H，CH2-三唑)，5.97(dt，1H，CH＝CH-Ar)，6.28(d，1H，CH＝CH-Ar)，6.68(d，2H，2’-/6’-H)，7.14(d，2H，3’-/5’-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)，9.42(s，1H，OH)。
iii)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?3mg(0.50mmol)95％氫化鈉提供給108mg(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液，并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且攪拌在室溫下攪拌過夜。在加入10ml水后收集獲得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇(2×10ml)，二乙醚洗滌并且真空干燥，以獲得116mg(45％)產(chǎn)物。
MSM＝515.1(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.71(dt，2H，CH2-C＝CH)，4.51(t，2H，，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.07(d，1H，CH＝CH-Ar)，6.34(dt，1H，，CH＝CH-Ar)，6.98(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.29(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.70(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.13(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，噁唑)。
實施例121-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑
i)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在氮氣氣氛下將丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙基胺(107.7mL，777mmol，通過KOH干燥)溶解在無水二氯甲烷(500mL)中并且冷卻至0℃。在90分鐘內(nèi)加入溶解在500mL無水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)，同時保持溫度低于5℃。室溫下攪拌混合物3.5小時，然后倒在2.5L冰水上。分離有機相，用2×500mL水和1×250mL鹽水洗滌和通過硫酸鈉干燥。去除揮發(fā)物以獲得94.18g甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，為黃色液體。
將NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化鈉(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的懸浮液在惰性氣氛下回流1小時。在冷卻至室溫后，在5分鐘內(nèi)加入甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后將獲得的懸浮液加熱至回流3小時，冷卻至室溫并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在45℃下濃縮。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)并且分離有機相，通過硫酸鈉干燥并且在30℃下去除揮發(fā)物。在1.5毫巴下蒸餾殘余物。在20-70℃下收集初餾物。在123-129℃下蒸餾主餾分作為無色、混濁液體。通過硅藻土過濾后獲得1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，為無色液體(29.8g，40％)。
根據(jù)GC/FID的含量是＞98％。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05(t，1H，C≡CH)，2.75(dt，2H，CH2-C≡CH)，4.5(t，2H，CH2-三唑)，7.65(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)。
ii)1-{4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.94g(16.1mmol)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在14ml THF中的溶液在0℃下滴加到3.35g(10.0mmol)叔-丁基-(4-碘-苯氧基)-二甲基-硅烷，190mg(1.00mmol)Cu(I)I和562mg(0.80mmol)Pd(PPh3)4在16ml THF中的懸浮液中，接著加入7.1ml(50mmol)二異丙基胺。室溫下攪拌混合物20小時，加入30ml水，用二氯甲烷萃取兩次，通過硫酸鈉干燥有機相。在蒸發(fā)和通過硅膠上色譜分離(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)純化后，獲得2.80g(85％)。
MSM＝328.3(APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝0.18(s，6H，SiCH3)，0.94(s，9H，C(CH3)3)，2.99(t，2H，CH2-C≡C)，4.59(t，2H，，CH2-三唑)，6.81(d，2H，3’-/5’-H)，7.21(d，2H，2’-/6’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，三唑)。
iii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-苯酚將1.00g(3.05mmol)1-{4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-1H-[1，2，3]三唑和3.05ml 1M氟化四丁基銨的THF溶液的混合物攪拌3小時。蒸發(fā)后將殘余物溶解在二氯甲烷中并且用水洗滌，通過乙酸酸化。干燥有機相，蒸發(fā)和通過硅膠色譜分離純化(乙酸乙酯)，以獲得612mg(94％)標(biāo)題化合物。
MSM＝214.1(ESI+)，212.0(ESI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.97(t，2H，CH2-C≡C)，4.58(t，2H，，CH2-三唑)，7(d，2H，2’-/6’-H)，7.13(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.19(s，1H，三唑)，9.76(s，1H，OH)。
iv)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?5mg(1.00mmol)95％氫化鈉提供給214mg(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且攪拌15min。加入336mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入10ml水后，收集獲得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇(2×10ml)，二乙醚洗滌并且真空干燥以獲得246mg(48％)產(chǎn)物。
MSM＝513.0(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.00(t，2H，CH2-C≡C)，4.60(t，2H，，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2-噁唑)，7.02(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.27(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.74(s，1H，三唑)，7.92(d，2H，ArSOCF3)，8.05(d，2H，ArSOCF3)，8.21(s，1H，三唑)，8.27(s，1H，噁唑)。
實施例13N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺i)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈將40g(0.58mol)1H-[1，2，3]三唑和94.34g(0.29mol)碳酸銫在500ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入69.5g(0.58mol)溴乙腈并且在60℃持續(xù)攪拌另外5小時。蒸發(fā)溶劑，用水混合殘余物，用150ml乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有機相，蒸發(fā)，真空蒸餾殘余物。收集在108℃(0.03毫巴)下蒸餾的級分，以獲得28.15g(45％)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈，為紅色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.82(s，2H，CH2)，7.85(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，三唑)。
ii)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺將7.5g(69mmol)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈在含有THF的液氨中的溶液在5g阮內(nèi)鎳上在120巴和90℃下氫化。濾去催化劑，濃縮溶劑并且蒸餾掉殘余物。收集在91℃(0.03毫巴)下蒸餾的級分以獲得4.3g(55％)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺，為無色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.96(t，2H，CH2)，3.07(br，2H，NH2)，4.33(t，2H，CH2)，7.71(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
iii)4-羥基-苯磺酰氯將5g(21.5mmol)4-羥基-苯磺酸鈉二水合物懸浮在50ml甲苯中并且使用迪安-斯達(dá)克榻分水器回流2小時。蒸發(fā)溶劑，用12.8g(108mmol)亞硫酰(二)氯和160mg DMF置換并且混合物在60℃下攪拌4小時和在室溫下攪拌過夜。在蒸發(fā)后，用冰水淬滅殘余物，用二氯甲烷萃取三次，干燥萃取液并蒸發(fā)。產(chǎn)率4.78g(quant.)粗產(chǎn)物，為白色樹膠。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.71(d，2H，Ar-H)，7.43(d，2H，Ar-H)，12.9(br，1H，OH)。
iv)4-羥基-N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯磺酰胺在室溫下向9.31g(83.1mmol)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺和13.96g(166mmol)碳酸氫鈉在320ml THF中的混合物滴加16.0g(83.1mmol)4-羥基-苯磺酰氯在160ml THF中的溶液。在80℃下持續(xù)攪拌4小時，然后蒸發(fā)溶劑并且殘余物用100ml水研磨，留下16.05g(72％)標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點220-223℃(dec)。
MSM＝269.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.15(t，2H，CH2)，4.42(t，2H，CH2)，6.90(d，2H，Ar-H)，7.60(d，2H，Ar-H)，7.64(br’1H，NH)，7.68(s，1H，三唑)，8.06(s，1H，三唑)，10.3(br，1H，OH)。
v)N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺將145mg(0.54mmol)4-羥基-N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯磺酰胺和117mg(0.36mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入201mg(0.6mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑和100mg(0.6mmol)碘化鉀，并且在60℃下持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，將殘余物與15ml水混合并且用15ml乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的萃取液，蒸發(fā)并且在硅膠上純化產(chǎn)物。用庚烷/乙酸乙酯1∶5洗脫，獲得92mg(27％)N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺，為白色固體，熔點172-174℃。
MSM＝568.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.19(t，2H，CH2)，4.43(t，2H，CH2)，5.15(s，2H，OCH2)，7.23(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，乙烯基)，7.65(d，1H，乙烯基)，7.71(m，3H，2Ar-H+三唑)，7.77(t，1H，NH)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(s，3H，2Ar-H+三唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
實施例141-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?4mg(0.55mmol)95％氫化鈉提供給110mg(0.50mmol)4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入8ml水后，收集獲得的沉淀，通過硅膠上色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/n-庚烷4∶1)純化，獲得70mg(27％)無色粉末。
MSM＝518.8(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.26(五重峰，2H，CH2-CH2-三唑)，3.90(t，2H，OCH2CH2-CH2-三唑)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，4.96(s，2H，OCH2-噁唑)，6.87(d，2H，Ar-H)，6.97(d，2H，Ar-H)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.63(d，1H，乙烯基-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.15(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，噁唑)。
實施例151-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺將4.60g(18.6mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺和0.92g(4.1mmol)五硫化磷在140ml二噁烷中的混合物在回流下加熱90分鐘。在蒸發(fā)后，在硅膠上純化殘余物。用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫獲得2.0g(41％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，為黃色晶體，熔點143-144℃。
MSM＝262.0(ESI-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝7.09(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，＝CH)，7.74(m，4H，Ar-H)，9.34(s，1H，NH)，9.67(s，1H，NH)。
ii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑?qū)?.00g(7.6mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，2.90g(22.8mmol)1，3-二氯丙酮和60ml丙酮在室溫下攪拌4天，然后回流4小時。通過加入水沉淀產(chǎn)物，分離并干燥，在硅膠上純化。用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫獲得1.80g(71％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑，為黃色固體，熔點133-134℃。
MSM＝336.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.85(s，2H，CH2)，7.56(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.78(s，1H，噻唑)，7.87(d，2H，Ar-H)。
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑?qū)?.50g(1.5mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑在20ml二氯甲烷中的溶液與0.31g(1.8mmol)3-氯-過氧苯甲酸在室溫下攪拌2天。用稀氫氧化鈉洗滌溶液，干燥，蒸發(fā)并在硅膠上純化。用乙酸乙酯/庚烷1∶6洗脫，獲得270mg(52％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噻唑，為灰白色固體，熔點98-99℃。
MSM＝351.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.86(s，2H，CH2)，7.62(d，1H，＝CH)，7.73(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，噻唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.05(d，2H，Ar-H)。
iv)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
將0.11g(0.49mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃攪拌30分鐘，然后加入0.15g(0.49mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑和0.08g(0.49mmol)碘化鉀并且在60℃下持續(xù)攪拌3天。蒸發(fā)后，加入15ml水并且混合物用兩份15ml乙酸乙酯萃取。用1N氫氧化鈉和水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，在硅膠(乙酸乙酯/庚烷1∶1，then乙酸乙酯)純化后獲得90mg(34％)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，為白色晶體，熔點118-119℃。
MSM＝532.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.49(五重峰，2H，CH2)，1.81(五重峰，2H，CH2)，2.51(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，5.16(s，2H，CH2O)，6.96(d，2H，Ar-H)，7.10(d，2H，Ar-H)，7.62(d，1H，＝CH)，7.71(s，1H，三唑)，7.73(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，噻唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.04(d，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，三唑)。
實施例161-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺?；鶀-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑(0.5g，1.5mmol)和4-溴苯亞磺酸鈉(0.72g，3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在60℃下攪拌3小時。在冷卻后混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮，從乙醚中結(jié)晶，獲得4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，為白色晶體產(chǎn)物。產(chǎn)率0.6g(77％)MSM＝521.8(API+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.37(s，2H)，6.96(d，1H)，7.48(d，1H)，7.69-7.73(m，7H)，7.82(d，2H)ii)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(0.14g，1.14mmol)在無水THF(10ml)中的溶液用9-BBN(0.5M在THF中，5ml，2.5mmol)在0℃下處理并且在室溫下攪拌2小時。將該混合物加入4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.6g，1.15mmol)，[Pd(dppf)Cl2](98mg，0.12mmol)和碳酸銫水溶液(3M，1.15ml，3.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液并且在70℃攪拌3小時。在冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(100ml)并且用水(2×50ml)洗滌溶液。濃縮有機層，通過快速柱色譜法(乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，從二乙醚中結(jié)晶，獲得1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，為白色固體(0.36g，55％)。
MSM＝565.0(API+)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.67(五重峰，2H)，1.95(五重峰，2H)，2.73(t，2H)，4.36(s，2H)，4.40(t，2H)，6.98(d，1H)，7.31(d，2H)，7.50(d，1H)，7.50(s，1H)，7.71-7.76(m，6H)，7.82(d，2H)。
實施例171-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?4mg(0.55mmol)95％氫化鈉提供給126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺酰甲基)-苯酚在3.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。加入6ml水之后通過硅膠色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1)純化。
MSM＝566.8(ESI+)，588.8(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SOCH2Ph)，4.14(d，1H，SOCH2Ph)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2)，7.05(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.25(d，2H，2’-/6’-H-Ar)，7.51(d，1H，乙烯基-H)，7.70(d，1H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.13(s，1H，三唑)，8.15(m，4H，ArSO2CF3)，8.31(s，1H，噁唑)。
實施例181-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?99mg(0.86mmol)3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入289mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化鉀并且在60℃下持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，加入10ml N，N-二甲基甲酰胺和20ml水并且用水、甲醇和乙醚洗滌沉淀。硅膠色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯)后，獲得132mg(29％)純的標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體，熔點113-114℃。
MSM＝531.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.43(五重峰，2H，CH2)，1.86(五重峰，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.51(t，2H，CH2)，4.41(t，2H，CH2)，4.97(s，2H，OCH2)，6.91(m，2H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，7.38(d，1H，乙烯基)，7.63(d，1H，乙烯基)，7.71(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑)。
實施例191-[4-(4-{2-[2-(4-甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑
i)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸將50.70g(0.33mol)4-甲硫基-苯甲醛，39.65g(0.38mol)丙二酸3.25g(0.04mmol)哌啶和150ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至二氧化碳停止產(chǎn)生(5h)。將反應(yīng)混合物倒入750ml冰水和190ml 6N HCl的溶液中。分離沉淀，用水洗滌，然后用正庚烷洗滌，并在50℃干燥。產(chǎn)率60.0g(93％)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸，為淡棕色固體，熔點163-165℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.51(s，3H)，6.48(d，16.2Hz，1H)，7.28(d，2H)，7.55(d，16.2Hz，1H)，7.62(d，2H)，12.34(寬，1H)ii)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.00g(25.7mmol)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在20分鐘內(nèi)滴加4.90ml(38.6mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。攪拌在0-5℃下持續(xù)30分鐘，并且之后在室溫下持續(xù)3小時。再次將獲得的溶液冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加至100ml 25％氨水溶液。在蒸發(fā)有機溶劑后，加入200ml水并且冷卻溶液。收集沉淀的酰胺，用水和正庚烷洗滌并在40℃真空干燥。產(chǎn)率4.46g(90％)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，為灰白色固體，熔點193℃。
MSM＝194.2(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.50(s，3H)，6.57(d，16.2Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.28(d，2H)，7.38(d，16.2Hz，1H)，7.50(d，2H)iii)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.00g(10.3mmol)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.63g(22.0mmol)二氯丙酮和60.0ml二甲苯保持在回流溫度下3小時，通過使用迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除水。在真空去除溶劑后，在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。干燥有機萃取物，蒸餾掉溶劑。通過硅膠色譜法(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1∶3)純化剩余的殘余物。產(chǎn)率1.50g(55％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑，為淡黃色固體，熔點126-128℃。
MSM＝266.4(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.51(s，3H)，4.70(s，2H)，7.10(d，16.2Hz，1H)，7.28(d，2H)，7.49(d，16.2Hz，1H)，7.65(d，2H)，8.15(s，1H)
iv)4-氯甲基-2-[2-(4-甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑向500mg(1.9mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑在20ml二氯甲烷中的溶液加入392mg(2.3mmol)3-氯-過氧苯甲酸，將混合物在室溫下攪拌過夜。在用NaOH(1N)水溶液洗滌三次后，干燥有機相并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)純化剩余的殘余物。產(chǎn)率370mg(70％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲基亞磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑，為淡黃色固體，熔點104-106℃。
MSM＝282.4(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.77(s，3H)，4.71(s，2H)，7.29(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.2Hz，1H)，7.72(d，2H)，7.93(d，2H)，8.20(s，1H)v)1-[4-(4-{2-[2-(4-甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑?qū)?54mg(0.71mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和140mg(0.43mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入200mg(0.71mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑和118g(0.71mmol)碘化鉀并且在60℃下持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，加入50ml水，用兩份50ml乙酸乙酯萃取混合物。用1N氫氧化鈉和水洗滌合并的有機相，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜分離，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇1∶0至9∶1，獲得160mg(49％)純標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體，熔點149-150℃。
MSM＝463.3(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.49(五重峰，2H)，1.81(五重峰，2H)，2.54(t，2H)，2.77(s，3H)，4.40(t，2H)，4.99(s，2H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.30(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.2Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，7.93(d，2H)，8.11(s，1H)8.22(s，1H)實施例201-[4-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?32mg(0.57mmol)3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和186mg(0.57mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入200mg(0.57mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑和95mg(0.57mmol)碘化鉀并且在60℃下持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，加入50ml水并且混合物用兩份50ml乙酸乙酯萃取。用1N氫氧化鈉和水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜分離，洗脫劑乙酸乙酯，獲得150mg(49％)純標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體，熔點140-142℃。
MSM＝547.6(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.43(五重峰，2H，CH2)，1.87(五重峰，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.51(t，2H，CH2)，4.42(t，2H，CH2)，4.99(s，2H，OCH2)，6.79(d，1H，Ar-H)，6.82(s，1H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，乙烯基)，7.69(d，1H，乙烯基)，7.72(s，1H，三唑)，8.05-8.24(m，5H，Ar-H，三唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
參考文獻(xiàn)列表Baselga，J.，和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 98/03505WO 03/031442WO 03/059907Wright，C.，等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
權(quán)利要求
1.式I的化合物， 式I，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氫，氟或氯；R3是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或鹵素；G是-NH-，-S-，或-O-；V是-O-，或-S(O)x-；W是-CH2-；或直接鍵；X是-NH-，-O-，-S(O)x-，-C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2-；Y是-(CH2)n-；且B是咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基，其全部未被取代或被-C(O)OH取代一次；和/或被烷基取代一、二或三次，該烷基任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-P(O)(CH3)-；且該烷基未被取代或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和n是1，2或3；和x是0，1或2；及其藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；且G是-S-或-O-。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氫；R3是氫；且G是-S-或-O-。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；-S(O)2CH3或-S(O)2CF3；R2是氫；R3是氫或甲基；G是-O-；和V是-O-。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3或-S(O)2CF3；R2是氫；R3是氫；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，該烷基任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且該烷基未被取代或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和x是0，1或2。
6.按照權(quán)利要求5的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲磺?；鶀-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是S(O)-CH3或-S(O)2CH3；R2是氫；R3是氫；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，該烷基任選地被以下各項中斷一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且該烷基未被取代或被以下各項取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和x是0，1或2；及其藥用鹽。
8.按照權(quán)利要求7的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3；R2和R3兩者都是氫；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B為未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各項取代一次2-(2-羥基乙氧基)乙基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羥基甲基，2-甲亞磺?；?乙基，2-甲磺?；?乙基，二甲基-膦?；谆?，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基；及其藥用鹽。
10.按照權(quán)利要求9的化合物4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑；2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇；(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-芐基)-胺；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑；1-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亞磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑；N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑4-基甲氧基}-苯磺酰胺；和1-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)2-CF3；R2和R3兩者都是氫；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基；及其藥用鹽。
12.權(quán)利要求11的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3；R2是氫；R3是甲基；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各項取代一次2-(2-羥基乙氧基)乙基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羥基甲基，2-甲亞磺?；?乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦?；谆?，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基；及其藥用鹽。
14.按照權(quán)利要求13的化合物1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亞磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
15.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)2-CF3；R2是氫；R3是甲基；G和V兩者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基；及其藥用鹽。
16.按照權(quán)利要求15的化合物1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
17.制備按照權(quán)利要求1的化合物的方法，其中a)式III的化合物， (式III)，其中R1，R2和G具有在權(quán)利要求1中給出的含義，并且E表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與式IV的化合物反應(yīng)， (式IV)，其中R3，V，W，X，Y和B具有在權(quán)利要求1中給出的含義；b)如果存在用于防止所述“B”中的咪唑-、吡唑-、三唑-或四唑環(huán)發(fā)生不希望有的副反應(yīng)的保護(hù)基，將該保護(hù)基裂解以獲得按照權(quán)利要求1的式I的化合物；c)從反應(yīng)混合物中分離所述式I的化合物；并且d)如果需要轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
18.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-16中任何一項所要求保護(hù)的一種或多種化合物以及藥用賦形劑。
19.按照權(quán)利要求18的藥物組合物，用于抑制腫瘤生長。
20.權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物在制備用于抑制腫瘤生長的相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對映體形式，非對映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/427GK1930156SQ200580007085
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者B·博森梅爾, W-G·弗里貝, T·弗里斯, L·克林, M·呂特, E·福斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司