專利名稱：作為p2x的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體有關(guān)的疾病的化合物，更確切地涉及可用于治療泌尿生殖與疼痛相關(guān)疾病、病癥和障礙的P2X3和/或P2X2/3拮抗劑。
膀胱負(fù)責(zé)兩種重要的生理功能尿儲(chǔ)存和尿排空。這種過程牽涉兩個(gè)主要步驟(1)膀胱逐漸充盈，直至膀胱壁張力升至閾值水平以上；和(2)發(fā)生一種神經(jīng)反射，稱為排尿反射，使膀胱排空，或者如果不能，至少導(dǎo)致有意識(shí)的排尿欲望。盡管排尿反射是一種自主性脊髓反射，不過它也能受到腦皮層或腦中中樞的抑制或介導(dǎo)。
嘌呤經(jīng)由細(xì)胞外嘌呤受體發(fā)揮作用，已被斷定具有多種生理學(xué)和病理學(xué)作用。ATP和在更低程度上的腺苷能夠刺激感覺神經(jīng)末梢，導(dǎo)致強(qiáng)烈的疼痛和感覺神經(jīng)放電的明顯增加。在分子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理和藥理表征的基礎(chǔ)上，ATP受體被分為兩大家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受體。P2Y-嘌呤受體是G-蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤受體是一族ATP-門控陽(yáng)離子通道。嘌呤能受體、特別是P2X受體已知生成同型多聚體或異型多聚體。迄今，已經(jīng)克隆了若干P2X受體亞型的cDNA，包括六種同型受體P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7，和三種異型受體P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。也已經(jīng)描述了小鼠基因組P2X3受體亞單位的結(jié)構(gòu)和染色體圖。體外P2X2與P2X3受體亞單位的共同表達(dá)是產(chǎn)生具有在一些感覺神經(jīng)元中見到的性質(zhì)的ATP-門控電流所必需的。
P2X受體亞單位見于嚙齒動(dòng)物和人膀胱尿道上皮中的傳入神經(jīng)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，作為膨脹的結(jié)果，ATP可以從膀胱或其他中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞釋放。以這種方式釋放的ATP可以在向位于上皮下組分如尿道上皮下層中的感覺神經(jīng)元傳達(dá)信息中發(fā)揮作用。已經(jīng)研究了大量神經(jīng)元中的P2X受體，包括感覺、交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元。這些研究表明，嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用，P2X受體調(diào)制劑有可能用于治療膀胱障礙和其他泌尿生殖疾病或病癥。
最近的證據(jù)也提示了內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠傷害感受反應(yīng)中的作用。ATP-誘導(dǎo)的脊髓背側(cè)根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上P2X受體的活化已經(jīng)顯示刺激谷氨酸的釋放，這是一種參與傷害感受信號(hào)發(fā)送的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。已經(jīng)在牙髓中的傷害感受神經(jīng)元上鑒別到P2X3受體。通過活化傷害感受性感覺神經(jīng)末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受體，從受傷細(xì)胞釋放的ATP因而可以引起疼痛。這與真皮內(nèi)施用的ATP在人水皰基礎(chǔ)模型中誘發(fā)疼痛是一致的。P2X拮抗劑已經(jīng)顯示在動(dòng)物模型中是止痛劑。這種證據(jù)提示了P2X2和P2X3參與傷害感受，P2X受體調(diào)制劑有可能用作止痛劑。
因此需要治療由P2X3和/或P2X2/3受體介導(dǎo)的疾病、病癥和障礙的方法，以及需要充當(dāng)P2X受體調(diào)制劑的化合物，包括P2X3和P2X2/3受體拮抗劑。本發(fā)明滿足這些需要以及其他需要。
以前已經(jīng)制備過很多二氨基嘧啶化合物，例如“奧美普林(ormetoprim)”(US 2,658,897)和“trimetoprim”(US 2,909,522)，它們被確認(rèn)為抗菌劑。不過，迄今尚無二氨基嘧啶被確認(rèn)為P2X受體調(diào)制劑。
本發(fā)明提供式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2-；-O-；-CHOH-；-S(O)n-；或者-NRc-，其中n是0至2，Rc是氫或烷基；Y是氫；或者-NRdRe，其中Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺酰基；烷基磺?；榛话被驶趸榛?；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；D是可選的氧；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；鹵代基；鹵代烷基；羥基烷基；或者烷氧基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；氨基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；或者R2和R3可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R2和R3與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R6是氫；烷基；鹵代基；鹵代烷基；氨基；或者烷氧基；且R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；其條件是當(dāng)X是-CH2-且R7、R8、Rd和Re是氫時(shí)，R1是異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基或碘代基。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療由P2X3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗劑或此二者介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的治療對(duì)象給予有效量的式(I*)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中X是-CH2-；-O-；-C(O)-；-CHOH-；-S(O)n-；或者-NRc-，其中n是0至2，Rc是氫或烷基；Y是氫；或者-NRdRe，其中Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺?；?；烷基磺酰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；鹵代基；鹵代烷基；或者烷氧基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫；烷基；氨基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；磺酰氨基；氰基；乙?；?；雜芳基；羧酸；羧酸酰胺；脲；氨基甲酸酯；乙酰氨基；或者可選被取代的苯氧基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；或者R2和R3可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R2和R3與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R6是氫；烷基；鹵代烷基；氨基；或者烷氧基；且R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基、環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；煌榛酋；榛环蓟?；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明也提供包含這些化合物的藥物組合物、使用這些化合物的方法和制備這些化合物的方法。
除非另有規(guī)定，下列用在本申請(qǐng)、包括說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語(yǔ)具有下文給出的定義。必須注意，正如說明書和隨附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，上下文另有清楚指令除外。
“激動(dòng)劑”表示增強(qiáng)另一種化合物或受體部位活性的化合物。
“拮抗劑”表示減少或防止另一種化合物或受體部位作用的化合物。
“烷基”表示一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分，僅由碳和氫原子組成，具有一至十二個(gè)碳原子。
“低級(jí)烷基”表示一至六個(gè)碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”表示一至六個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴部分或者三至六個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定義的烷基部分。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示式Ra-O-Rb-部分，其中Ra是烷基，Rb是亞烷基，均如本文所定義。示范性烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”表示式-R’-R”部分，其中R’是氧代基，R”是如本文所定義的烷基。
“烷基磺酰基”表示式-R’-R”部分，其中R’是-SO2-，R”是如本文所定義的烷基。
“烷基磺酰基烷基”表示式-R′-R″-R部分，其中R′是烷基，R″是-SO2-，R是烷基，均如本文所定義。
“烷基氨基”表示式-NR-R′部分，其中R是氫或烷基，R′是烷基，均如本文所定義。
“烷氧基氨基”表示式-NR-OR′部分，其中R是氫或烷基，R′是烷基，均如本文所定義。
“烷硫基”表示式-SR部分，其中R是如本文所定義的烷基。
“氨基烷基”表示基團(tuán)-R-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定義的亞烷基?！鞍被榛卑ò被谆?、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱?，分別得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”?！巴榛被榛卑装被谆?、甲氨基乙基、甲氨基丙基、乙氨基乙基等?！岸榛被榛卑ǘ装被谆?、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”表示基團(tuán)-OR-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定義的亞烷基。
“烷基磺酰氨基”表示式-NR′SO2-R部分，其中R是烷基，R′是氫或烷基。
“芳基”表示由單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)組成的一價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。芳基可以可選地如本文所定義的被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于可選被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二噁烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互換使用，表示基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是芳基，均如本文所定義；例如苯基烷基，例如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。
“氰基烷基”表示式-R′-R″部分，其中R′是如本文所定義的亞烷基，R″是氰基或腈。
“環(huán)烷基”表示由單環(huán)或二環(huán)組成的一價(jià)飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中每一取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基，另有特定指示除外。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和衍生物。
“環(huán)烷基烷基”表示式-R’-R”部分，其中R’是亞烷基，R”是環(huán)烷基，均如本文所定義。
“雜烷基”表示如本文所定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被取代基所代替，所述取代基獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整數(shù)0至2)，不言而喻該雜烷基的連接點(diǎn)為碳原子，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n是1或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺?；谆?、氨基磺?；一?、氨基磺?；⒓装被酋；谆?、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等。
“雜芳基”表示5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族環(huán)，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，不言而喻雜芳基的連接點(diǎn)位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以可選地如本文所定義地被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于可選被取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜?；?、二氮雜?；?、吖啶基等，包括其部分氫化衍生物。
術(shù)語(yǔ)“鹵代基”、“鹵素”和“鹵化物”可以互換使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示如本文所定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素代替。示范性鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“鹵代烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定義的鹵代烷基部分。示范性鹵代烷氧基是二氟甲氧基。
“雜環(huán)氨基”表示飽和的環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基，其余環(huán)原子構(gòu)成亞烷基。
“雜環(huán)基”表示由一個(gè)至三個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和部分，結(jié)合有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以可選地如本文所定義地被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于可選被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
“雜環(huán)基烷基”表示式-R-R′部分，其中R是亞烷基，R′是雜環(huán)基，均如本文所定義。
“雜環(huán)氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。
“雜環(huán)基烷氧基”表示式-OR-R′部分，其中R是亞烷基，R′是雜環(huán)基，均如本文所定義。
“羥基烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定義的羥基烷基。
“羥基烷基氨基”表示式-NR-R′部分，其中R是氫或烷基，R′是羥基烷基，均如本文所定義。
“羥基烷基氨基烷基”表示式-R-NR′-R″部分，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，R″是羥基烷基，均如本文所定義。
“羥基烷基”表示如本文所定義的烷基部分，被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代，其條件是同一碳原子不攜帶一個(gè)以上羥基。代表性實(shí)例包括但不限于羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥甲基)-3-羥基丙基。
“羥基環(huán)烷基”表示如本文所定義的環(huán)烷基部分，其中該環(huán)烷基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被羥基取代基代替。代表性實(shí)例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。
“脲”或“脲基”表示式-NR′-C(O)-NR″R基團(tuán)，其中R′、R″和R各自獨(dú)立地是氫或烷基。
“氨基甲酸酯”表示式-O-C(O)-NR′R″基團(tuán)，其中R′和R″各自獨(dú)立地是氫或烷基。
“羧基”表示式-O-C(O)-OH基團(tuán)。
“磺酰氨基”表示式-SO2-NR′R″基團(tuán)，其中R′、R″和R各自獨(dú)立地是氫或烷基。
“可選被取代的”當(dāng)用在“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)己基”或“雜環(huán)基”中時(shí)，表示可選地獨(dú)立地被一個(gè)至四個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵代基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整數(shù)0至5，R′和R″獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整數(shù)0至5，R′和R″獨(dú)立地是氫或烷基，Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“離去基團(tuán)”具有在合成有機(jī)化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素，烷烴或亞芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二鹵代膦酰氧基、可選被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)制劑”表示與靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“可選的”或“可選地”意味著隨后所述的事件或情況可以但是不必發(fā)生，該說明包括其中該事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。
“疾病”和“疾病狀態(tài)”表示任意疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”表示在就其所描述的反應(yīng)條件下惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本發(fā)明反應(yīng)中的溶劑是惰性溶劑。
“藥學(xué)上可接受的”意味著可用于制備藥物組合物，一般是安全的、無毒的，在生物學(xué)上和其他方面都不是不可取的，包括獸醫(yī)以及人類藥用可接受的。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，它們是如本文所定義的藥學(xué)上可接受的，并且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的酸加成鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位化合時(shí)所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂所生成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解的是，所有對(duì)藥學(xué)上可接受的鹽的稱謂包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型)。
術(shù)語(yǔ)“藥物前體”和“前藥”這里可以互換使用，表示當(dāng)這類前體藥物對(duì)哺乳動(dòng)物治療對(duì)象給藥時(shí)于體內(nèi)釋放根據(jù)式I的活性母體藥物的任意化合物。式I化合物的前體藥物如下制備，以某種方式修飾一個(gè)或多個(gè)存在于式I化合物中的官能團(tuán)，以便可以體內(nèi)裂解釋放母體化合物。前體藥物包括這樣的式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與任意可以體內(nèi)裂解的基團(tuán)鍵合，以分別再生游離的羥基、氨基或巰基。前體藥物的實(shí)例包括但不限于式I化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)、式I化合物中的氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼希堿、席夫堿與烯胺酮，酮與醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等，參見Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保護(hù)性基團(tuán)”或“保護(hù)基團(tuán)”具有在合成化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義，即它選擇性阻滯多官能化合物中的一個(gè)反應(yīng)性部位，以便能夠在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)性部位上選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。某些本發(fā)明方法依賴于阻滯存在于反應(yīng)物中的反應(yīng)性氮和/或氧原子的保護(hù)基團(tuán)。例如，術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”和“氮保護(hù)基團(tuán)”這里可互換使用，表示打算保護(hù)氮原子在合成工藝期間不發(fā)生不可取反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)。示范性氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐酯基、CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知曉如何選擇容易除去和能夠經(jīng)受隨后反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”表示含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量溶劑的溶劑加成形式。有些化合物具有在結(jié)晶性固體狀態(tài)下俘獲固定摩爾比溶劑分子的趨勢(shì)，從而生成溶劑化物。如果溶劑是水，那么所生成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，所生成的溶劑化物是醇化物。水合物是借助一個(gè)或多個(gè)水分于與其中水保留它的分子狀態(tài)H2O的一種物質(zhì)的結(jié)合而生成，這類結(jié)合能夠生成一種或多種水合物。
“治療對(duì)象”表示哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物表示哺乳綱的任意成員，包括但不限于人類；非人類靈長(zhǎng)類，例如黑猩猩和其他無尾猿和猴；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物，例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語(yǔ)“治療對(duì)象”不表示特定的年齡或性別。
“尿道障礙”或“尿路病”可與“尿道癥狀”互換使用，表示尿道的病理性變化。尿道障礙的實(shí)例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射過強(qiáng)、出口阻塞、尿頻、夜尿、尿急、活動(dòng)過度型膀胱、骨盆超敏感性、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏感性等。
“與尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)”或“尿道疾病狀態(tài)”或“尿路病”可與“尿道癥狀”互換使用，表示尿道的病理性變化，或者膀胱平滑肌或其神經(jīng)支配功能障礙，導(dǎo)致紊亂的尿儲(chǔ)存或排空。尿道癥狀包括但不限于活動(dòng)過度型膀胱(也稱逼肌活動(dòng)過強(qiáng))、出口阻塞、出口閉鎖不全(outlet insufficiency)和骨盆超敏感性。
“活動(dòng)過度型膀胱”或“逼肌活動(dòng)過強(qiáng)”包括但不限于癥狀上的變化，表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定型膀胱收縮、括約肌痙攣、逼肌反射過強(qiáng)(神經(jīng)原性膀胱)、逼肌不穩(wěn)定性等。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄病、腫瘤、低流動(dòng)速率、引發(fā)排尿困難、尿急、恥骨弓上疼痛等。
“出口閉鎖不全”包括但不限于尿道運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)、內(nèi)因性括約肌缺陷、混合型失禁、應(yīng)激性失禁等。
“骨盆超敏感性”包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)(細(xì)胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、活動(dòng)過度型膀胱等。
“治療有效量”表示化合物在對(duì)治療對(duì)象給藥以治療疾病狀態(tài)時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)這類疾病狀態(tài)的治療的量?！爸委熡行Я俊睂⒁蚧衔?、被治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、治療對(duì)象的年齡與相對(duì)健康條件、給藥的途徑與方式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷和其他因素而異。
術(shù)語(yǔ)“如上所定義的”和“如本文所定義的”在表示變量時(shí)包括該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義，如果有的話。
“治療”疾病狀態(tài)包括(1)預(yù)防該疾病狀態(tài)，即導(dǎo)致在可能暴露于或者易患該疾病狀態(tài)、但是尚未經(jīng)歷或者顯示該疾病狀態(tài)癥狀的治療對(duì)象中不發(fā)展為該疾病狀態(tài)的臨床癥狀；(2)抑制該疾病狀態(tài)，即阻止該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或者(3)緩解該疾病狀態(tài)，即導(dǎo)致該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時(shí)性或永久性消退。
術(shù)語(yǔ)“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”在表示化學(xué)反應(yīng)時(shí)表示在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑，生成所示和/或所需產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)的是，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不必直接由最初加入的兩種試劑的合并而引起，即在混合物中可能生成一種或多種中間體，它們最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的生成。
一般而言，用在本申請(qǐng)中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。利用ISIS2.2版制備本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)。任何出現(xiàn)在本文結(jié)構(gòu)中碳、氧或氮原子上的開放化合價(jià)表明氫原子的存在。
本文引用的所有專利和出版物都全文結(jié)合在此作為參考。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R5和R6是氫。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R2是氫。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，X是-CH2-或-O-。優(yōu)選地，X是O。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，D不存在。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R1是烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。優(yōu)選地，R1是乙基、環(huán)丙基、異丙烯基或異丙基。更優(yōu)選地，R1是異丙基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(I)的很多實(shí)施方式中，Y是-NRdRe。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，Y是-NRdRe，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙?；煌榛酋；?；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，Y是-NRdRe，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基磺?；?。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R3是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或羥基。優(yōu)選地，R3是甲氧基、氟或氯。更優(yōu)選地，R3是甲氧基。在某些實(shí)施方式中，R3是羥基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R4是鹵代基、烷氧基、烷基磺?；螂s芳基。優(yōu)選地，R4是甲氧基、碘、甲磺?；螂s芳基。更優(yōu)選地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定實(shí)施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他實(shí)施方式中，R4可以是碘。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R7、R8、Rd和Re是氫。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R4是雜芳基。在某些實(shí)施方式中雜芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體地，雜芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。在很多這樣的實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成具有一個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡咯環(huán)；具有兩個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡唑或咪唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即噁唑或異噁唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻唑或異噻唑環(huán)；具有一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即呋喃環(huán)；或者具有一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻吩環(huán)。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R2和R3與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。在很多這樣的實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成具有一個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡咯環(huán)；具有兩個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡唑或咪唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即噁唑或異噁唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻唑或異噻唑環(huán)；具有一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即呋喃環(huán)；或者具有一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻吩環(huán)。
在一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-，R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基、鹵代基、鏈烯基或選自如下的雜芳基四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R5和R6是氫。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基、鹵代基或鏈烯基，R5和R6是氫。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是雜芳基，選自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R5和R6是氫。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基、鹵代基或鏈烯基，R5和R6是氫，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是雜芳基，選自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R5和R6是氫，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、乙酰基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基或碘，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基或鹵代基，R5和R6是氫。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基或碘，R2是氫，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基或鹵代基，R5和R6是氫，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基或碘，R2是氫，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氫。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基或碘，R2是氫，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氫，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基，R2是氫，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氫。
在另一種優(yōu)選的式(I)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基，R2是氫，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氫，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
本發(fā)明化合物在很多實(shí)施方式中可以是式(II) 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；或者鹵代基；R3和R4各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺?；磺杌?；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；?；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；且Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺?；煌榛酋；榛话被驶趸榛?；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R1是烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。優(yōu)選地，R1是乙基、環(huán)丙基、異丙烯基或異丙基。更優(yōu)選地，R1是異丙基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；乙?；煌榛酋；?；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛灰阴；?；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基磺?；?。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R3是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或羥基。優(yōu)選地，R3是甲氧基、氟或氯。更優(yōu)選地，R3是甲氧基。在某些實(shí)施方式中，R3是羥基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R4是鹵代基、烷氧基、烷基磺?；螂s芳基。優(yōu)選地，R4是甲氧基、碘、甲磺?；螂s芳基。更優(yōu)選地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定實(shí)施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他實(shí)施方式中，R4可以是碘。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R7、R8、Rd和Re是氫。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R4是雜芳基。在某些實(shí)施方式中雜芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體地，雜芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(II)的某些實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。在很多這樣的實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成具有一個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡咯環(huán)；具有兩個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡唑或咪唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即噁唑或異噁唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻唑或異噻唑環(huán)；具有一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即呋喃環(huán)；或者具有一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻吩環(huán)。
在一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-，R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基、鹵代基、鏈烯基或選自如下的雜芳基四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基、鹵代基或鏈烯基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是雜芳基，選自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基、鹵代基或鏈烯基，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-、R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代基，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是雜芳基，選自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、乙?；?、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基或碘，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基或鹵代基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基或碘，R3是烷氧基、羥基或鹵代基，R4是烷氧基或鹵代基，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基或碘，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基或碘，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘。
在另一種優(yōu)選的式(II)實(shí)施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是異丙基，R3是甲氧基、羥基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R7和R8是氫，Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
本發(fā)明化合物在某些實(shí)施方式中可以是式(III) 其中R1是異丙基；異丙烯基；環(huán)丙基；或者碘；R3和R4各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R7和R8是氫之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；煌榛酋；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；且Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺?；?；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在其他實(shí)施方式中，主題化合物可以是式(IV) 其中R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；R3和R4各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺?；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；煌榛酋；?；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；且Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；煌榛酋；?；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(IV)的某些實(shí)施方式中，R1是烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。優(yōu)選地，R1是乙基、環(huán)丙基、異丙烯基或異丙基。更優(yōu)選地，R1是異丙基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙?；?；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；乙?；?；烷基磺?；环蓟?；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基磺?；?br> 在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R3是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或羥基。優(yōu)選地，R3是甲氧基、氟或氯。更優(yōu)選地，R3是甲氧基。在某些實(shí)施方式中，R3是羥基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R4是鹵代基、烷氧基、烷基磺酰基或雜芳基。優(yōu)選地，R4是甲氧基、碘、甲磺?；螂s芳基。更優(yōu)選地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定實(shí)施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他實(shí)施方式中，R4可以是碘。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R7、R8、Rd和Re是氫。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R4是雜芳基。在某些實(shí)施方式中雜芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體地，雜芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(III)或式(IV)的某些實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。在很多這樣的實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成具有一個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡咯環(huán)；具有兩個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡唑或咪唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即噁唑或異噁唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻唑或異噻唑環(huán)；具有一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即呋喃環(huán)；或者具有一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻吩環(huán)。
本發(fā)明化合物在某些實(shí)施方式中可以是式(V) 其中R3和R4各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；环蓟酋；磺杌?；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；?；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；且Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺酰基；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在其他實(shí)施方式中，主題化合物可以是式(VI) 其中R3和R4各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；煌榛酋；煌榛酋；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；且Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺?；?；烷基磺?；榛话被驶趸榛?；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺?；?；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；乙?；?；烷基磺?；?；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基磺?；?br> 在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R3是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或羥基。優(yōu)選地，R3是甲氧基、氟或氯。更優(yōu)選地，R3是甲氧基。在某些實(shí)施方式中，R3是羥基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R4是鹵代基、烷氧基、烷基磺?；螂s芳基。優(yōu)選地，R4是甲氧基、碘、甲磺酰基或雜芳基。更優(yōu)選地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定實(shí)施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他實(shí)施方式中，R4可以是碘。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R7、R8、Rd和Re是氫。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R4是雜芳基。在某些實(shí)施方式中雜芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體地，雜芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(V)或式(VI)的某些實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。在很多這樣的實(shí)施方式中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成具有一個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡咯環(huán)；具有兩個(gè)氮的五元芳族環(huán)，即吡唑或咪唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即噁唑或異噁唑環(huán)；具有一個(gè)氮和一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻唑或異噻唑環(huán)；具有一個(gè)氧的五元芳族環(huán)，即呋喃環(huán)；或者具有一個(gè)硫的五元芳族環(huán)，即噻吩環(huán)。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以是式(VII) 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；或者鹵代基；R2是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺?；磺杌?；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；?；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；?；烷基磺?；榛话被驶趸榛?；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一個(gè)是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一個(gè)是CR9；每一R9獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代基或烷氧基；且R10是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是NR10，Q和E是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，E是NR10，A和Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，Q是NR10，A和E是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是O，E是N，Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是N，E是O，Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是S，E是N，Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是N，E是S，Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，E是S，A和Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，E是O，A和Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是S，E和Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是O，E和Q是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，A是NR10，Q是N，E是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，E是NR10，Q是N，A是CR9。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，R2是氫。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，X是-CH2-或-O-。優(yōu)選地，X是O。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，R1是烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。優(yōu)選地，R1是乙基、環(huán)丙基、異丙烯基或異丙基。更優(yōu)選地，R1是異丙基。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；乙酰基；烷基磺?；环蓟?；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛灰阴；?；烷基磺?；环蓟环纪榛?；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(VII)的某些實(shí)施方式中，R7、R8、Rd和Re是氫。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，化合物可以是式(VIII) 其中X是-CH2-；或者-O-；
R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；或者鹵代基；R4是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；环蓟酋；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；煌榛酋；煌榛酋；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；煌榛酋；?；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一個(gè)是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一個(gè)是CR9；每一R9獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代基或烷氧基；且R10是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是NR10，Q和E是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，E是NR10，A和Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，Q是NR10，A和E是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是O，E是N，Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是N，E是O，Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是S，E是N，Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是N，E是S，Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，E是S，A和Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，E是O，A和Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是S，E和Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是O，E和Q是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，A是NR10，Q是N，E是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，E是NR10，Q是N，A是CR9。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，X是-CH2-或-O-。優(yōu)選地，X是O。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R1是烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。優(yōu)選地，R1是乙基、環(huán)丙基、異丙烯基或異丙基。更優(yōu)選地，R1是異丙基。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛灰阴；?；烷基磺?；环蓟?；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R7和R8之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；乙酰基；烷基磺?；?；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；浑s環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R7、R8、Rd和Re是氫。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R4是鹵代基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基磺?；?。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R4是鹵代基、烷氧基、烷基磺?；螂s芳基。優(yōu)選地，R4是甲氧基、碘、甲磺?；螂s芳基。更優(yōu)選地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定實(shí)施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他實(shí)施方式中，R4可以是碘。
在式(VIII)的某些實(shí)施方式中，R4是雜芳基。在某些實(shí)施方式中該雜芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體地，該雜芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在其中任意R7、R8、Rd或Re是雜環(huán)基或包括雜環(huán)基部分的基團(tuán)的發(fā)明實(shí)施方式中，這類雜環(huán)基或雜環(huán)基部分可以是哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻喃基或1，1-二氧代四氫噻喃基。更優(yōu)選地，這類雜環(huán)基或雜環(huán)基部分可以是哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲磺?；?哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基或1，1-二氧代四氫噻喃-4-基。
若任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh是烷基或者含有烷基部分，這類烷基優(yōu)選地是低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。
本發(fā)明也提供治療由P2X3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗劑或此二者介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)有需要的治療對(duì)象給予有效量的任意式(I)至(VIII)化合物。該疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其他情形中，該疾病可以是與疼痛有關(guān)的疾病。尿道疾病可以是膀胱容量減少；頻繁排尿；尿失禁；應(yīng)激性失禁；膀胱高反應(yīng)性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼肌反射過強(qiáng)；尿頻；夜尿；尿急；活動(dòng)過度型膀胱；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛綜合征；前列腺痛；膀胱炎；或者特發(fā)性膀胱超敏感性。與疼痛有關(guān)的疾病可以是炎性疼痛；手術(shù)疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙痛；經(jīng)前期疼痛；中樞性疼痛；由灼傷所致疼痛；偏頭痛或簇性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或者與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
根據(jù)本發(fā)明方法的代表性化合物如表1所示。
表1
本發(fā)明化合物可以借助下文所示和所述的說明性合成反應(yīng)流程所描繪的多種方法加以制備。
用于制備這些化合物的原料和試劑一般可從供應(yīng)商獲得，例如AldrichChemical Co.，或者是借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，遵循參考文獻(xiàn)所述工藝，例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增補(bǔ)；以及OrganicReactions，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)流程僅僅是一些能夠合成本發(fā)明化合物的方法的說明，參照本申請(qǐng)的公開內(nèi)容，可以提示本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種修改。
如果需要，可以利用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這類物質(zhì)可以利用常規(guī)手段、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)表征。
除非有相反指定，本文所述反應(yīng)優(yōu)選地如下進(jìn)行在惰性氣氛下，在大氣壓下，在約-78℃至約150℃的反應(yīng)溫度范圍下，更優(yōu)選約0℃至約125℃，最優(yōu)選和適宜地在約室溫(或環(huán)境溫度)(RT)下，例如約20℃。
下列流程A說明一種可用于制備特定式(I)化合物的合成工藝，其中X是亞甲基，Y是-NRdRe，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rd，Re如本文所定義。
流程A在流程A的步驟1中，將苯甲醛a用從4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶等碘代嘧啶b衍生的格麗雅試劑烷基化，得到α-羥基芐基嘧啶c。用在該步驟中的碘代嘧啶可以按照Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.342719(1986)所述工藝制備。大量取代的苯甲醛a是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備。在很多情形中，可以使用“被掩蔽的醛”，例如亞胺或噁唑啉，以便向苯甲醛a引入所需的官能度，然后使被掩蔽的醛去保護(hù)，得到游離的醛基。這種醛保護(hù)流程如下實(shí)驗(yàn)實(shí)施例所示。
步驟1的反應(yīng)可以在烷基溴化鎂的存在下、在干燥極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行。
步驟2中，α-羥基芐基嘧啶c被還原，得到芐基嘧啶d。步驟2的還原作用可以使用三乙基硅烷和三氟乙酸(TFA)、在極性溶劑條件下實(shí)現(xiàn)。
步驟3中，胺e與芐基嘧啶d反應(yīng)進(jìn)行第一次胺化，得到芐基氨基嘧啶f。胺e可以包含任意適合的伯胺或仲胺，具有根據(jù)本發(fā)明的官能度R7或R8。胺e例如可以包含氨、甲胺、乙胺、異丙胺、苯胺、芐胺、苯乙胺、環(huán)丙胺、二甲胺、環(huán)乙亞胺、吡咯烷、哌啶等。步驟3的胺化可以如下進(jìn)行在過量胺e的存在下，在密封條件下加熱芐基嘧啶d。
步驟4中，進(jìn)行芐基氨基嘧啶f的甲硫基的氧化作用，得到氨基甲磺?；S基嘧啶g。步驟4的氧化可以使用間氯過苯甲酸(mCPBA)、OXONE等氧化劑在溫和的極性溶劑條件下進(jìn)行。
第二次胺化發(fā)生在步驟6中，其中將氨基甲磺酰基芐基嘧啶g用胺h處理，以置換甲磺酰基，得到二氨基芐基嘧啶i。二氨基芐基嘧啶i是式(I)化合物并可用于本發(fā)明方法。步驟6的胺化可以通過在過量胺h的存在下、在溫和壓力和極性溶劑條件下加熱氨基甲磺酰基芐基嘧啶g來實(shí)現(xiàn)。
上述工藝的大量變化都是可能的并且瀏覽本文公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到。例如，在步驟1中可以使用各種嘧啶試劑代替碘代嘧啶b。在如下列實(shí)驗(yàn)例所述的這類變體中，可以將苯甲醛a用5-鋰-2，6-二甲氧基嘧啶[Mathson等，JOC 55(10)3410-3412(1990)]處理，生成二甲氧基芐基嘧啶醇，隨后用MnO2氧化。所得酮然后可以被胺化，以置換甲氧基，得到根據(jù)本發(fā)明的二氨基芐基嘧啶。
下列流程B闡述另一種可用于制備上述特定式(I)化合物的合成工藝，其中X是O，Y是-NRdRe，R7和R8是氫，R1、R2、R3、R4、R5、Rd、Re如本文所定義。
流程B在流程B的步驟1中，苯酚j與鹵代乙腈如碘代乙腈k反應(yīng)進(jìn)行O-烷基化，得到氰基醚l。大量取代的苯酚j是商業(yè)上可獲得的或者可以借助本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備以用于步驟1。例如，上述流程A的取代的苯甲醛a可以經(jīng)由使用過酸如mCPBA的Baeyer-Villiger氧化作用轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的苯酚i，如下實(shí)驗(yàn)例所述。步驟1的烷基化可以在溫和堿的存在下、在極性非質(zhì)子溶劑條件下實(shí)施。
步驟2中，氰基烯醇醚化合物n如下生成將氰基醚l用強(qiáng)堿如氫化鈉處理，繼之以引入酯m，生成烯醇化物，后者繼而通過加入碘代甲烷或其他烷基鹵烷基化。該步驟可以在極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行。
步驟3中，使氰基烯醇醚n與胍化合物o在堿的存在下、在極性非質(zhì)子條件下反應(yīng)，得到二氨基嘧啶(VI)。二氨基嘧啶(VI)是可用于本發(fā)明方法的式(I)化合物。
正如如上討論的流程A的情況，大量流程B工藝的變體都是可能的，將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。例如，利用還原性胺化等技術(shù)，可以利用二氨基嘧啶p的-NH2基團(tuán)的選擇性胺化，來引入根據(jù)式(I)的R7和R8官能團(tuán)。
另一種可用于制備本發(fā)明化合物的工藝如流程C所示，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。流程C代表熟知的“奧美普林”和“trimethoprim”抗菌劑的合成。Manchand等，J.Org.Chem.573531-3535(1992)報(bào)道過這種合成工藝。
流程C在流程C的工藝中，在步驟1中將苯甲醛a用丙烯腈在甲醇鈉的存在下處理，得到苯基甲氧基甲基肉桂腈化合物q，后者繼而在步驟2中與胍反應(yīng)，得到二氨基嘧啶r。二氨基嘧啶r是式(I)化合物，其中X是-CH2-，Y是-NH2，R6、R7和R8是氫。
流程C的工藝可用于這樣的苯甲醛a，其中基團(tuán)R1和R5是如此的小，以致步驟1中的醛官能度和步驟2中的甲氧基甲基肉桂腈官能度是相對(duì)不受阻的。不過，引入例如異丙基或大型烷基作為R1會(huì)降低步驟1的收率至零。下表2總結(jié)了由流程C提供的各種苯甲醛原料的相對(duì)收率。
表2
制備本發(fā)明化合物的具體細(xì)節(jié)如下實(shí)施例一節(jié)所述。
本發(fā)明化合物可用于治療廣泛的泌尿生殖疾病、病癥和障礙，包括與膀胱出口阻塞和尿失禁病癥有關(guān)的尿道疾病狀態(tài)，例如膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫性失禁、應(yīng)激性失禁、膀胱過高反應(yīng)性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射過強(qiáng)、尿頻、夜尿、尿急、活動(dòng)過度型膀胱、骨盆超敏感性、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性膀胱超敏感性，和其他涉及活動(dòng)過度型膀胱的癥狀。
本發(fā)明化合物預(yù)期可用作止痛劑，治療與多種原因疼痛有關(guān)的疾病和病癥，包括但不限于炎性疼痛、手術(shù)疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或簇性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥疼痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運(yùn)動(dòng)損傷)和與功能性腸障礙如腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明包括藥物組合物，包含至少一種本發(fā)明化合物或者其個(gè)別的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和可選的其他治療和/或預(yù)防成分。
一般而言，本發(fā)明化合物將借助對(duì)發(fā)揮相似應(yīng)用的藥物所公認(rèn)的給藥方式以治療有效量給藥。適合的劑量范圍通常是1-500mg每天，優(yōu)選1-100mg每天，最優(yōu)選1-30mg每天，這依賴于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、治療對(duì)象的年齡與有關(guān)健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑與形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥和相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的偏愛與經(jīng)驗(yàn)。治療這類疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠確定本發(fā)明化合物就給定疾病而言的治療有效量，無需額外的實(shí)驗(yàn)，依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容即可。
本發(fā)明化合物將作為藥物制劑而給藥，包括適合于口服(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥或者適合于吸入或吹入給藥的那些形式。優(yōu)選的給藥方式一般是口服，采用適宜的每日劑量制度，可以根據(jù)病患的程度加以調(diào)整。
本發(fā)明一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑可以被置于藥物組合物和單元?jiǎng)┬椭?。藥物組合物和單元?jiǎng)┬涂梢园闯Ｒ?guī)比例包含常規(guī)成分，含有或沒有另外的活性化合物或成分，單元?jiǎng)┬涂梢院腥我膺m合的與所用的預(yù)期每日劑量范圍相稱的有效量活性成分?？梢圆捎霉腆w的藥物組合物，例如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉劑、持續(xù)釋放制劑，或液體，例如溶液、懸液、乳劑、酏劑或填充膠囊劑，用于口用；或者栓劑的形式，用于直腸或陰道給藥；或者無菌可注射溶液的形式，用于腸胃外使用。含有約一(1)毫克活性成分或者更廣泛地約0.01至約一百(100)毫克每片的制劑因此是適合的代表性單元?jiǎng)┬汀?br> 本發(fā)明化合物可以被制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以包含一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體一般是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選地含有約百分之一(1)至約七十(70)的活性化合物。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制備物”打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，得到膠囊劑，其中活性組分(以及或者沒有其他載體)被載體所包圍，從而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。
其他適合于口服給藥的劑型包括液體形式的制備物，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液，或者打算在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制備物的固體形式制備物。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水懸液可以如下制備，將微細(xì)粉碎的活性組分分散在水中，水中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。固體形式的制備物包括溶液、懸液和乳劑，除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明化合物可以被制成用于腸胃外給藥(例如借助注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器中的單元?jiǎng)┝啃问?，或者在多劑量容器中，其中加入有防腐劑。組合物可以采取這樣的形式，例如在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制劑，例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，借助無菌固體的無菌分離或溶液冷凍干燥而得，在使用前用適合的媒介如無菌、無熱原的水復(fù)原。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于對(duì)表皮局部給藥的軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蛘咄钙べN劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般還將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。
本發(fā)明化合物可以被制成栓劑給藥。首先熔化低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通過例如攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的模具內(nèi)，冷卻，繼而固化。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于陰道給藥。子宮托、陰道塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，例如本領(lǐng)域已知適合的那些。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于鼻給藥。借助常規(guī)手段，例如滴管、吸移管或噴霧器，將溶液或懸液直接施用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的情況下，由患者給以適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸液實(shí)現(xiàn)給藥。在噴霧器的情況下，例如借助計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)給藥。
本發(fā)明化合物可以被配制成氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道、包括鼻內(nèi)給藥。化合物一般將具有較小的粒徑，例如五(5)微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段獲得，例如微粉化作用。在加壓包裝中提供活性成分，其中含有適合的推進(jìn)劑，例如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可以適宜地含有表面活性劑，例如卵磷脂。借助計(jì)量閥可以控制藥物的劑量。作為替代選擇，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问?，例如明膠或泡眼包裝的膠囊或藥筒，從中可以借助吸入器將粉末給藥。
在需要時(shí)，制劑可以被包以腸溶衣，適合于活性成分的持續(xù)或控制釋放給藥。例如，本發(fā)明化合物可以被配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)化合物的持續(xù)釋放是必要的，并且當(dāng)患者對(duì)治療制度的順應(yīng)性是決定性因素時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著于皮膚粘合性固體載體。有關(guān)化合物還可與滲透增強(qiáng)劑組合，例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)。借助手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入至皮下層。皮下植入物將化合物包封在液體可溶性膜內(nèi)，例如硅酮橡膠，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制備物被細(xì)分為其中含有適量活性組分的單元?jiǎng)┝?。單元?jiǎng)┬涂梢允前b好的制備物，該包裝含有離散量的制備物，例如包裝的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的粉劑。而且，單元?jiǎng)┬涂梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的任意這些帶包裝形式。
其他適合的藥物載體和它們的制劑描述于RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin編輯，Mack出版公司，19版，Easton，Pennsylvania。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑如實(shí)施例所述。
實(shí)施例下列制備例和實(shí)施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制發(fā)明范圍，而僅僅是說明性的和代表性的。
制備例1N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍步驟1雙-芐氧基羰基-N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍 向R-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.59g，8.0mmol)的50mL THF溶液加入吡唑甲脒(3.0g，8.0mmol，如Berbatowicz等，Tetrahedron 343389(1993)所述制備)。16小時(shí)后在真空中濃縮混合物。經(jīng)由快速色譜純化(93∶7乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到雙-芐氧基羰基-N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍(3.0g，97％)，為白色固體。
步驟2N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍 向雙-芐氧基羰基-N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍的75mL EtOH溶液加入10％Pd/C(0.10g)。將混合物在1大氣壓H2下攪拌。16小時(shí)后，將混合物通過硅藻土墊過濾，在真空中濃縮，得到N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍(0.44g，69％)。
利用適當(dāng)?shù)陌泛蜕鲜龉に嚕仓苽淞讼铝须一衔颪-(3-乙磺?；?1-甲基-丙基)-胍；
4-胍基-哌啶-1-甲酸乙基酯；N-(1-環(huán)丙基-乙基)-胍；N-(四氫-噻喃-4-基)-胍；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-胍；N-(1-羥基甲基-丙基)-胍；N-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胍；和N-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-丙基]-胍。
實(shí)施例15-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程D所述。
流程D
步驟12-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑用在該步驟中的4，4-二甲基-2-(2，4，5-三甲氧基-苯基)-4，5-二氫-噁唑是按照Meyers等，J Org Chem 431372-1379(1978)所報(bào)道的工藝制備的。向迅速攪拌著的鎂屑(1.32g，54.5mol)的35mL四氫呋喃(THF)懸液一次性加入1，2-二溴乙烷(0.10mL)。加入2-溴-1-苯基丙烷(10.86g，54.5mmol)，加入的速率以便維持內(nèi)部溫度在40℃。2.5小時(shí)后，將渾濁的懸液經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移至4，4-二甲基-2-(2，4，5-三甲氧基-苯基)-4，5-二氫-噁唑(10.013g，36.4mmol)的50mL THF溶液。18小時(shí)后，將溶液冷卻至0℃，緩慢加入10％NH4Cl猝滅。加入500mL H2O，將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗固體。經(jīng)由快速色譜純化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑，為澄清粘性的油(7.833g，41％)。
步驟22-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氫-噁唑鎓碘化物向2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑(7.515g，21.3mmol)的50mL NO2CH3溶液加入碘代甲烷(2.65mL，42.5mmol)。使溶液升溫至110℃。3小時(shí)后，將溶液冷卻，在真空中濃縮，得到2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氫-噁唑鎓碘化物(10.108g)，為橙色固體。
步驟34，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲基酯向2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氫-噁唑鎓碘化物(5.132g，10.4mmol)的52mL甲醇溶液加入4M NaOH(5.2mL，20.7mmol)。使溶液升溫至回流。16小時(shí)后，將溶液冷卻至0℃，用濃HCl酸化至pH＝1。將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗酸(3.228g)。將一部分這種酸(2.919g，9.73mmol)溶于70mL苯與20mL MeOH的混合物。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(6.3mL，2.0M己烷溶液)。30分鐘后在真空中濃縮溶液，得到4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲基酯，為油(2.886g)。
步驟4[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇在-78℃下，歷經(jīng)10min將二異丁基氫化鋁(22.9mL，1.0M THF溶液)加入到4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲基酯(2.886g，9.2mmol)的100mL THF溶液中。將混合物攪拌1h，升溫至RT。1.5小時(shí)后，緩慢加入50mL飽和Rochelle鹽猝滅混合物。迅速攪拌30分鐘后，將混合物通過硅藻土墊過濾，在真空中濃縮。加入H2O，將漿液用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗油。經(jīng)由快速色譜純化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇，為澄清的油(1.269g，48％)。
步驟54，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛將氯鉻酸吡啶鎓(1.253g，5.8mmol)的40mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃。滴加[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇(1.110g，3.88mmol)的5.0mL CH2Cl2溶液，攪拌45分鐘。將混合物稀釋在200mL Et2O中，通過硅藻土過濾，在真空中濃縮，得到暗褐色油。經(jīng)由快速色譜純化(9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛(0.840g，76％)，為澄清的油。
步驟6[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇將新鮮蒸餾的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.85mL，5.0mmol)溶于20mL THF，冷卻至0℃。歷經(jīng)5分鐘滴加正丁基鋰(2.0mL，2.5M己烷溶液)，將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。歷經(jīng)5min滴加2，4-二甲氧基嘧啶(0.353g，2.52mmol)。45min后，在-78℃下將溶液經(jīng)由干冰冷卻的套管轉(zhuǎn)移至4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛(0.717g，2.52mmol)的20mL THF溶液。攪拌1小時(shí)后，使溶液升溫至RT，緩慢加入50mL 10％NH4Cl猝滅。加入100mL H2O后，將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到橙色的油。經(jīng)由快速色譜純化(3∶2己烷/乙酸乙酯)，得到[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.551g，52％)，為澄清的油。
步驟7[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮向[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.418g，0.9mmol)的20mL甲苯溶液加入MnO2(0.335g，4.7mmol)。使混合物升溫至回流，經(jīng)由Dean-Stark收集器除去H2O。1小時(shí)后，將混合物冷卻，通過硅藻土墊過濾，在真空中濃縮，得到粗油。經(jīng)由快速色譜純化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮(0.258g，62％)，為澄清的油。
步驟8(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮在密封的試管中，將[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮(0.212g，0.5mmol)的5.0mL MeOH溶液加入至氨(15mL，7.0M MeOH溶液)。將混合物加熱至80℃。16小時(shí)后，將溶液冷卻，在真空中濃縮，得到暗色固體。經(jīng)由快速色譜純化(95∶5CH2Cl2/MeOH)，得到(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮(0.162g，86％)，為白色固體。
步驟95-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺歷經(jīng)5min向(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮(0.413g，0.4mmol)的10mL THF溶液加入LiAlH4(0.73mL，1.0M THF溶液)。氣體放出停止后，使混合物升溫至回流。3h后，將混合物冷卻至0℃，用Fieser法猝滅。30min后，將混合物通過硅藻土墊過濾，在真空中濃縮，得到粗制白色固體。向該固體的5mL CH2Cl2溶液加入TFA(1.1mL，14.0mmol)，繼之以三乙基硅烷(0.4mL，2.8mmol)。30min后加入50mL 10％K2CO3，將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(95∶5 CH2Cl2)，得到5-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺(0.066g，58％)，為白色泡沫；熔點(diǎn)(HCl鹽)227.1-227-4℃。
利用上述實(shí)施例1的工藝，但是在步驟1中用2-溴丙烷或其他烷基溴化物代替2-溴-1-苯基丙烷，在步驟8中用各種烷基或芐基胺代替氨，在基本相同的反應(yīng)條件下得到多種化合物。利用實(shí)施例1所述工藝制備的其他化合物如表1所示。
實(shí)施例25-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程E所述。
流程E步驟12-溴-5-異丙基-苯酚將3-異丙基苯酚(4.975g，36.5mmol)的37mL CCl4溶液冷卻至-20℃。將溴(1.9mL，38.4mmol)溶于5.0mL CCl4，以這樣一種速率滴加，以便維持內(nèi)部溫度低于-10℃。使混合物升溫至RT。12小時(shí)后，將混合物置于100mLCH2Cl2中，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮，得到8.663g 2-溴-5-異丙基-苯酚與4-溴-5-異丙基苯酚的1∶1混合物，為暗色的油。這兩種異構(gòu)體是不可分離的，一起用在下列步驟2中。
步驟21-溴-4-異丙基-2-甲氧基-苯向來自步驟1的2-溴-5-異丙基-苯酚與4-溴-5-異丙基苯酚的混合物(8.663g，40.3mmol)、K2CO3(16.710g，120.9mmol)在50mL DMF中的混合物加入碘代甲烷(3.0mL，48.3mmol)，同時(shí)機(jī)械攪拌。使混合物升溫至50℃達(dá)4小時(shí)。冷卻至RT后，加入300mL H2O，將溶液用二乙醚(Et2O)萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到1-溴-4-異丙基-2-甲氧基-苯和1-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，72％)，為1∶1不可分離的混合物，為淡黃色油。這種區(qū)域異構(gòu)體混合物直接用在下列步驟3中。
步驟35-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛在0℃下，向來自步驟2的1-溴-4-異丙基-2-甲氧基-苯與1-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，28.9mmol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液加入TiCl4(6.3mL，57.8mmol)。10分鐘后，加入二氯甲氧基甲烷(Cl2CHOMe)(2.6mL，28.9mmol)，使混合物升溫至回流。3小時(shí)后，將混合物倒在冰上冷卻，用50mL 2M HCl酸化。所得漿液用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到暗綠色油。經(jīng)由快速色譜純化(96∶4己烷/乙酸乙酯)，得到5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-溴-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.876g，39％，6.621g，72％)，為1∶1不可分離的異構(gòu)體混合物，為橙色的油，直接用在步驟4中。
步驟45-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚向來自步驟3的5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛與5-溴-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.87g，11.2mmol)的25mL CH2Cl2溶液加入mCPBA(2.31g，13.4mmol)。16小時(shí)后，將混合物置于150mL CH2Cl2中，用飽和NaHCO3、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到油，置于50mL MeOH和30mL 4M NaOH中。2小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)，用水稀釋，用濃HCl酸化至pH＝1。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，用100mL鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚與2-溴-5-異丙基-4-甲氧基-苯酚的混合物，為橙色殘余物。這些區(qū)域異構(gòu)體可由快速色譜分離(梯度己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)，得到5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚(0.929，34％)，為黃色的油，用于下一步，和2-溴-5-異丙基-4-甲氧基-苯酚(0.404g，15％)，為黃色固體。
步驟5(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈向來自步驟4的5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚(0.831g，3.4mmol)與K2CO3(0.562g，4.1mmol)在17mL二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物加入碘代乙腈(0.594g，3.6mmol)。使混合物升溫至60℃達(dá)30分鐘，然后冷卻至RT。冷卻至RT后，將混合物置于50mL H2O中，用1∶1甲苯/乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗固體。經(jīng)由快速色譜純化(1∶1己烷/CH2Cl2)，得到(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.611g，63％)，為白色固體。
步驟62-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈將氫化鈉(0.122g，5.0mmol，60％w/w)用無水己烷洗滌，在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)。加入10mL THF，將混合物冷卻至0℃。分批加入(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.577g，2.03mmol)。30min后加入甲酸乙酯(4.9mL，60.9mmol)，使溶液升溫至80℃。4.5小時(shí)后冷卻混合物，一次性加入5.0mL碘代甲烷。16小時(shí)后，將溶液用H2O猝滅，在真空中濃縮，用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.319g，48％)，為白色固體。
步驟75-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺向2-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.282g，0.9mmol)與碳酸胍(0.078g，0.4mmol)的10.0mL二甲基亞砜(DMSO)溶液加入甲醇鈉(1.0mL，1.0M MeOH溶液)。使混合物升溫至120℃。經(jīng)由短路徑冷凝器收集甲醇。3h后，將混合物冷卻，在真空中濃縮，得到粗油。經(jīng)由快速色譜純化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到17(0.246g，77％)，為粉紅色固體；質(zhì)譜M+H＝352。
在步驟1中使用各種不同的苯酚和/或在步驟7中使用取代的胍，在基本相同的反應(yīng)條件下利用上述工藝可以制備其他化合物。按照實(shí)施例2工藝制備的其他化合物如表1所示。
實(shí)施例3N*4*-乙基-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程F所述。
流程F步驟1(1-異丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亞芐基)-胺向2，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.10g，102.4mmol)的200mL甲苯溶液加入2，4-二甲基戊基-3-胺和對(duì)-甲苯磺酸(0.1g)。使混合物升溫至回流。利用Dean-Stark收集器除去所生成的H2O。3h后，將溶液冷卻，用50mL飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。在真空中濃縮溶液，得到黃色漿液。經(jīng)由Kügel-Rhor蒸餾純化(80℃，200mTorr)，得到(1-異丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亞芐基)-胺(28.70g，96％)，為淡黃色固體。
步驟2(2-異丙基-4，5-二甲氧基-亞芐基)-(1-異丙基-2-甲基-丙基)-胺歷經(jīng)5分鐘向-78℃的(1-異丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亞芐基)-胺(1.024g，3.5mmol)的35mL THF溶液滴加異丙基鋰(6.0mL，0.7M戊烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌30min。歷經(jīng)45分鐘升溫至RT后，加入5mL10％NH4Cl猝滅混合物，在真空中濃縮。加入100mL H2O，將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到(2-異丙基-4，5-二甲氧基-亞芐基)-(1-異丙基-2-甲基-丙基)-胺，為黃色的油。
步驟32-異丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛將(2-異丙基-4，5-二甲氧基-亞芐基)-(1-異丙基-2-甲基-丙基)-胺溶于30mL THF。加入HCl(4.1mL，4M)，使混合物升溫至回流。3小時(shí)后冷卻混合物，在真空中濃縮。加入100mL H2O，將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到橙色的油。經(jīng)由快速色譜純化(85∶15己烷/乙酸乙酯)，得到2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(0.331g，43％)，為澄清的油。
步驟4(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇用在該步驟中的4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶是按照Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.342719(1986)所述工藝制備。歷經(jīng)5分鐘向-40℃的4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶(1.10g，3.9mmol)的20mL THF溶液加入異丙基溴化鎂(2.3mL，2M THF溶液)。30分鐘后加入來自步驟3的2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(1.04g，4.6mmol)，使溶液升溫至RT。加入鹽水猝滅混合物，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(乙酸乙酯)，得到(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.168g，82％)，為淺黃色固體。
步驟54-氯-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶向(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(6.5g，17.6mmol)的200mL CH2Cl2溶液加入三乙基硅烷(28.0mL，176mmol)和TFA(70mL，881mmol)。2小時(shí)后在真空中濃縮溶液，加入10％K2CO3，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到4-氯-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶(5.60g，91％)，為澄清的油。
步驟6乙基-[5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺經(jīng)由冷的指形冷凝器向含有4-氯-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶(0.212g，0.6mmol)的玻璃壓力容器加入5.0mL乙胺。將容器加蓋，升溫至50℃。16小時(shí)后，將溶液冷卻至RT，蒸發(fā)，置于H2O中。將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)。經(jīng)由快速色譜純化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到乙基-[5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺(0.136g，63％)，為白色固體。
步驟7乙基-[5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺向乙基-[5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺(0.129g，0.4mmol)的20mL 1∶1 H2O/THF溶液加入OXONE(0.461g，0.8mmol)的4.0mL H2O溶液。2小時(shí)后加入50mL H2O，將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到乙基-[5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-胺(0.131g，92％)，為白色泡沫。
步驟8N*4*-乙基-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺向微波反應(yīng)瓶中的乙基-[5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-胺(0.078g，0.2mmol)加入2.0mL二甲氧基乙烷和0.5mL濃NH4OH。將小瓶加蓋，置于微波反應(yīng)器中。使內(nèi)部溫度升至145℃。2小時(shí)后加入另一批0.4mL濃NH4OH，將混合物加熱另外2小時(shí)。將混合物冷卻，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(96∶4 CH2Cl2/MeOH)，得到N*4*-乙基-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺(0.031g，47％)，為淡黃色固體；質(zhì)譜M+H＝329。
在上述工藝的步驟1中使用不同的烷基鋰試劑和/或在步驟6和8中使用不同的取代的胺，在相同或非常相似的反應(yīng)條件下得到其他化合物。由實(shí)施例3工藝制備的其他化合物如表1所示。
實(shí)施例42-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程G所述。
流程G步驟12-氯-5-異丙基-苯酚將3-異丙基苯酚(10.0g，73.4mmol)的350mL 9∶1苯/CHCl3溶液冷卻至0℃。歷經(jīng)5min滴加次氯酸叔丁酯(8.77g，80.8mmol)，使混合物升溫至RT。16h后在真空中濃縮混合物，得到粗油。經(jīng)由快速色譜純化，得到2-氯-5-異丙基-苯酚和4-氯-3-異丙基-苯酚(6.540g，52％)，為7∶3不可分離的異構(gòu)體混合物，為淡黃色油?；旌系膮^(qū)域異構(gòu)體一起用在下一步中。
步驟21-氯-4-異丙基-2-甲氧基-苯向來自步驟1的2-氯-5-異丙基-苯酚與4-氯-3-異丙基-苯酚(8.694g，47.1mmol)的50mL DMF溶液加入K2CO3。加入碘代甲烷(3.5mL，56.5mmol)，將混合物升溫至50℃。4小時(shí)后加入H2O。將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到1-氯-4-異丙基-2-甲氧基-苯和1-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯(9.289g)，為7∶3不可分離的混合物，為淡黃色油，直接用在下一步中。
步驟35-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛利用實(shí)施例2步驟3的工藝，將混合的1-氯-4-異丙基-2-甲氧基-苯與1-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯(3.715g，20.1mmol)用TiCl4、繼之以Cl2CHOMe處理，得到5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛與5-氯-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲醛的混合物，為黃色的油。這些區(qū)域異構(gòu)體可由快速色譜分離(梯度己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)，得到5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛(1.269g，30％)，為淡黃色固體。
步驟45-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚利用上述實(shí)施例2步驟4的工藝，用5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛(3.203g，15.1mmol)得到5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚(1.768g，58％)，為澄清的油。
步驟5(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈向5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚(10.36g，51.6mmol)的40mL DMF溶液加入K2CO3(8.55g，62.0mmol)，將混合物加熱至65℃。15分鐘后加入碘代乙腈(9.05g，54.2mmol)，將混合物加熱至80℃達(dá)1小時(shí)。將混合物冷卻，倒入冰/H2O混合物中，用1∶1甲苯/己烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。使粗產(chǎn)物穿過短二氧化硅塞純化，得到(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(11.97g，97％)，為白色固體。
步驟62-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈向5℃的(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(1.44g，6.0mmol)與甲酸乙酯(2.2g，29.2mmol)的7mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液一次性加入95％NaH(0.15g，6.0mmol)。使混合物升溫至RT。1小時(shí)后一次性加入95％NaH(0.15g，6.0mmol)。1小時(shí)后加入10mL碘代甲烷，將混合物攪拌16小時(shí)。在真空中濃縮混合物，加入1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(85∶15己烷/乙酸乙酯)，得到2-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(1.41g，84％)，為白色固體。
步驟72-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇向2-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.20g，0.7mmol)的1mL DMSO溶液加入來自制備例1的N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍(0.10g，0.8mmol)。使溶液升溫至120℃。45分鐘后，將溶液冷卻，置于H2O中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到2-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇(0.128g，50％)，為固體；質(zhì)譜M+H＝366。
實(shí)施例52-[4-氨基-5-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丁-1-醇 向來自制備例1的N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基)-胍(0.15g，1.1mmol)的1mL無水DMSO溶液加入來自實(shí)施例4步驟6的2-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.23g，0.9mmol)。將混合物在120℃下加熱3.0小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入20mL水，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有機(jī)溶液，然后用水洗滌(3×50mL)，再用鹽水洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮?；衔锝?jīng)過硅膠柱色譜純化，使用2％MeOH/二氯甲烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物懸浮在2mL醚中，加入0.6mL 1M HCl/醚(1.5eq.)。30分鐘后過濾固體，用醚洗滌，得到160mg 2-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇，為鹽酸鹽質(zhì)譜M+H＝367；MP；111.4-116.9℃。
利用上述工藝，使用各種不同的苯酚和氨基胍，在基本相同的反應(yīng)條件下制備其他化合物，如表1所示。
實(shí)施例6N*2*-(1，1-二氧代-六氫-1λ*6*-噻喃-4-基)-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 使用2-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(利用實(shí)施例4的工藝制備)以及來自制備例1的N-(四氫-噻喃-4-基)-胍，按照實(shí)施例5的工藝制備5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N*2*-(四氫-噻喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺。
向5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N*2*-(四氫-噻喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺(0.19g，0.46mmol)在25mL甲醇與25mL水中的混合物加入OXONE(1.73g，1.4mmol)。將該混合物在RT下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×50mL)。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶液過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過一塊制備型TLC平板(20×40cm)純化，用EtOAc洗脫?；厥债a(chǎn)物，與1.5eq 1M HCl/醚攪拌，得到25mg N*2*-(1，1-二氧代-六氫-1λ*6*-噻喃-4-基)-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(HCl鹽)MS(M+H)；441MP255.1-257.8℃。
實(shí)施例7甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基酯 在RT下，將1，1-羰基二咪唑(0.97g，6mmol)加入到來自實(shí)施例4的2-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇(0.22g，0.6mmol)的20mL THF溶液中。將混合物攪拌2小時(shí)，加入甲胺(3mL，2M/THF，0.6mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，在減壓下濃縮，用水(75mL)稀釋，用EtOAc萃取(2×75mL)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將溶液過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過兩塊二氧化硅制備型TLC平板(20×40cm)純化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到143mg甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基酯MS(M+H)；424MP63.5-69.4℃。
實(shí)施例85-(4，5-二甲氧基-2-甲基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程H所述。
流程H本實(shí)施例遵循Manchand等，J.Org.Chem.573531-3535(1992)所述工藝。簡(jiǎn)而言之，在步驟1中，將4，5-二甲氧基-2-甲基-苯甲醛和甲醇鈉溶于冷甲醇，在RT氮下攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至-15℃，收集粗的3-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-丙烯腈，為濾液。
在步驟2中，將3-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-丙烯腈和甲醇鈉溶于無水DMSO，在85℃氮下攪拌3.5小時(shí)。然后向攪拌著的溶液加入碳酸胍，然后使溫度升至125℃達(dá)3小時(shí)，在此期間經(jīng)由Dean-Stark收集器除去甲醇。將溶液冷卻至RT，用水稀釋，使粗濾液在DMF中重結(jié)晶，得到5-(4，5-二甲氧基-2-甲基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為白色固體。Mp232℃。質(zhì)譜(M+H)275。
由實(shí)施例8制備的其他化合物如表1所示。
實(shí)施例95-(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程I所述。
流程I按照Leonardi等，Eur.J.Med.Chem.29551-559(1994)所報(bào)道的工藝，從1-{2-[(5-芐氧基)-4-(1-甲基乙基)-2-硝基苯基]乙烯基}-吡咯烷制備用在本實(shí)施例步驟1中的5-芐氧基-6-異丙基-1H-吲哚。下列步驟3的甲基化也遵循Leonardi等所述工藝。
步驟15-芐氧基-6-異丙基-3-甲基-1H-吲哚在該步驟中進(jìn)行的甲基化遵循Marino等J.Am.Chem.Soc.1145566-5572(1992)所報(bào)道的吲哚烷基化工藝。將5-芐氧基-6-異丙基-1H-吲哚(0.855g，3.22mmol)溶于20mL無水THF，在冰浴中冷卻所得溶液。向該溶液滴加乙基溴化鎂(4.9mL，4.9mmol醚溶液)，然后將溶液在RT下攪拌4小時(shí)。然后加入甲基碘(1.42g，10mmol)，繼續(xù)在RT下攪拌另外18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和氯化銨洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。所得殘余物用快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到325mg 5-芐氧基-6-異丙基-3-甲基-1H-吲哚。質(zhì)譜(M+H)280。
步驟25-芐氧基-6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚向3mL甲苯加入5-芐氧基-6-異丙基-3-甲基-1H-吲哚(0.320g，1.15mmol)、KOH(0.264g，4.7mmol)、芐基三丁基氯化銨(0.071g，0.230mmol)和甲基碘(0.107mL，1.72mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌4小時(shí)，冷卻至RT，倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中蒸發(fā)，得到粗油，用快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到270mg 5-芐氧基-6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚。
步驟36-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇向10mL甲醇加入5-芐氧基-6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚(0.270g，1.30mmol)和Pd/C 10％(0.150g)，在Parr設(shè)備中使混合物在55psi、RT下氫化1.5小時(shí)。過濾除去催化劑，在真空中除去溶劑。殘余物用快速色譜純化(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到210mg 6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇。
步驟4(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈利用上述實(shí)施例2步驟5的工藝，將6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇用碘代乙腈處理，制備(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈。
步驟52-(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈利用上述實(shí)施例2步驟6的工藝，將(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈用氫化鈉和甲基碘處理，制備2-(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈。
步驟65-(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺利用上述實(shí)施例2步驟7的工藝，將2-(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈用碳酸胍和甲醇鈉處理，制備5-(6-異丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。將該產(chǎn)物溶于2.5mL無水乙醇，加入820mL 1N HCl的二乙醚溶液，同時(shí)攪拌。緩慢加入二乙醚，直至生成小的晶體，然后將溶液置于-10℃冰箱中達(dá)18小時(shí)。過濾收集所生成的固體，用二乙醚洗滌，在45℃真空下干燥，得到171mg鹽酸鹽，Mp185.1℃。
利用上述工藝也制備了5-(6-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，但是省略步驟1的3-甲基化。MS(M+H)298。
實(shí)施例105-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程J所述。
流程J步驟1(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯向2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯酚(3.933g，21.8mmol)的丙酮(100mL)溶液加入碳酸鉀(20g，145mmol)和溴乙酸乙酯(5mL，45.1mmol)。使混合物回流過夜，通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下濃縮有機(jī)溶液。殘余物用硅膠色譜純化(10％至15％二氯甲烷的己烷溶液)，得到(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯，為白色固體(4.78g，82％)。
步驟22-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙基酯在RT下，向(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯(4.42g，16.6mmol)的無水1，2-二甲氧基乙烷(60mL)溶液加入氫化鈉(60％礦物油分散體，3.5g，87.5mmol)。攪拌5分鐘后加入甲酸乙酯(40mL，495mmol)。將混合物在85℃加熱7小時(shí)。冷卻至RT后加入碘代甲烷，繼續(xù)攪拌過夜。在減壓下濃縮溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下濃縮有機(jī)溶液。殘余物用硅膠色譜純化(10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙基酯，為淡黃色油(1.19g，23％)。
步驟32-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮向NaOMe溶液(從鈉(0.05g，2.17mmol)在無水甲醇(5mL)中制備)加入碳酸胍。5分鐘后加入2-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙基酯(0.22g，0.713mmol)的無水DMSO(10mL)溶液。將混合物在120℃加熱3小時(shí)，冷卻，在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下濃縮有機(jī)溶液。殘余物用硅膠色譜純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％濃NH4OH)，得到2-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮，為淡黃色固體(0.045g，22％)。MS M+H＝290。
步驟44-氯-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺將2-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮在磷酰氯(5mL)中的混合物在110℃加熱40分鐘，在RT攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，加入冰水。將水溶液用碳酸鉀堿化至pH 9，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下濃縮有機(jī)溶液，得到4-氯-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺，為黃色固體(0.043g，88％)。MS M+H＝308。
步驟55-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2，4-二胺將4-氯-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(0.043g，0.14mmole)的苯胺(4mL)懸液置于密封的試管中，在100℃加熱過夜。加入二氯甲烷，通過硅藻土過濾除去不溶性固體。合并二氯甲烷濾液，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下濃縮有機(jī)相。殘余物用硅膠色譜純化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色油性殘余物，進(jìn)一步用制備型TLC和HPLC純化(5至100％乙腈的水溶液，含0.1％TFA)，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2，4-二胺，M+H365。
實(shí)施例115-(2-環(huán)丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺步驟14-環(huán)丙基-1，2-二甲氧基-苯 在-78℃下，向二氯化二茂鋯(1.76g，6.02mmole)的無水THF(25mL)溶液緩慢加入乙基溴化鎂(12mL，1M THF溶液，12mmol)。將綠色溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后升溫至2℃，直至反應(yīng)顏色變?yōu)榧t色(15分鐘)。加入3，4-二甲氧基-苯甲醛(1.00g，6.02mmol)的無水THF(20mL)溶液，歷經(jīng)1.5小時(shí)使反應(yīng)升溫至RT。在減壓下除去溶劑，加入二氯甲烷(20mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入氯化鈦(IV)(6mL，1M二氯甲烷溶液，6mmol)。歷經(jīng)30分鐘使反應(yīng)升溫至RT，用飽和氯化銨溶液猝滅。使混合物通過硅藻土，在二氯甲烷與水之間分配。合并二氯甲烷，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(梯度8％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-環(huán)丙基-1，2-二甲氧基-苯，為黃色油性殘余物(0.2g，19％)。RefVincent Gandon等Eur.J.Org.Chem.2000，3713.1H NMR(CDCl3)d0.60-0.66(m，2H)，0.87-0.92(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.62-6.79(m，3H)。
步驟25-(2-環(huán)丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
遵循上述實(shí)施例2步驟1和步驟3-7的工藝，從4-環(huán)丙基-1，2-二甲氧基-苯制備5-(2-環(huán)丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例125-(5-氯-2-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 步驟11-氯-4-環(huán)丙基-2-甲氧基-苯 在RT下，向4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(1.45g，6.55mmol)的無水THF(10mL)溶液加入{1，3-雙(二苯膦基)-丙烷}二氯化鎳(II)和環(huán)丙基溴化鎂(46mL，0.5M THF溶液，23mmole)。將溶液在RT攪拌2小時(shí)，然后在65℃加熱48小時(shí)。加入鹽酸水溶液(1N，20mL)，然后將混合物冷卻至RT，攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(2％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-氯-4-環(huán)丙基-2-甲氧基-苯，為黃色油性殘余物(0.81g，67％)。1H NMR(CDCl3)d0.65-0.70(m，2H)，0.94-1.00(m，2H)，1.85-1.89(m，1H)，3.89(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝8.1Hz，2.0Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)。
步驟25-(5-氯-2-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
遵循上述實(shí)施例2步驟1和步驟3-7的工藝，從4-環(huán)丙基-1，2-二甲氧基-苯制備5-(5-氯-2-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例135-(2-異丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向按照實(shí)施例2制備的5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.32g，1.17mmol)與甲磺酸酐(0.81g，4.67mmole)的混合物加入三氟甲磺酸(0.45g，3.00mmol)，將混合物在80℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用飽和NaHCO3溶液堿化，萃取到二氯甲烷中，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠快速色譜純化(3％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(2-異丙基-5-甲磺?；?4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，為白色固體(0.248g，90％；0.107g)，MS(M+H)353。
實(shí)施例145-[5-(2，3-二氫-1H-四唑-5-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺步驟15-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向RT下的5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.40g，1.44mmol)的冰乙酸(4mL)溶液加入一氯化碘(0.28g，1.76mmol)的冰乙酸(4mL)溶液。也加入水(6mL)，將反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后加入另一批一氯化碘(0.4g，2.47mmol)的冰乙酸(4mL)溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌另外1小時(shí)。將酸性混合物用飽和NaHCO3溶液堿化，萃取到二氯甲烷中。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化(5％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，為米色固體(0.536g，92％)。M+H 400。
步驟25-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈 將5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.37g，0.925mmol)與CuCN(0.12g，1.39mmole)在DMF(5mL)中的混合物在120℃加熱3小時(shí)。加入水(100mL)，收集沉淀。將殘余物用甲醇的二氯甲烷溶液(10％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)研磨，以從其銅配合物中釋放產(chǎn)物，過濾。濃縮濾液，經(jīng)由快速色譜純化(3％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈，為白色固體(0.12g，44％)M+H 300。
步驟35-[5-(2，3-二氫-1H-四唑-5-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向120℃熱的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(0.2g，0.67mmol)的二甲苯(15mL)溶液加入疊氮基三丁基錫(1.10g，0.67mmol)，將反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。加入另一批疊氮基三丁基錫(1.10g，3.34mmol)，將混合物加熱另外5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通入HCl氣體達(dá)5分鐘。過濾收集所生成的固體，用CH2Cl2洗滌(3×5mL)。固體經(jīng)過制備型HPLC純化(15-95％CH3CN的水溶液，10分鐘梯度)，得到5-[5-(2，3-二氫-1H-四唑-5-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺HCl鹽，為白色固體(62mg，25％)。M+H 343。
實(shí)施例155-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺步驟15-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向冷卻(0℃)的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(0.138g，0.461mmol)的無水甲醇(15mL)懸液通入HCl氣體達(dá)10分鐘，冷凍過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，重新溶于無水甲醇(10mL)。加入乙二胺(0.034mL，0.509mmol)，使反應(yīng)混合物回流20小時(shí)，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(梯度7-50％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％濃氫氧化銨)，得到5-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺，從甲醇/乙酸乙酯/醚中結(jié)晶，為白色固體(0.053g，33％)。1HNMR(DMSO)δ1.26(d，6H，J＝6.9Hz)，3.33-3.48(m，5H)，3.85(s，3H)，5.83(b，2H)，6.30(b，2H)，6.56(b，1H)，6.97(s，1H)，7.19(s，1H)，7.33(s，1H).M+H343。
步驟25-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
向5-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.033g，0,096mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液加入錳酸鋇(0.4g，1.56mmol)。使反應(yīng)混合物回流過夜，然后加入更多的錳酸鋇(0.1g)，使混合物回流另外6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮濾液。殘余物用制備型TLC純化(8％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％濃氫氧化銨)，得到5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體(0.026g，41％)。1H NMR(DMSO)δ1.29(d，6H，J＝6.9Hz)，3.3-3.39(m，1H)，3.94(s，3H)，5.53(b，2H)，6.00(b，2H)，7.01(b，3H)，7.36(b，1H)，7.45(s，1H).M+H341，M-H339。
實(shí)施例161-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮和1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羥基-4-異丙基-苯基]-乙酮 將5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺的無水二氯乙烷溶液(20mL)加入到TFA(0.06mL，0.77mmol)、乙酰氯(0.31mL，4.37mmol)和三氯化鋁(583mg，4.37mmol)中。在RT攪拌22小時(shí)后，在0℃向反應(yīng)加入水(1.2mL)。將混合物用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。向殘余物加入氫氧化鈉水溶液(0.2M，10mL)，將混合物在100℃加熱1小時(shí)。冷卻后用二氯甲烷萃取反應(yīng)。將二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，用96/4/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(72mg，31％)，為灰白色固體，MS(M+H)＝317，1H NMR(鹽酸鹽)-(DMSO-d6)δ1.24(d，6H，J＝6.9Hz)，2.51(s，3H)，3.19(m，1H，J＝6.9Hz)，3.93(s，3H)，7.13(s，1H)，7.18(s，1H)，7.29(s，1H)，7.62(s，2H)，8.30(s，1H)，8.60(s，1H)，12.01(s，1H)。也回收到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羥基-4-異丙基-苯基]-乙酮(43mg，20％)，為淡黃色固體，MS(M+H)＝303，1H NMR(鹽酸鹽)-(DMSO-d6)δ1.18(d，6H，J＝6.9Hz)，2.59(s，3H)，3.10(m，1H，J＝6.9H)，7.00(s，1H)，7.26(s，1H)，7.54(s，1H)，7.60(s，2H)，8.32(s，1H)，8.62(s，1H)，11.75(s，1H)，12.05(s，1H)。
實(shí)施例175-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酸 向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(50mg，0.17mmol，來自實(shí)施例15)的乙醇(1mL)懸液加入氫氧化鈉(174mg，4.34mmol，溶于1mL水)?；亓鬟^夜后在冰浴中冷卻反應(yīng)。加入鹽酸水溶液(3M)，直至反應(yīng)的pH為7。收集白色固體沉淀，用少量水和二氯甲烷洗滌，干燥，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酸(51mg，96％，MS(M+H)＝319)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽1H NMR-(DMSO-d6)δ1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，3.17(m，1H，J＝6.9Hz)，3.85(s，3H)，7.08(s，1H)，7.26(s，2H)，7.53(s，2H)，8.33(s，1H)，8.60(s，1H)，11.65(s，1H)。
實(shí)施例185-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺 向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(49mg，0.16mmol，來自實(shí)施例15)的乙醇(1mL)懸液加入氫氧化鈉(64mg，1.60mmol，溶于1mL水)。將反應(yīng)在110℃加熱5小時(shí)，冷卻，用二氯甲烷(25mL)洗滌。將二氯甲烷層濃縮，經(jīng)過制備型TLC平板純化(92/8/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺，為白色固體(9mg，17％，MS(M+H)＝318)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽1H NMR-(DMSO-d6)δ1.05(d，6H，J＝6.9Hz)，3.00(m，1H，J＝6.9Hz)，3.75(s，3H)，6.91(s，1H)，7.07(s，1H)，7.21(s，1H)，7.37(s，2H)，7.44(s，1H)，7.47(s，1H)，8.15(s，1H)，8.43(s，1H)，11.52(s，1H)。
實(shí)施例19[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-脲步驟15-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 在Parr貯罐中，向5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.1g，6.58mmol)的乙醇(150mL)懸液加入10％披鈀木炭(210mg)。在Parr氫化器中于35psi下氫化過夜后，通過硅藻土過濾反應(yīng)。將硅藻土墊用乙醇和乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化(92/8/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡橙色固體(468mg，25％，(M+H)+＝290)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR-(DMSO-d6)δ0.99(d，6H，J＝6.9Hz)，2.92(m，1H，J＝6.9Hz)，3.66(s，3H)，6.64(s，1H)，6.82(s，1H)，7.05(s，1H)，7.40(s，2H)，8.10(s，1H)，8.42(s，1H).
步驟2[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-脲 向5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(314mg，1.09mmol)的水(3mL)懸液加入乙酸(0.25mL，4.34mmol)。一旦全部固體溶解，滴加氰酸鈉(71mg，1.09mmol，溶于1.5mL水)。30分鐘后，將反應(yīng)濃縮，用硅膠柱色譜純化，用92/8/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-脲，為灰白色固體(244mg，68％，M+H)+＝333)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽1H NMR-(DMSO-d6)δ1.18(d，6H，J＝6.9Hz)，3.02(m，1H，J＝6.9Hz)，3.89(s，3H)，6.94(s，1H)，7.00(s，1H)，7.54(s，2H)，7.85(s，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.63(s，1H)，11.61(s，1H)。
實(shí)施例20N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺 向5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.35mmol，來自實(shí)施例17)的無水二氯甲烷(10mL)溶液加入無水吡啶(0.03mL，0.38mmol)。在0℃向該反應(yīng)混合物加入乙酰氯(0.03mL，0.38mmol)。在RT攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，用制備型TLC純化(93/7/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到灰白色固體(74mg雙-與三-乙?；a(chǎn)物的混合物)。向該固體加入氫氧化鈉水溶液(0.2M，2mL)，將混合物回流1小時(shí)，冷卻，用二氯甲烷(10mL)洗滌。將二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺，為白色固體(53mg，46％，M+H)+＝332)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽1H NMR-(DMSO-d6)δ1.21(d，6H，J＝6.9Hz)，2.08(s，3H)，3.09(m，1H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.57(s，2H)，7.74(s，1H)，8.36(s，1H)，8.63(s，1H)，9.26(s，1H)，11.75(s，1H)。
實(shí)施例215-(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程K所述。
流程K步驟12-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚歷經(jīng)30min分批向0℃下的甲基溴化鎂(221mL，665mmol)的800mLTHF溶液加入1-(2-羥基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(20.21g，302mmol)。使混合物升溫至RT。16h后緩慢加入10％NH4Cl猝滅混合物，小心地用濃HCl酸化至pH＝1(緩慢加入)，用Et2O萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，100％)，為黃褐色固體。
步驟22-異丙基-4-甲氧基-苯酚向2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，278mmol)的550mLAcOH溶液加入10％Pd/C(在20mL H2O中的漿液)。分批加入甲酸銨(87.52g，1388mmol)。將混合物升溫至100℃達(dá)1小時(shí)，冷卻，通過硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌硅藻土墊。將母液與H2O混合，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到2-異丙基-4-甲氧基-苯酚(44.74，97％)，為淡黃色油。
步驟3甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-苯基酯將2-異丙基-4-甲氧基-苯酚(56.91g，342mmol)、三乙胺(57.3.0mL，411mmol)的750mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃。滴加對(duì)甲苯磺酰氯(68.54g，360mmol)的250mL CH2Cl2溶液，加入的速率以便維持內(nèi)部溫度＜10℃。使混合物升溫至RT。16h后加入H2O，混合物用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗固體。從己烷中重結(jié)晶，得到甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-苯基酯(81.67g，74％)，為白色針晶。
步驟4甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯歷經(jīng)20min向甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-苯基酯(19.00g，59mmol)的118mL AcOH溶液加入236mL發(fā)煙HNO3。16h后，將溶液倒入迅速攪拌著的2L冰/H2O漿液中。15min后，將沉淀過濾，用H2O洗滌，在真空(50℃)下干燥，得到甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯(21.27g，98％)和甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯基酯，為淡黃色固體(7∶1不可分離的混合物)。
步驟52-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酚將甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯與2-異丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯基酯(21.20g，58mmol)以及175mL 2M KOH的350mL EtOH溶液升溫至100℃。45分鐘后，將混合物冷卻，蒸發(fā)，溶于1L水。將溶液用12M HCl酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。粗油經(jīng)由快速色譜純化(梯度95∶5至4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到3-氨基-2-異丙基-5-硝基-苯酚(10.03g，81％)，為黃色固體，和3-氨基-2-異丙基-3-硝基-苯酚(1.32g，11％)，為黃色的油。
步驟6(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈將3-氨基-2-異丙基-5-硝基苯酚(9.94g，47mmol)、K2CO3(13.00g，94mmol)與苯磺酸氰甲基酯(10.93g，52mmol)在500mL DMF中的混合物升溫至50℃。16h后，將混合物冷卻，倒入500mL H2O中，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，過濾，在真空中濃縮。使粗固體從EtOH中重結(jié)晶，得到(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.95g，76％)，為黃色結(jié)晶性固體。
步驟75-(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺將(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.785g，35.5mmol)與Brederick試劑(14.6mL，70.9mmol)的混合物升溫至100℃。45min后在減壓下(50℃，50mtorr)蒸發(fā)混合物，得到橙色固體。將該固體加入到鹽酸苯胺(9.19g，70.9mmol)的150mL EtOH溶液中。使混合物升溫至回流。16hr后加入另外的鹽酸苯胺(4.596g，35.5mmol)，混合物繼續(xù)回流4h。將溶液在真空中濃縮，倒入H2O中。將混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮，得到黃-綠色固體。將該粗產(chǎn)物加入到200mL NMP與碳酸胍(17.70g，98mmol)的混合物中，升溫至130℃。5小時(shí)后，將混合物冷卻，然后倒在2L冰/H2O混合物上。將所得沉淀過濾，用H2O洗滌，在真空(50℃)下干燥。使粗固體從EtOH中重結(jié)晶，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8.14g，63％，3步)，為黃色結(jié)晶性固體(1∶1 EtOH溶劑化物)。(M+H)+＝320。
實(shí)施例221-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲步驟15-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.953g，9.2mmol)在250mL EtOH與25mL AcOH中的溶液中加入10％Pd/C。將混合物經(jīng)由Parr氫化器置于50psi H2下。2.5h后通過硅藻土墊過濾混合物。將濾墊用乙酸乙酯洗滌，在真空中部分濃縮溶液。將殘余物溶于500mLH2O，冷卻至0℃。將該溶液用50％NaOH緩慢酸化至pH＝12，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.156g，82％)，為暗橙色固體。
步驟21-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲 在密封的試管中，將5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.117g，0.4mmol)與異氰酸乙酯(0.034g，0.5mmol)的4mL甲苯溶液加熱至100℃。5h后，將溶液冷卻，在真空中濃縮，得到褐色固體。經(jīng)由快速色譜純化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲(0.120g，83％)，為白色固體；(M+H)＝361。
實(shí)施例231-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲 如上述工藝所述，將5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.309g，1.1mmol)轉(zhuǎn)化為1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲(0.122g，28％)，為白色固體；[MH]+＝408。
實(shí)施例245-(2-異丙基-4-甲氧基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.303g，1.0mmol)的15mL AcOH溶液加入2，5-二甲氧基吡喃(0.152g，1.2mmol)。使溶液升溫至回流。2h后，將溶液冷卻，倒在冰/H2O上。將溶液用50％NaOH轉(zhuǎn)化為pH＝8，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到褐色固體。經(jīng)由快速色譜純化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.244g，72％)，為淡黃色固體。(M+H)＝340。
與之相似，從5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.313g，1.1mmol)和2，5-己二酮(0.14mL，1.2mmol)制備5-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.259g，64％)。(M+H)＝368。
實(shí)施例255-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 遵循Harada等，Heterocycles 48695-702(1998)的工藝，向0℃下的5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.8mmol)的5mL甲醇溶液加入三甲胺(0.308g，3.0mmol)和肼X1(0.388g，1.4mmol)。使溶液升溫至50℃。4h后，將混合物在真空中濃縮，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(94∶6 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.145g，31％)，為白色固體；[MH]+＝342。
實(shí)施例261-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮步驟14-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺 向5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.4mmol)在15mL CHCl3與Na2HPO4(0.392g，2.8mmol)中的溶液中滴加4-氯丁酰氯(0.194g，1.4mmol)。4.5h后加入H2O和CH2Cl2，將混合物攪拌15min。將混合物用2N Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺(0.495g，91％)，為褐色泡沫；[MH]+＝394。
步驟21-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮 向5mL 1.9M NaOMe的MeOH溶液加入4-氯酰胺X(0.495g，1.3mmol)。6小時(shí)后在真空中濃縮溶液。將殘余物置于乙酸乙酯中，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到1-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮(0.230g，47％)，為白色固體；[MH]+＝358；mp(HCl鹽)＞300℃。
實(shí)施例271-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇步驟15-(2-異丙基-5-異硫氰?；?4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向5-(5-氨基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.100g，0.4mmol)在1mL H2O與TFA(0.040g，0.4mmol)中的溶液中加入硫光氣(0.040g，0.4mmol)。1h后，將混合物用2M NaOH中和，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到5-(2-異丙基-5-異硫氰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.042g，36％)，為褐色泡沫；[MH]+＝334。
步驟21-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇 向氨基縮醛(0.173g，1.3mmol)的10mL EtOH溶液加入硫代異氰酸酯(0.430g，1.3mmol)的2mL EtOH溶液。使混合物升溫至回流。30min后，將混合物冷卻，在真空中濃縮，懸浮在1M HCl中，再次回流另外30min。將反應(yīng)用飽和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇(0.298g，50％)，為白色固體[MH]+＝373。
實(shí)施例285-(5-咪唑-1-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
將5-碘-二氨基嘧啶(0.294g，0.74mmol)、咪唑(0.120g，1.8mmol)、CuI(0.070g，0.4mmol)、Cs2CO3(0.616g，1.9mmol)的4mL DMF懸液加熱至100℃。72h后，將混合物冷卻，用H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由制備例TLC純化(94∶6 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(5-咪唑-1-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.020g，8％)，為白色固體；[MH]+＝341。
實(shí)施例292-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇 向0℃下的甲基溴化鎂(83.4mmol，27.8mL，3.0M Et2O溶液)的83mLTHF溶液分批加入1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.523g，8.3mmol，來自實(shí)施例16)。16h后，將混合物冷卻至0℃，加入10％NH4Cl猝滅。加入H2O，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)NaHCO3干燥，過濾，在真空中濃縮。粗固體經(jīng)由快速色譜純化(94∶6 CH2Cl2/MeOH)，得到苯乙酮X(1.00g，40％回收率)，為白色固體，和醇X(1.00g，為甲基化/去甲基化的1∶1混合物)。將醇的混合物置于31mL DMF中。加入K2CO3(0.65g，4.7mmol)和碘代甲烷(0.098mL，1.6mmol)，使混合物升溫至50℃。在1、2和3小時(shí)加入另外的碘代甲烷(0.019mL，0.6mmol)。16h后，將混合物冷卻，加入10％NH4Cl，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.711g收率)，為白色固體。[MH]+＝333。
實(shí)施例305-(2，5-二異丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.350g，1.1mmol)的10mL CH2Cl2溶液加入TFA(4.0mL，52.6mmol)和三乙基硅烷(1.7mL，10.5mmol)。30min后加入飽和NaHCO3，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗油。經(jīng)由快速色譜純化(96∶4 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(2，5-二異丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.225g，68％)，為白色固體。[MH]+＝317。
實(shí)施例311-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇 在0℃下，向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.500g，8.3mmol)的100mL MeOH溶液緩慢加入NaBH4(1.566g，41.4mmol)。使溶液升溫至RT。20小時(shí)后加入飽和NH4Cl，將混合物在真空中濃縮，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由硅膠柱色譜純化(9∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，60％)，為白色泡沫；[MH]+＝301。
實(shí)施例325-(2-異丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向-78℃下的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，5.3mmol)的30mL CH2Cl2溶液加入(二乙氨基)三氟化硫(DAST)(0.935g，5.8mmol)。攪拌1.5h后加入飽和NaHCO3，混合物用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，3％)，為泡沫([MH]+＝301)，和5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.075g，4％)，為泡沫([MH]+＝303)。
實(shí)施例335-(2-乙基-3-甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程M所述。
步驟1環(huán)己基-(3-甲氧基-亞芐基)-胺如實(shí)施例3步驟1所述將3-甲氧基苯甲醛(10.105g，74.2mmol)轉(zhuǎn)化為環(huán)己基-(3-甲氧基-亞芐基)-胺(15.08g，94％)，為澄清的油。
步驟22-乙基-3-甲氧基苯甲醛向-15℃下的2，2，6，6-四甲基哌啶(4.67g，33mmol)的75mL THF溶液滴加正丁基鋰(12.6mL，32mmol，2.5M己烷溶液)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于-10℃。15min后加入環(huán)己基-(3-甲氧基-亞芐基)-胺(3.259g，15.0mmol)的5.0mL THF溶液，在-15℃攪拌溶液。1h后冷卻溶液至-78℃。一次性加入碘代乙烷(11.9mL，150mmol)，使溶液歷經(jīng)45min升溫至RT，倒入10％NH4Cl中，用Et2O萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗的亞胺，為油。將該油置于90mL THF和HCl(22mL，89mmol，4.0M)中，升溫至回流。2h后冷卻溶液。加入H2O，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗油。經(jīng)由快速色譜純化(98∶2己烷/乙酸乙酯)，得到2-乙基-3-甲氧基苯甲醛(1.543g，63％，2步)，為澄清的油。
步驟35-(2-乙基-3-甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺遵循實(shí)施例3步驟4-8的工藝，從2-乙基-3-甲氧基苯甲醛(1.025g，6.24mmol)得到5-(2-乙基-3-甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺(0.154g，10％，2步)，為淡黃色固體。[MH+]＝259。
實(shí)施例345-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程M所述。
流程M步驟15-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺向25mL飽和NH3的EtOH溶液加入4-氯-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶(0.580g，1.6mmol)。在密封的反應(yīng)容器中使溶液升溫至85℃。3天后，將溶液冷卻，在真空中濃縮，懸浮在CH2Cl2中。過濾沉淀，在真空中濃縮母液。經(jīng)由快速色譜純化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(0.504g，92％)，為白色固體。
步驟25-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲基磺?；?嘧啶-4-基胺向4-氯-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲硫基-嘧啶(0.320g，0.9mmol)在15mL THF與15mL H2O中的溶液中分批加入Oxone(1.227g，2mmol)。16h后，將溶液在真空中濃縮，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化，得到5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲基磺?；?嘧啶-4-基胺(0.333，96％)，為白色固體。
步驟35-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺向5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲基磺?；?嘧啶-4-基胺(0.050g，0.1mmol)的3mL乙二醇二甲醚(DME)溶液加入0.5mL 2，2，2-三氟乙基胺。在微波中加熱混合物(130℃，10巴)。22h后在真空中濃縮混合物。經(jīng)由反相制備型HPLC純化，得到5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺的TFA鹽(0.010g，19％)，為白色固體；[MH]+＝389。
與之相似，從5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-2-甲基磺?；?嘧啶-4-基胺(0.100g，0.3mmol)但是使用2-甲氧基乙基胺，制備5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-芐基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.068g，63％)，為白色固體；[MH]+＝365。
實(shí)施例355-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程N(yùn)所述。
流程N(yùn)步驟11-(4-氯-2-羥基-5-甲氧基-苯基)-乙酮向-10℃下的AlCl3(8.89g，59mmol)在CH2Cl2中的混合物滴加乙酰氯(4.1mL，58mmol)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于0℃。20min后，將2-氯-1，4-二甲氧基苯(10.0g，8.3mmol)溶于8mL CH2Cl2，滴加到上述溶液中，同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于0℃。20min后，使混合物升溫至RT達(dá)1h，然后升溫至回流。21h后，將溶液冷卻，倒在冰與濃HCl的混合物上，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，在真空中濃縮，從H2O/EtOH中重結(jié)晶，得到1-(4-氯-2-羥基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(8.78g，85％)，為固體。
步驟25-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚向0℃下的1-(4-氯-2-羥基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(9.80g，49mmol)的90mL THF溶液加入甲基溴化鎂(37mL，112mmol，3.0M Et2O溶液)。2h后加入10％NH4Cl猝滅反應(yīng)。將混合物用2M HCl調(diào)至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用H2O、再用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。得到粗固體。經(jīng)由快速色譜純化，得到醇5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(11.85g，超過100％)，為黃色固體。
步驟3[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺向5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(2.00g，9mmol)與K2CO3(2.55g，19mmol)在50mL DMF中的混合物加入甲苯磺?；噭?2.34g，11mmol)。在RT攪拌混合物。16h后，將混合物倒入200mL水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗固體。經(jīng)由快速色譜純化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(1.62g，69％)，為白色固體。
步驟45-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈向-78℃下的[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(1.432g，5.6mmol)的50mL CH2Cl2溶液滴加DAST(0.77mL，5.9mmol)。1.5h后，使溶液升溫至RT，加入飽和NaHCO3溶液猝滅，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈(1.543g)與(5-氯-2-異丙烯基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的不可分離混合物(9∶1)，為淡褐色油。
步驟55-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺如實(shí)施例2步驟6和7所述，將5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈(1.447g，4.2mmol)轉(zhuǎn)化為5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.263g，10％三步)，為黃色固體；mp＝220.1-220.6℃(HCl鹽)；[MH]+＝328。
與之相似，但是始于3-氟-1，4-二甲氧基苯，并且在步驟4中利用Pd/C氫化代替DAST，制備5-(5-氟-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.778g，42％)；mp(HCl鹽)＝239-241℃；[MH]+＝293。
實(shí)施例365-(8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程O所述。

流程O步驟13-溴-4，5-二羥基-苯甲醛歷經(jīng)10min向3，4-二羥基苯甲醛(15.48g，112mmol)的500mL AcOH溶液滴加溴(6.1mL，118mmol)的50mL AcOH溶液。4h后，將混合物倒入冷H2O中。將沉淀過濾，用冷H2O洗滌，在真空中干燥，得到3-溴-4，5-二羥基-苯甲醛(11.64g，48％)，為灰色固體。
步驟28-溴-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛向3-溴-4，5-二羥基-苯甲醛(20.78g，95mmol)的480mL DMF溶液加入K2CO3(52.95g，383mmol)，繼之以1，2-二溴乙烷(8.7mL，101mmol)。使混合物升溫至100℃。18h后加入另外的1，2-二溴乙烷(1.0mL)。2h后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。粗固體經(jīng)由快速色譜純化(9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到8-溴-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(15.82g，99％)，為白色固體。
步驟3(8-溴-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基亞甲基)-環(huán)己基-胺按照實(shí)施例3(步驟1)的工藝，從8-溴-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(15.63g，64mmol)和環(huán)己胺(7.02g，71mmol)得到8-溴-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基亞甲基)-環(huán)己基-胺(24.2g)，為粘性的油，無需純化即可用于下一步。
步驟48-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛按照實(shí)施例33步驟2的工藝，從8-溴-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基亞甲基)-環(huán)己基-胺(23.09g，71mmol)得到8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(3.67g，24％)。
步驟58-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-醇利用實(shí)施例2(步驟4)所述工藝，將8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(3.674g，13.5mmol)轉(zhuǎn)化為8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(3.182g，91％)，為白色固體。
步驟6(8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈如實(shí)施例21步驟6的工藝所述，將8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(3.182g，12.3mmol)轉(zhuǎn)化為氰甲基醚8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈(2.30g，63％)。
步驟75-(8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1.4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺利用實(shí)施例2步驟6和7的工藝，將8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈(2.30g，8.7mmol)轉(zhuǎn)化為5-(8-溴-5-乙基-2，3-二氫-苯并[1.4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.951g，32％)，為黃色固體；mp＝291-293℃；[MH]+＝368。
實(shí)施例375-(7-碘-5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程P所述。

流程P步驟12，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-醇向2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(30.0g，183mmol)的500mL CH2Cl2溶液加入mCPBA(37.85g，219mmol)。將懸液加熱至50℃。16h后加入飽和NaHCO3，混合物用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，在真空中濃縮，置于MeOH中，加入200mL 4M NaOH。2h后，將混合物用4M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3、再用鹽水洗滌，在真空中濃縮，置于CH2Cl2中。過濾該溶液，以除去沉淀。將所得溶液與飽和NaHCO3攪拌1h，分離，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(26.92g，94％)。
步驟26-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯向K2CO3(47.54g，344mmol)與Bu4NI(1.256g，3.4mmol)在DMF中的混合物加入2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(26.2g，172mmol)，繼之以碘代甲烷(16.1mL，258mmol)。16小時(shí)后過濾混合物。將溶液與H2O混合，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到甲基6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(24.23g，85％)，為澄清的油。
步驟36-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基-代硼酸向-78℃下的甲基醚X(10.0g，60mmol)的50mL THF溶液滴加正丁基鋰(36mL，90mmol，2.5M己烷溶液)。1h后使溶液升溫至RT。1h后，將溶液冷卻至-78℃，加入硼酸三甲酯(13.6mL，120mmol)。使溶液升溫至RT。16h后加入水猝滅混合物，將所得混合物用AcOH酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。使所得油與甲苯共沸，得到6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基-代硼酸(13.72g，98％)，為油。
步驟45-異丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯向2-溴丙烯(5.4mL，59mmol)的200mL DME溶液加入Pd(Ph3P)4(3.116，2.8mmol)。30min后加入6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基-代硼酸(13.320g，58.6mmol)和K2CO3(8.099g，58.6mmol)。使混合物升溫至回流。16小時(shí)后，將混合物冷卻，通過硅藻土墊過濾，在真空中濃縮。將殘余物溶于H2O，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮.經(jīng)由快速色譜純化，得到異戊二烯5-異丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(5.542g，為產(chǎn)物/sm 1∶1的不可分離混合物)，為油。
步驟55-異丙基-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯向5-異丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(5.00g，xmmol)的80mL MeOH溶液加入10％Pd/C(0.18g)。將混合物置于50psi H2下。16小時(shí)后，將混合物通過硅藻土墊過濾。在真空中濃縮溶液。經(jīng)由快速色譜純化(97∶3己烷/乙酸乙酯)，得到異丙基5-異丙基-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(2.458g，21％，從代硼酸計(jì))，為澄清的油。
步驟65-異丙基-6-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯向-78℃下的5-異丙基-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(1.011g，4.9mmol)的15mL CH2Cl2溶液加入BBr3(7.3mL，7.3mmol)。使溶液升溫至RT。16小時(shí)后，將溶液冷卻至-78℃，用H2O猝滅，升溫至RT，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮.經(jīng)由快速色譜純化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到5-異丙基-6-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(0.622g，63％)，為淡黃色油。
步驟75-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈如實(shí)施例2(步驟5)所述，將5-異丙基-6-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯(0.622g，3.2mmol)轉(zhuǎn)化為5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈(0.544g，72％)，為澄清的油。
步驟85-(5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺如實(shí)施例21步驟6所述，將5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈(0.544g，2.3mmol)轉(zhuǎn)化為5-(5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.560g，86％)，為黃色泡沫。
步驟95-(7-碘-5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-(7，8-二碘-5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺向5-(5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(250mg，0.83mmol)的乙酸(2mL)溶液加入含ICl(0.670g，4.13mmol)的3mLAcOH與2mL H2O中。20h后，將反應(yīng)用Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用10％NaHSO3、再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(97∶3 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(7，8-二碘-5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.049g，10％)，為黃色固體([MH]+＝555)，和5-(7-碘-5-異丙基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.050g，14％)，為泡沫([MH]+＝429)。
實(shí)施例382-[2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程Q所述。
流程Q步驟11-(2-羥基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮向氫化鈉(0.044g，1.1mmol，60％礦物油分散體)的0.5mL DMF懸液加入5-碘-2-乙?；?4-甲氧基苯酚鈉(0.292g，1mmol，如實(shí)施例35所述制備)的1.5mL DMF溶液。10分鐘后加入氯甲氧基甲烷(0.079g，1.0mmol)。30分鐘后，將混合物用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(88∶12＝己烷/乙酸乙酯)，得到1-(2-羥基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮(0.314g，85％)，為黃色固體；[MH]+＝337。
步驟21-碘-4-異戊二烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯向甲基三苯基溴化鏻(0.457g，1.3mmol)的8mL THF懸液加入六甲基二硅氮化鈉(1.3mL，1.29mmol，1.0M THF溶液)。1.5h后滴加1-(2-羥基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮(0.288g，0.9mmol)的8mL THF溶液。20h后，將混合物通過硅藻土墊過濾，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮。經(jīng)由快速色譜純化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到1-碘-4-異戊二烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯(0.224g，78％)，為無色液體；[MH]+＝335。
步驟32-(2-羥基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚向NaBH4(0.051g，1.3mmol)在4mL DME中的混合物加入TiCl4(0.67mL，0.67mmol，1.0M CH2Cl2溶液)。1h后加入2-甲基-1-碘-4-異戊二烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯(0.224g，0.7mmol)的4mL DME溶液。20h后，將混合物用H2O猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到油。向該油的3mL異丙醇溶液加入3mL 6M HCl。3h后，將混合物用飽和NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到油。經(jīng)由制備型TLC純化(70∶30己烷/乙酸乙酯)，得到2-(2-羥基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚(0.080g，30％)，為澄清的油；[MH]+＝309。
步驟4[2-(2-羥基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈如實(shí)施例21步驟6所述，將2-(2-羥基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚(0.080g，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為[2-(2-羥基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈(0.076g，84％)，為白色固體；[MH]+＝348。
步驟52-[2-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇利用實(shí)施例21步驟7的工藝，將[2-(2-羥基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈(0.488g，1.4mmol)轉(zhuǎn)化為2-[2-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇(0.459g，79％)，為白色固體；mp(HCl鹽)＝290.1-292.2℃；[MH]+＝417。
實(shí)施例395-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺酰胺步驟15-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯 將嘧啶(0.400g，1.5mmol)在2mL氯磺酸中的混合物攪拌20min。將混合物倒在冰上。將沉淀過濾，用冷H2O洗滌，在真空下干燥，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.515g，95％)，為白色固體；[MH]+＝373。
步驟25-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺酰胺 在螺帽試管中，向-78℃的10mL甲胺加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.300g，0.8mmol)。使混合物升溫至RT。20小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)，用H2O洗滌，在真空下干燥，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺酰胺(0.170g，57％)，為白色固體；mp(HCl鹽)＝252.3-252.9℃；[MH]+＝367。
與之相似，用乙胺代替甲胺，制備5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-乙基-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(0.186g，61％)，為白色固體；mp(HCl鹽)＝260-265℃；[MH]+＝382。
實(shí)施例405-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-3，4-二氫-嘧啶-2，4-二胺 向5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-3，4-二氫-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，0.129mmole)與碘代甲烷(9μl，0.145mmole)的丙酮(5mL)溶液加入KOH(0.055g，0.98mmole)，將混合物在30℃加熱20min，通過硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌，合并有機(jī)溶液，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過兩塊二氧化硅制備型TLC平板純化，用5％MeOH/CH2Cl2/NH4OH洗脫四次，得到5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-3，4-二氫-嘧啶-2，4-二胺(0.024g，52％)。質(zhì)譜M+H355。
實(shí)施例415-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酸(180mg，0.57mmol，來自實(shí)施例17)的無水二氯甲烷(5.6mL)懸液加入TFA(0.08mL，1.14mmol)，再加入亞硫酰氯(0.36mL，5.65mmol)。1小時(shí)后濃縮反應(yīng)。向殘余物加入無水二氯甲烷(4.5mL)和二甲胺(2.84mL 2M THF溶液，5.65mmol)。在RT攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)過濾，濃縮。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用95/5/0.1至93/7/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)4-異丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(40mg，20％)，為淡黃色固體，MS(M+H)＝346。
與之相似，使用甲胺代替二甲胺，制備5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，15％)，為淡黃色固體，MS(M+H)＝332。
實(shí)施例424-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯酚 向0℃下冷的1(0.21g，0.52mmole)的二氯甲烷(15mL)懸液加入BBr3(0.26g，1.05mmole)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌16hr，用水猝滅，用飽和NaHCO3堿化。過濾收集不溶性固體。將濾液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。合并殘余物，固體經(jīng)過硅膠快速色譜處理(3至5％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到所需產(chǎn)物(0.174g，86％)，M+1387。
實(shí)施例435-(5-碘-2-異丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯酚(200mg，0.43mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入無水碳酸鉀(414mg，3.00mmol)和炔丙基氯(0.03mL，0.43mmol)。在RT攪拌過夜后，將反應(yīng)用二氯甲烷、水和鹽水萃取。將二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用95/5/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到5-(5-碘-2-異丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，為白色固體(131mg，71％)，MS(M+H)＝425。
實(shí)施例44N-[2-乙酰基氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺 向5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.10mmol)的無水吡啶(1mL)溶液加入乙酰氯(0.04mL，0.44mmol)。在RT攪拌30分鐘后，濃縮反應(yīng)。將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌。濃縮二氯甲烷層，用制備型TLC平板純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到N-[2-乙?；被?5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(7mg，18％)，MS(M+H)＝371。
實(shí)施例455-(2-異丙基-5-異噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程Q所述。
流程Q
步驟1N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(100mg，0.32mmol，來自實(shí)施例16)的無水N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液加入N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(0.17mL，1.26mmol)，將反應(yīng)在114℃加熱過夜。濃縮反應(yīng)混合物，得到N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒。
步驟21-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮將來自步驟1的N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒溶于甲醇(1mL)和氫氧化銨(1mL)。在RT攪拌5天后，濃縮反應(yīng)，經(jīng)過制備型TLC平板純化(92/8/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(34mg，29％)，為白色固體。
步驟35-(2-異丙基-5-異噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(30mg，0.08mmol)在甲醇(1.5mL)與水(0.4mL)中的溶液加入鹽酸羥胺(14mg，0.20mmol)，使反應(yīng)回流1小時(shí)。經(jīng)過制備型TLC平板純化(92/8/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到5-(2-異丙基-5-異噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8mg，29％)，為白色固體，MS(M+H)＝342。
實(shí)施例465-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(600mg，1.5mmol，來自實(shí)施例14，步驟1)的N，N-二甲基乙酰胺(4.8mL)溶液加入乙酸鉀(221mg，2.24mmol)、噻唑(0.53mL，7.5mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(70mg，0.06mmol)。在115℃加熱過夜后冷卻反應(yīng)，用二氯甲烷(100mL)和水(2×100mL)萃取。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用95/5/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(49mg，9％)，為淡黃色固體，MS(M+H)＝358。
實(shí)施例475-(2-異丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程R所述。
流程R步驟12-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚向0℃下的甲基溴化鎂(24mL 3M二乙醚溶液，72.2mmol)的無水THF(20mL)溶液加入2’-羥基-6’-甲氧基苯乙酮(4g，24.1mmol)的無水THF(40mL)溶液，在加入期間維持溫度低于11℃。在RT攪拌1.5小時(shí)后，緩慢加入10％氯化銨溶液(30mL)，利用冰浴維持溫度低于22℃。緩慢加入水(300mL)，反應(yīng)用乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚(4.52g)，為淡黃色固體。
步驟22-異丙基-3-甲氧基-苯酚向1(來自步驟1產(chǎn)物)的乙酸(50mL)溶液加入10％披鈀木炭(500mg)、水(6mL)和甲酸銨(7.82g，124mmol)?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，通過硅藻土過濾。硅藻土墊用乙酸乙酯(500mL)洗滌。向?yàn)V液加入水(300mL)，混合物用固體碳酸氫鈉堿化(pH＝8)。收集乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到2-異丙基-3-甲氧基-苯酚(3.68g，92％)，為淡黃色固體。
步驟3.
使用上述步驟3的2-異丙基-3-甲氧基-苯酚，并且遵循實(shí)施例2步驟5-7的工藝，制備5-(2-異丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(M+H)＝275。
與之相似，制備5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(M+H)＝275。
實(shí)施例485-(5-乙磺?；?2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向亞硫酸鈉(541mg，4.29mmol)的水(20mL)溶液加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(400mg，1.07mmol)，將反應(yīng)在80℃加熱1小時(shí)。加入碳酸氫鈉(361mg，4.29mmol，溶于5mL水)、二噁烷(20mL)和乙基碘(0.10mL，1.29mmol)，將反應(yīng)在80℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，用二氯甲烷(150mL)和水(20mL)萃取。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用95/5/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到5-(5-乙磺酰基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(77mg，20％)，為白色固體，MS(M+H)＝367。
實(shí)施例495-(2-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程S所述。
流程S步驟11-碘-4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯向2-異丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-苯(10g，31.25mmole)的HOAc(10mL)溶液加入ICl(9.6g，59.26mmole)在HOAc(10mL)與H2O(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌16hr，用飽和NaHCO3溶液堿化。將水溶液萃取到EtOAc中，用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到1-碘-4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯(12.35g，89％)。
步驟2.1-異丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯歷經(jīng)30min向120℃油浴溫度下的1-碘-4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯(0.5g，1.12mmole)、CuI、KF在無水DMF(10mL)中的熱混合物分批加入三氟甲基碘(0.64g，4.48mmole)。將反應(yīng)混合物加熱4hr，倒入H2O(100mL)中。過濾收集不溶性固體，用二氯甲烷研制，過濾，濃縮，得到1-異丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺?；?-4-三氟甲基-苯(0.45g，100％)，為固體。
步驟32-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚將1-異丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺?；?-4-三氟甲基-苯(0.40g，1.03mmole)與NaOH(0.5g，12.5mmole)在MeOH(5mL)與H2O(5mL)中的溶液在90℃加熱2hr。冷卻反應(yīng)混合物，用3N HCl酸化，萃取到二氯甲烷中。合并萃取液，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到所需的2-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚(0.194g，81％)，為油。
步驟45-(2-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺遵循實(shí)施例2步驟5-7的工藝，將2-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚轉(zhuǎn)化為5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。M+H343。
實(shí)施例505-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程T所述。
流程T步驟11-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮在RT下，向澄清的2-異丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-苯(5.3g，16.56mmole)的DCE(50mL)溶液加入乙酰氯(2.0g，24.84mmole)和AlCl3(3.3g，24.84mmole)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌16hr，用H2O(10mL)猝滅。猝滅后10分鐘，將水溶液萃取到CH2Cl2中。合并萃取液，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過硅膠快速色譜處理(0至30％EtOAc的己烷溶液)，得到1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮(4.7g，79％)，為白色固體。
步驟22-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮向熱的CuBr2(0.25g，1.10mmole)在EtOAc(1mL)中的混合物加入1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮(0.2g，0.55mmole)的CH3Cl(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物回流16hr，過濾，濃縮，得到2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮(0.23g，95％)，為油。
步驟34-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-噻唑向2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮(0.23g，0.51mmole)的無水二噁烷(5mL)溶液加入Na2CO3(1.1g，10.12mmole)和硫代酰胺(5mL，0.31g，5.06mmole)。使反應(yīng)混合物回流3hr，在H2O與二氯甲烷之間分配。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(30％EtOAc的己烷溶液)，得到4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-噻唑(0.19g，95％)，為油。
步驟42-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚將4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-噻唑(1.0g，2.27mmole)與K2CO3(1.6g，11.34mmole)在無水MeOH(10mL)中的混合物回流8hr。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚。
步驟5(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈將來自步驟4的粗制2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚和溴乙腈(0.33g，2.72mmole)以及K2CO3(0.94g，6.81mmole)在無水乙腈(30mL)中的混合物在60℃加熱3hr。使反應(yīng)混合物在EtOAc與水之間分配。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(10至20％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈(0.47g，72％)，為油。
步驟65-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺將(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈(0.27g，0.94mmole)與Brederick試劑(0.35g，2.01mmole)的混合物在100℃加熱2hr。在減壓下除去過量Brederick試劑。將殘余物溶于無水EtOH(10mL)，加入苯胺HCl(0.38g，2.93mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱18hr，在EtOAc與水之間分配。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。加入碳酸胍(0.27g，1.49mmol)和NMP(10mL)，加熱至120℃達(dá)10hr。將反應(yīng)混合物倒入水中，萃取到EtOAc中。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.15g，68％)，為固體。M+H 358。
實(shí)施例515-[5-(N′-亞烯丙基-肼基甲基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(0.25g，0.67mmole)的EtOH(6mL)溶液加入水合肼(0.076g，1.2mmole)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌16hr，濃縮。使粗殘余物在EtOH/EtOAc中重結(jié)晶，得到5-[5-(N′-亞烯丙基-肼基甲基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.228g，100％)。M+H 341。
實(shí)施例522-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯氧基]-乙醇步驟15-[5-碘-2-異丙基-4-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
將4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯酚(0.3g，0.78mmole)、(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(0.28g，1.17mmole)與K2CO3(0.22g，1.56mmole)在無水DMF(5mL)中的混合物在50℃加熱16hr。在真空中除去溶劑。使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-[5-碘-2-異丙基-4-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.38g，90％)，為固體。
步驟22-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯氧基]-乙醇 將5-[5-碘-2-異丙基-4-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.38g，0.69mmole)的HOAc/THF/H2O(3∶1∶1，95mL)溶液在65℃加熱16hr。將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至pH＝9，萃取到二氯甲烷中。合并萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(5％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯氧基]-乙醇(0.25g，86％)，為白色固體。M+H 431。
實(shí)施例535-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺步驟15-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈
向N*2*-乙基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.65g，4.12mmole)的無水DMF(10mL)溶液加入CuCN，將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)3hr。將反應(yīng)混合物倒入水(200mL)中，過濾收集不溶性部分。將固體用10％MeOH/二氯甲烷/0.1％NH4OH溶液(100mL)研磨，再次過濾。濃縮濾液，經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(0.87g，71％)，為白色固體。
步驟25-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺 向5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(0.3g，0.92mmole)的EtOH/H2O(1∶1，10mL)溶液加入NaOH(0.37g，9.17mmole)的H2O(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物在100℃加熱24hr，用3N HCl中和。在真空中除去乙醇，剩余水溶液萃取到二氯甲烷中。合并萃取液，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過硅膠快速色譜處理(3至8％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.086g，27％)，為白色固體。M+H 346。
實(shí)施例54N*2*-乙基-5-(2-異丙基-5-甲磺?；?4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
將N*2*-乙基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.30g，0.99mmole)、甲磺酸酐(1.0g，5.96mmole)與三氟甲磺酸(0.37g，2.48mmole)的混合物在70℃加熱2hr。將熱的反應(yīng)混合物倒入冰水中，用飽和NaHCO3溶液堿化。然后將水溶液萃取到二氯甲烷中。合并有機(jī)萃取液，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(1％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到N*2*-乙基-5-(2-異丙基-5-甲磺?；?4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(87mg，23％)，為固體。M+H 381。
實(shí)施例555-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺步驟12-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮 將2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-乙酮(0.2g，0.45mmole)與甲酸鈉(0.040g，0.60mmole)在無水DMF(3mL)中的混合物在RT攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入H2O中，萃取至EtOAc中。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮。
步驟24-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑
將上述粗制2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮與乙酸銨(0.17g，2.25mmole)的HOAc(5mL)溶液在100℃加熱2hr。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷與飽和NaHCO3溶液之間分配。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(30至50％EtOAc的己烷溶液)，得到4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺?；?-苯基]-噁唑(25mg，14％)，為白色固體。
步驟3.5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 利用實(shí)施例49步驟4-6的工藝，將4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑轉(zhuǎn)化為5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。M+H＝342。
實(shí)施例565-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺步驟15-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺 將5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.25g，0.79mmole，按照實(shí)施例52的工藝制備)與Lawesson試劑(0.96g，2.37mmole)在無水THF(20mL)中的混合物在RT攪拌16hr，在真空中濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(5％CH3OH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.201g，76％)，為黃色固體。
步驟25-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.23g，0.69mmole)的HOAc(5mL)溶液加入溴乙醛縮二乙醇(0.18g，0.9mmol)和TsOH(5mg)作為催化劑。將反應(yīng)混合物在110℃加熱16hr，用飽和NaHCO3溶液堿化。將水溶液萃取到二氯甲烷中。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.070g，28％)，為黃色固體。M+H＝358。
實(shí)施例575-(4-乙氧基-5-碘-2-異丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-異丙基-苯酚(0.2g，0.52mmole)的無水DMF(2mL)溶液分批加入EtBr(57mg，0.52mmole)。使反應(yīng)混合物在EtOAc與H2O之間分配。將有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過二氧化硅快速色譜處理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到5-(4-乙氧基-5-碘-2-異丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.17g，28％)，為黃色固體。M+H＝415。
實(shí)施例585-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程U所述。
流程U用在本實(shí)施例步驟1中的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈如流程1所述制備。
步驟15-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羥基-4-異丙基-2-甲氧基-芐脒在該步驟中進(jìn)行的芐脒化遵循Meyer等，Synthesis 6899-905(2003)所報(bào)道的工藝。向攪拌著的鹽酸羥胺(0.099g，1.43mmol)與碳酸氫鈉(0.119g，1.42mmol)在乙醇(1.4mL)與水(0.3mL)中的混合物加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-芐腈(0.385g，1.29mmol)，將混合物在回流下加熱5小時(shí)。加入第二批鹽酸羥胺(0.049g，0.71mmol)和碳酸氫鈉(0.060g，0.71mmol)。另外2小時(shí)后，將混合物冷卻，在真空中濃縮，然后用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羥基-4-異丙基-2-甲氧基-芐脒(355mg)，為黃色泡沫。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可直接使用。
步驟2N-[2-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺和N-[4-甲酰氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺在該步驟中進(jìn)行的甲?；裱璌itamura等，Chem.Pharm.Bull.49268-277(2001)所報(bào)道的工藝。因而，向RT和氮下的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羥基-4-異丙基-2-甲氧基-芐脒(0.350g，1.05mmol)的原甲酸三甲酯(1.12g，10.5mmol)懸液加入三氟化硼二乙醚合物(1滴)，然后將混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將所得混合物冷卻，用二氯甲烷(60mL)稀釋，然后用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到N-[2-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺與N-[4-甲酰氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺的混合物，為黃色固體(260mg)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可直接使用。
步驟35-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺將N-[2-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺與N-[4-甲酰氨基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺(0.164g)在TFA(10mL)中的混合物在回流下加熱24h。然后將混合物冷卻，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到76mg 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，為其三氟乙酸鹽。M+H+＝343；MP 135-138.5℃；1H NMR-(CDCl3)δ1.27(app d，6H，J＝7.0Hz)，3.11(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，4.04(s，3H)，6.02-6.24(br.D，2H)，6.93(s，1H)，7.02(s，1H)，7.68(s，1H)，8.74(s，1H)。
實(shí)施例595-(6-異丙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程V所述。
流程V步驟12-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺將2，4-二甲氧基苯胺(30.6g，0.2mol)、三乙胺(27.9mL，0.2mol)在600mL二氯甲烷中的混合物在0℃氮下攪拌。滴加氯乙酰氯(16mL，0.2mol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后攪拌另外2小時(shí)，在此期間使反應(yīng)混合物升溫至RT。加入1N HCl、繼之以飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)。將含水混合物用EtOAc分配，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到45.58g粗制2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺。MS(M+H)＝230。
步驟22-氯-N-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺將2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(45.8g，0.2mol)溶于1000mL二氯甲烷，將反應(yīng)混合物在0℃氮下攪拌。歷經(jīng)30分鐘分批加入三氯化鋁(78.9g，0.6mol)，將反應(yīng)混合物在RT攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至200mL體積，然后倒在冰上。過濾除去固體，將液體置于EtOAc中，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到39.67g 2-氯-N-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。MS(M+H)＝216。
步驟37-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮向1000mL丙酮加入2-氯-N-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(390.0g，0.18mol)和粉狀碳酸鉀(27.6g，0.2mol)，使反應(yīng)混合物在氮下回流8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾除去固體，在減壓下濃縮液體，得到32.56g粗制7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。(M+H)＝180。
步驟47-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮將7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(11.61g，0.065mol)的100mL無水DMF溶液在0℃氮下攪拌。歷經(jīng)30分鐘分批加入氫化鈉(60％，2.85g，0.0713mol)，然后滴加甲基碘(4.44mL，0.071mol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2.5小時(shí)，然后倒入1400mL水中。將所得含水混合物用400mL EtOAc萃取四次，合并有機(jī)層，用水、再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到13.07g 7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。(M+H)＝194。
步驟57-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪向100mL無水THF加入7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(13.07g，0.68mol)，使反應(yīng)混合物在氮下回流。歷經(jīng)1小時(shí)滴加硼烷-二甲基硫(13.6mL，0.136mol)，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后加入50mL 10％HCl水溶液猝滅。過濾除去沉淀，在減壓下濃縮液體，得到11.17g 7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪。(M+H)＝180。
步驟61-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮將含7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(11.17g，0.625mol)的400mL 1，2-二氯乙烷在0℃氮下攪拌。分批加入三氯化鋁(8.3g，0.625mol)，繼之以滴加乙酰氯(4.9mL，0.678mol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2.5小時(shí)。加入三氯化鋁(3g)，將反應(yīng)混合物在RT攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，加入550mL 3N HCl。含水混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到10.48g 1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮。(M+H)＝222。
步驟7. 6-異丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪將1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮(10.48g，0.473mol)溶于25mL無水THF，將反應(yīng)混合物在0℃氮下攪拌。滴加甲基溴化鎂(22mL 3M Et2O溶液，0.15mol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)。滴加50mL 10％氯化銨水溶液、繼之以水猝滅反應(yīng)。含水混合物用EtOAc萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物置于95mL乙酸中，將反應(yīng)混合物在RT氮下攪拌。加入甲酸銨(14.92g)和10％披鈀活性碳(1.0g)，將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾除去固體，將濾液用水稀釋，加入固體碳酸氫鈉至中性。所得水溶液用EtOAc萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到9.97g 6-異丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪。
步驟85-(6-異丙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺將6-異丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(2.21g，0.01mol)溶于20mL二氯甲烷，將反應(yīng)混合物冷卻至-65℃。歷經(jīng)15分鐘滴加三溴化硼(12mL 1M二氯甲烷溶液，0.012mol)，將反應(yīng)混合物攪拌5.5小時(shí)，在此期間使反應(yīng)混合物升溫至0℃。然后將反應(yīng)混合物在RT攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢加入甲醇，直至放熱停止。使反應(yīng)混合物在水與二氯甲烷之間分配，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到1.38g 5-(6-異丙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝208。
步驟95-(6-異丙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺利用實(shí)施例49步驟4-6的工藝，將5-(6-異丙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺轉(zhuǎn)化為5-(6-異丙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝316.Mp＝167.3-170.1℃。
實(shí)施例605-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 在螺帽壓力燒瓶中，將5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1mmol)、呋喃2-代硼酸(285mg，1.5mmol)和Pd(Ph3)2Cl2(50mg)溶于13mL脫氣二噁烷中。加入碳酸氫鈉(2mL 2M水溶液)，將反應(yīng)混合物加熱至105℃達(dá)40小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(3％至5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％氫氧化銨)，得到53mg5-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝339.Mp＝253.7-254.6℃。
實(shí)施例615-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向螺帽壓力瓶加入5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1.0mmol)、乙酸鉀(147mg)、Pd(Ph3)2Cl2(含40mg的2mL二甲基乙酰胺)和噻唑，加熱至155℃達(dá)40小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(3％至5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％氫氧化銨)，得到61mg 5-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝356.Mp＝199.1-203.3℃。
實(shí)施例625-[2-異丙基-5-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 流程W步驟11-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-羥基-5-甲氧基-苯基]-乙酮向1-(2-芐氧基-4-氟-5-甲氧基-苯基)-乙酮(4.25g，15.5mmol)的3mLDMF溶液加入1-芐基-哌嗪(5.4g，30.9mmol)和碳酸鉀(4.28g，30.9mmol)。將反應(yīng)混合物在氮下加熱至130-140℃達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，倒入冰水中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(己烷∶乙酸乙酯8.5∶1.5)，得到4.5g(73％)1-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-羥基-5-甲氧基-苯基]-乙酮，為固體。Mp＝90-92℃。
步驟22-[2-芐氧基-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇將1-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-羥基-5-甲氧基-苯基]-乙酮(4.25g，11.3mmol)溶于100mL無水THF，將所得溶液冷卻至0℃，在氮下攪拌。滴加甲基溴化鎂(5.6mL，16.9mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在RT攪拌另外12小時(shí)，然后倒入冰水中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(己烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到4.73g(94％)2-[2-芐氧基-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇，為固體。Mp＝94-96℃。
步驟32-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚將2-[2-芐氧基-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(2.01g，4.5mmol)、10％Pd/C(0.28g)在EtOH(60mL)中的混合物在50psi和RT氫化12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾除去催化劑，在減壓下濃縮濾液，得到1.1g(92％)2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚。
步驟42-異丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚向RT氮下攪拌著的2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚(0.5g，1.9mmol)的二氯甲烷懸液加入TFA(7.2mL，93.86mmol)，繼之以三乙基硅烷(3.0mL，18.8mmol)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌18小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)。使殘余物在二氯甲烷與飽和碳酸鉀水溶液之間分配。分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到0.47g(99％)2-異丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚，為油。
步驟52-異丙基-5-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚向0℃氮下攪拌著的2-異丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚(0.47g，1.88mmol)的二氯甲烷溶液加入三乙胺(0.26mL，1.89mmol)，繼之以甲磺酰氯(0.15mL，1.89mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，然后升溫至RT。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷與水之間分配，分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由快速色譜純化(己烷∶EtOAc3∶2)，得到0.1g(16％)2-異丙基-5-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚，為油。
步驟65-[2-異丙基-5-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺利用實(shí)施例49步驟4-6的工藝，將2-異丙基-5-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚轉(zhuǎn)化為5-[2-異丙基-5-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝437。Mp＝115-117℃。
實(shí)施例635-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程X所述。
流程X步驟1N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺將吡啶(100mL)冷卻至0℃，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(20.14g，206mmol)，同時(shí)攪拌。將該溶液攪拌10分鐘，然后歷經(jīng)30分鐘經(jīng)由加液漏斗加入丁酰氯(19.5mL，20g，188mmol)的50mL二氯甲烷溶液。5分鐘后生成沉淀。攪拌該懸液，升溫至RT。繼續(xù)攪拌2.0小時(shí)，將反應(yīng)用水稀釋，用二氯甲烷萃取兩次。合并二氯甲烷層，用1N HCl洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。加入二乙醚(100mL)以促進(jìn)乳液分離，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾溶液，在真空中除去溶劑，得到N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺，為油(22.1g，89％)。
步驟21-噻吩-3-基-丁-1-酮將3-溴噻吩(11g，67mmol)的己烷(110mL)溶液在丙酮/水浴中冷卻至-20℃，歷經(jīng)10min緩慢加入n-BuLi(28mL，71mmol，2.5N己烷溶液)，然后在-20℃攪拌10min。歷經(jīng)5min加入THF(10mL)，同時(shí)迅速攪拌。加入約2/3后生成沉淀。加入全部THF后，將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌20min，然后加入20mL己烷，使反應(yīng)混合物升溫至0℃。歷經(jīng)5分鐘經(jīng)由套管加入N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(9.29g，71mmol)的20mL己烷溶液，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水、再用1N HCl(75mL)猝滅，用醚萃取兩次，用1N HCl、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到油，經(jīng)過快速色譜處理(5％EtOAc/己烷)，得到6.7g(64％)1-噻吩-3-基-丁-1-酮，為油。
步驟32-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮將含1-噻吩-3-基-丁-1-酮(6.7g，43mmol)的210mL二乙醚冷卻至0℃，滴加0.6mL冰乙酸，繼之以滴加溴(2.26mL，46mmol)。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)數(shù)小時(shí)升溫至RT。將反應(yīng)混合物用水、1N硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到油，經(jīng)過色譜處理(5％ EtOAc/己烷)，得到6.1g 2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮79％，為油。
步驟45-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮將含EtMgBr(6.69mL，13mmol，2M乙醚溶液)的苯(10mL)冷卻至0℃，緩慢加入tBuOH(1.28mL，13mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，然后加入丙酮(530μl，7mmol)，繼之以經(jīng)由套管加入2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮(1.3g，6mmol)的3mL苯溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)1小時(shí)，加入丙酮(250μl)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱另外2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用1NHCl(10mL)猝滅，用二乙醚萃取三次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜處理(5％乙酸乙酯/己烷)，得到247mg 2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮原料和520mg 5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮，44％。
步驟54-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇將5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮(410mg，2mmol)溶于15mL苯，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(408mg，2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)30min，冷卻，用二乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到370mg 4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇，98％，為白色固體。
步驟6(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-乙腈將4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇(438mg，2mmol)溶于10mL DMF，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入氫化鈉(66mg，3mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。加入溴乙腈(170μl，3mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后升溫至RT。在RT下1小時(shí)后將反應(yīng)用水猝滅，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜處理(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到422mg(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-乙腈，為油，80％。
步驟73，3-雙-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈將3，3-雙-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈(422mg，2mmol)溶于2.5mL叔丁氧基雙(二甲氨基)甲烷，將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，在1mm真空下減少體積，同時(shí)在60℃加熱。然后將殘余物置于高真空泵上達(dá)1小時(shí)，得到3，3-雙-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈595mg，98％，為油。
步驟82-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈將3，3-雙-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈(590mg，2mmol)與苯胺HCl(1.1g，9mmol)在5mL無水乙醇中的混合物在回流下加熱2.0小時(shí)。在單獨(dú)的燒瓶中，將HCl胍(0.850mg，9mmol)和甲醇鈉溶液(1.83mL，9mmol，4.9摩爾甲醇溶液)混合在1mL乙醇中。經(jīng)由吸移管向反應(yīng)混合物加入胍溶液，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)5小時(shí)，然后冷卻。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜處理(5％MeOH/二氯甲烷/1％NH4OH)，得到368mg 2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈，61％。還有50mg 5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，9％。
步驟9將2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈(360mg，1mmol)、HCl胍(411mg，4mmol)與甲醇鈉(880μl，4mmol，4.9M甲醇溶液)在5mL無水乙醇中加熱至回流達(dá)2小時(shí)。經(jīng)由吸移管加入在1mL EtOH中預(yù)混合的HCl胍(411mg，4mmol)和甲醇鈉(880μl，4mmol，4.9M甲醇溶液)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到241mg 5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，為白色固體(74％)。質(zhì)譜M+H＝301，M.P.＝181℃。使175mg該產(chǎn)物從MeOH和HCl/二乙醚中重結(jié)晶，得到98mg對(duì)應(yīng)的HCl鹽，49％。質(zhì)譜M+H＝301，M.P.＞300℃。
實(shí)施例645-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程Y所述。
流程Y步驟14-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺在Paar設(shè)備中，將1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(10g，45mmol)用1g10wt％Pd/C在50psi下氫化4小時(shí)，同時(shí)振蕩。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，在真空中蒸發(fā)濾液，得到8.6g 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺，99％，為固體。
步驟25-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯將含4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺(5g，26mmol)的12mL水冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)。滴加濃HCl(7mL)，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。歷經(jīng)10分鐘滴加NaNO2(2.0g，29mmol)的3mL水溶液，將反應(yīng)混合物攪拌30min。然后加入乙酸鈉(1.8g，22mmol)，繼續(xù)在-5℃攪拌。在單獨(dú)的燒瓶中，攪拌α-乙酰乙酸乙酯(4.55g，29mmol)的20mL無水乙醇溶液，加入KOH(1.6g，29mmol)的3mL水溶液，繼之以冰(30g)。將所得重氮鎓鹽快速加入到反應(yīng)混合物中，用5mL EtOH沖洗，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3.5小時(shí)，然后在-10℃貯存16小時(shí)。將反應(yīng)混合物升溫至RT，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，留下液體殘余物。在單獨(dú)的燒瓶中，混合100mL EtOH和21mL乙酰氯，同時(shí)在冰浴中冷卻，然后加熱至70℃。歷經(jīng)15分鐘將液體殘余物經(jīng)由吸移管加入到乙酰氯溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2.5小時(shí)，冷卻，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3.0g 5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，38％，為白色固體。用二乙醚研磨，得到5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.0g)，為白色固體，和5-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(13.9％)，為白色固體。
步驟35-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸將5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(3.0g，10mmol)溶于10mL無水乙醇，加入KOH(1.7g，30mmol)的7mL水溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2.5小時(shí)，然后冷卻，用6N HCl緩慢酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到2.0g(73％)5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸。
步驟45-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚向5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.0g，7mmol)的5mL喹啉溶液加入銅粉(50mg)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)1.5小時(shí)，加入銅粉(50mg)，使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc稀釋，倒入50mL 6N HCl中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜處理(10％EtOAc/己烷)，得到5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(850mg，51％)，為固體。
步驟55-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚將5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(900mg，4mmol)的7mL DMF溶液冷卻至0℃，加入氫化鈉(104mg，4mmol，95％粉末)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后加入碘代甲烷(270μl，4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，升溫至RT。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1N NH4Cl猝滅，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(725mg，75％)，為固體。
步驟6將含5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(725mg，3mmol)的二氯甲烷(15mL)冷卻至0℃，經(jīng)由注射器緩慢加入BBr3(14.9mL 1N二氯甲烷溶液)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后升溫至RT，同時(shí)攪拌1小時(shí)。用75mL 1N NaOH緩慢猝滅反應(yīng)混合物。將混合物用1N HCl酸化至pH約5，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜處理(20％EtOAc/己烷)，得到235mg(75％)1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇。
步驟7利用實(shí)施例62步驟6-9的工藝，將1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇轉(zhuǎn)化為5-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。使對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽從MeOH/二乙醚中重結(jié)晶。質(zhì)譜M+H＝338，M.P.256℃。
實(shí)施例656-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-異丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸用在本實(shí)施例中的合成工藝如流程Z所述。
流程Z步驟1N-(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-乙酰胺將含N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(17.7g，107mmol)的二氯甲烷冷卻至0℃，緩慢加入乙酰氯(19.0mL，268mmol)，繼之以歷經(jīng)15min分小批加入氯化鋁(35.7g，268mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后升溫至RT，同時(shí)攪拌。將反應(yīng)混合物倒在冰上，攪拌35分鐘，過濾。固體用水洗滌。濾液用EtOAc萃取，在減壓下除去溶劑。合并固體，得到N-(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(16.5g，74％)，為固體。
步驟2N-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺將含甲基氯化鎂(49.9mL，150mmol，3M THF溶液)的100mL THF冷卻至0℃，歷經(jīng)25分鐘經(jīng)由套管加入N-(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(14.1g，68mmol)的200mL THF溶液。攪拌反應(yīng)混合物，歷經(jīng)2.5小時(shí)升溫至RT。加入1N NH4Cl猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用1N氯化銨、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下濃縮，得到N-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(16.4g，100％)。
步驟3N-(4-異丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺將N-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(16.4g)的100mL冰乙酸溶液在室溫N2下攪拌。加入披鈀活性碳(3g，10wt％)，繼之以5g甲酸銨。將反應(yīng)混合物加熱至回流。30分鐘后加入5g甲酸銨，45分鐘后加入另外8.5g甲酸銨。繼續(xù)回流另外1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，通過硅藻土過濾。將濾液用水稀釋，用EtOAc萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)，得到N-(4-異丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(15.1g，99％)。
步驟44-異丙基-3-甲氧基-苯基胺將含N-(4-異丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(14.5g，69.9mmol)的200mL6N HCl加熱至95℃達(dá)3.0小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，在RT攪拌72小時(shí)，在此期間生成晶體。將反應(yīng)混合物過濾，晶體用1N HCl洗滌，在真空下干燥，得到4-異丙基-3-甲氧基-苯基胺，為HCl鹽(7.6g，60％)。
步驟55-異丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯將4-異丙基-3-甲氧基-苯基胺HCl鹽(3.1g，19mmol)冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)，滴加8mL水與5mL濃HCl的混合物。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，歷經(jīng)10分鐘滴加亞硝酸鈉(1.42g，21mmol)的3mL水溶液。將反應(yīng)混合物攪拌45min，然后加入乙酸鈉(1.3g，16mmol)。在單獨(dú)的燒瓶中，向攪拌著的α-乙酰乙酸乙酯(3.26g，21mmol)在15mL無水乙醇中的混合物加入KOH(1.2g，21mmol)的3mL水溶液，然后加入冰(10g)。將該混合物加入至重氮鎓鹽，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在-10℃貯存16小時(shí)，然后用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至液體殘余物。在單獨(dú)的燒瓶中，緩慢混合100mL EtOH與22mL乙酰氯，同時(shí)在冰浴中冷卻。將EtOH/乙酰氯溶液加熱至70℃，歷經(jīng)10min經(jīng)由吸移管加入液體殘余物。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2.5小時(shí)，冷卻，在減壓下蒸發(fā)，得到漿液，用水(100mL)稀釋，過濾。固體用水洗滌。固體用己烷研制，得到5-異丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.7g，34％)，為固體。
步驟66-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-異丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯利用實(shí)施例62步驟5-9的工藝，將5-異丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯轉(zhuǎn)化為6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-異丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯。質(zhì)譜M+H＝370，M.P.188.2℃。
用氫氧化鉀的乙醇溶液處理，將6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-異丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯轉(zhuǎn)化為6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-異丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(91mg，76％)。質(zhì)譜M+H＝342 M.P.＞300℃。
實(shí)施例665-(7-異丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺步驟17-異丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇 向燒瓶裝入4-氨基-2-異丙基-5-甲基-苯-1，3-二醇(450mg，2.5mmol)(Treibs和Albrecht，Journal fuer Praktische Chemie(1961)，13，291-305)，用氬凈化，冷卻至0℃，先后加入原甲酸三乙酯(0.7mL，4.2mmol)、EtOH(4mL)和10％v/v H2SO4的EtOH溶液(40μL)。使反應(yīng)緩慢升溫至RT，攪拌過夜，用飽和NaHCO3猝滅，濃縮。使殘余物在水與二氯甲烷之間分配。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，濃縮，得到510mg 7-異丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇。
步驟25-(7-異丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺 利用實(shí)施例2步驟5-7的工藝，將7-異丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇轉(zhuǎn)化為5-(7-異丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。使鹽酸鹽從EtOH/二乙醚中重結(jié)晶。MS(M+H)300。
實(shí)施例675-(7-異丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺步驟17-異丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇 向燒瓶裝入4-氨基-2-異丙基-5-甲基-苯-1，3-二醇(250mg，1.4mmol)[Treibs和Albrecht，Journal fuer Praktische Chemie 13291-305(1961)]，用氬凈化，冷卻至0℃，先后加入原甲酸三乙酯(0.53mL，4.2mmol)、MeOH(2.5mL)和10％v/v H2SO4的MeOH溶液(25μL)。將反應(yīng)緩慢升溫至RT，攪拌過夜，用飽和NaHCO3猝滅，濃縮。使殘余物在水與二氯甲烷之間分配。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)由快速色譜純化，得到175mg7-異丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇。
步驟25-(7-異丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
利用實(shí)施例2步驟5-7的工藝，將7-異丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇轉(zhuǎn)化為5-(7-異丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。使鹽酸鹽從EtOH/二乙醚中重結(jié)晶。MS(M+H)314，MP＞300℃。
實(shí)施例685-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧基-嘧啶-2，4-二胺
向化合物5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.6g，4.0mmole)的DMF/MeOH(30mL/10mL)溶液加入HF(48％水溶液，0.3mL，8.3mmole)。3分鐘后，加入間氯過苯甲酸(80％，2.16g，10.0mmole)，將混合物在RT攪拌1小時(shí)。加入冷的1N NaOH水溶液，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(2％、5％、6％、8％MeOH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧基-嘧啶-2，4-二胺(0.2g，12％)，為黃色固體。M+H417。
實(shí)施例69制劑如下表所示配制由各種途徑遞送的藥物制備物。表格所用的“活性成分”或“活性化合物”表示一種或多種式I化合物。
口服給藥組合物
混合各成分，分裝在膠囊中，每粒含有約100mg；一粒膠囊將大約是全天劑量。
口服給藥組合物
合并各成分，使用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥，用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)壓制成片(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥組合物
將各成分混合成口服給藥懸液。
腸胃外制劑
將活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化鈉，攪拌使溶液等滲。將溶液用其余注射用水補(bǔ)足重量，通過0.2微米濾膜過濾，在無菌條件下包裝。
栓劑
將各成分一起熔化，在蒸汽浴上混合，倒入模具中，含有2.5g總重量。
局部制劑
將除水以外的全部成分合并，加熱至約60℃，同時(shí)攪拌。然后加入足量約60℃的水，同時(shí)劇烈攪拌，使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧劑將含有約0.025-0.5％活性化合物的若干水懸液制成鼻噴霧劑。除了活性成分以外，制劑可選地含有非活性成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧劑可以經(jīng)由鼻噴霧計(jì)量泵遞送，通常每撳遞送約50-100微升制劑。典型的給藥方案是每4-12小時(shí)噴2-4次。
實(shí)施例70P2X3/P2X2/3FLIPR(熒光成像平板讀數(shù)器)測(cè)定法將CHO-K1細(xì)胞用所克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受體亞單位轉(zhuǎn)染，在燒瓶中傳代。在FLIPR實(shí)驗(yàn)之前18-24小時(shí)，從燒瓶中釋放細(xì)胞，離心，再以2.5×105細(xì)胞/mL懸浮在營(yíng)養(yǎng)基中。將細(xì)胞等量分配至黑壁96孔平板中，密度50,000細(xì)胞/孔，在5％CO2和37℃溫育過夜。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，在FLIPR緩沖液(無鈣與無鎂Hank平衡鹽溶液，10mM HEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗滌細(xì)胞。每孔接受100μl FB和100μl熒光染劑Fluo-3AM [最終濃度2μM]。在37℃加載染劑溫育1小時(shí)后，將細(xì)胞用FB洗滌4次，最后每孔留下75μl/孔FB。
向每孔加入供試化合物(溶于DMSO，濃度10mM，用FB系列稀釋)或載體(25μl的4X溶液)，在RT平衡20分鐘。然后將平板置于FLIPR中，基線熒光測(cè)量10秒鐘(激發(fā)波長(zhǎng)488nm，發(fā)射波長(zhǎng)510-570nm)，然后加入100μl/孔激動(dòng)劑或載體。激動(dòng)劑為α，β-meATP的2X溶液，最終濃度為1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。在激動(dòng)劑加入后測(cè)量另外2分鐘的熒光，間隔1秒鐘。最后向FLIPR試驗(yàn)平板的每孔加入離子霉素(最終濃度5μM)，以確立細(xì)胞活力和與染劑結(jié)合的胞質(zhì)鈣的最大熒光。測(cè)量響應(yīng)于α，β-meATP加入的峰熒光(在有和沒有供試化合物的存在下)，利用非線性回歸生成抑制曲線。使用標(biāo)準(zhǔn)的P2X拮抗劑PPADS作為陽(yáng)性對(duì)照。
利用上述工藝，本發(fā)明化合物表現(xiàn)P2X3受體活性。例如，利用上述測(cè)定法，化合物N*2*-異丙基-5-(2-異丙基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺表現(xiàn)大約7.54的pIC50。
驚人地與意外地，其中R1是異丙基的式(I-IV)化合物比其中R1是任意其他烷基或其他取代基的化合物表現(xiàn)更好的P2X3親和性。下表3提供不同R1取代基的各種化合物的pIC50數(shù)據(jù)對(duì)比。
表3
從表3可以看到，其中R1是異丙基的本發(fā)明化合物比具有其他烷基取代基作為R1的類似化合物表現(xiàn)更好的P2X3親和性。
盡管已經(jīng)參照具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，不過應(yīng)當(dāng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以進(jìn)行各種改變和等價(jià)替換，而不背離發(fā)明的真正精神和范圍。另外，可以進(jìn)行很多修改，使特定的情形、材料、物質(zhì)組成、過程或過程步驟適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這類修改都打算落入隨附權(quán)利要求書的范圍。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2-；-O-；-CHOH-；-S(O)n-；或者-NRc-，其中n是0至2，Rc是氫或烷基；Y是氫；或者-NRdRe，其中Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺?；煌榛酋；榛话被驶趸榛?；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；D是可選的氧；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；鹵代基；鹵代烷基；羥基烷基；或者烷氧基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；氨基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；环蓟酋；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；或者R2和R3可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R2和R3與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R6是氫；烷基；鹵代基；鹵代烷基；氨基；或者烷氧基；且R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺酰基；烷基磺?；榛话被驶趸榛?；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；其條件是當(dāng)X是-CH2-和R7、R8、Rd和Re是氫時(shí)，R1是異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基或碘。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是(a)式(II)化合物 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；或者鹵代基；R3和R4各自獨(dú)立地是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺酰基；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成亞烷二氧基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成五或六元環(huán)，該環(huán)可選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；R7和R8之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙?；?；烷基磺酰基；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；浑s芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺酰基；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；且Rd和Re之一是氫，另一個(gè)是氫；烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺?；榛?；氨基羰基氧基烷基；羥基羰基烷基；羥基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺?；?；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基磺?；?；雜環(huán)基；或者雜環(huán)基烷基；或者(b)式(III)化合物 其中R1是異丙基；異丙烯基；環(huán)丙基；或者碘；R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定義；或者(c)式(IV)化合物 其中R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定義；或者(d)式(V)化合物 其中R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定義；或者(e)式(VI)化合物 其中R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定義；或者(f)式(VII)化合物 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；或者鹵代基；R2是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺?；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；R7、R8、Rd和Re如(a)所定義；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一個(gè)是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一個(gè)是CR9；每一R9獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代基或烷氧基；且R10是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf；或者(g)式(VIII)化合物 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；或者環(huán)烯基；或者鹵代基；R4是氫；烷基；鏈烯基；氨基；鹵代基；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；可選被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自獨(dú)立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一Rg獨(dú)立地是氫或烷基；R7、R8、Rd和Re如(a)所定義；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一個(gè)是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一個(gè)是CR9；每一R9獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代基或烷氧基；且R10是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
3.藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
4.治療由P2X3或P2X2/3受體拮抗劑介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的對(duì)象給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病是泌尿生殖疾病或者與疼痛有關(guān)的疾病。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述泌尿生殖疾病是膀胱容量減少；頻繁排尿；急迫性失禁；應(yīng)激性失禁；膀胱過高反應(yīng)性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼肌反射過強(qiáng)；尿頻；夜尿；尿急；活動(dòng)過度型膀胱；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛綜合征；前列腺痛；膀胱炎；或者特發(fā)性膀胱超敏感性；與疼痛有關(guān)的疾病炎性疼痛；手術(shù)疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙痛；經(jīng)前期疼痛；中樞性疼痛；由灼傷所致疼痛；偏頭痛或簇性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或者與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療由P2X3或P2X2/3受體拮抗劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療由P2X
文檔編號(hào)A61P13/00GK1930135SQ200580007098
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者D·S·卡特, M·P·狄龍, R·C·海利, C·J·J·林, D·W·帕里什, C·A·布洛卡, A·加韓吉 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司